Наукова Мережа >> Макроліди і фагоцитоз

Російський державний медичний університет, Москва

На початок...

Протягом останніх 10 років спостерігається підвищення інтересу дослідників і клініцистів до антибіотиків макролідного ряду, серед яких найбільш відомий еритроміцин - антибіотик, що з'явився на початку 50-х років. Незабаром слідом за ним в клінічну практику увійшов олеандомицин (Останнім часом майже не використовується) і через 2-3 роки - спирамицин (Торгова назва в Росії - ровамицин). В даний час відомо більше 20 антибіотиків цієї групи. Вони, включаючи спирамицин, отримали назву макроліди нового покоління. Але незважаючи на значне число самих макролідів і величезне - інших антибіотиків, інтерес до макролідних препаратів продовжує зростати.

Чим це обумовлено? Відповіддю можуть служити матеріали міжнародних конгресів "Нові макроліди, азаліди і стрептограміни в клінічній практиці ", що пройшли в 1992 і 1994 роках [22, 23]. Підсумовуючи їх можна відзначити наступне.

По-перше - досить висока і, слід зазначити, неухильно зростаюча клінічна ефективність нових генерацій макролідів, обумовлена ​​перш за все ширшим спектром антимікробної активності.

По-друге - наявність ряду характеристик (гарне проникнення в тканини, низькі дозування і мала кратність введення, прекрасна клінічна і біологічна переносимість), що вигідно відрізняють їх від попередників - еритроміцину, олеандомицина, і антибіотиків інших груп.

По-третє - здатність надавати не тільки бактеріостатичну, але й бактерицидну дію відносно ряду мікроорганізмів, що обумовлено унікальною здатністю макролідів накопичуватися в тканинах внутрішньоклітинно, в концентраціях в кілька разів перевищують їх концентрацію в крові. В результаті цього і досягається бактерицидний ефект препарату.

По-четверте - важливою особливістю антимікробної активності макролідів є їх ефективність щодо мікроорганізмів, які продукують -лактамази, проти яких виявилися неефективні багато Пеніцилінові похідні, цефалоспорини 1 покоління і деякі цефалоспорини II і III поколінь.

По-п'яте - макроліди продемонстрували високу антибактеріальну активність проти групи внутрішньоклітинних збудників, таких як хламідії , мікоплазми , легионелли (Так звані, збудники атипових інфекцій), лістерії , А також проти мікобактерій туберкульозу , в тому числі М.avium , збудників лепри , Ряду паразитарних захворювань ( токсоплазмоз та інші) і навіть незначну антигрибкову активність.

Нарешті - макроліди, і особливо препарати нового покоління, звернули на себе увагу виражену здатність накопичуватися в тканинах ретикулогистиоцитарной системи організму, надаючи чітке вплив на функції мікро- і макрофагів.

Останнє посилює механізм антимікробної дії більшості макролідів, який заснований на інгібуванні синтезу білка в мікробній клітині шляхом зв'язування з рибосомами бактерій. Це викликає пригнічення розмноження і зниження вірулентності бактерій, за рахунок зниження адгезії мікроорганізмів, їх інвазивної здатності і за рахунок підвищення чутливості бактерій до фагоцитозу.

Залежно від хімічної структури прийнято ділити все макроліди на три групи: 1) макроліди, що мають у своїй хімічній структурі 14-членні лактоном кільце; 2) макроліди з 15-членні лактоном кільцем, або азаліди; і 3) макроліди з 16-членні лактоном кільцем [4, 9]. Крім того, в залежності від походження препарати поділяють на природні і напівсинтетичні ( табл. 1 ).

Таблиця 1. Макроліди 14-членні 15-членні 16-членні природні:
еритроміцин, ерітроміціламін, олеандоміцин, спореаміцін напівсинтетичні:
рокситромицин (рулид) 1, диритромицин , Кларитроміцин (коаліціада), флурітроміцін азаліди:
азитроміцин (сумамед) природні:
лейкоміцін , джосаміцін , Спіраміцин (ровамицин), мидекамицин (макропен) напівсинтетичні:
рокітаміцін , міокаміцін 1 У дужках наведені торгові назви препаратів

У клінічній практиці в нашій країні використовуються в основному такі антибіотики: з 14-членних макролідів - еритроміцин, олеандоміцин, рокситромицин (Торгова назва - рулид), кларитроміцин (Торгова назва - коаліціада); з 15-членних - азитроміцин (Торгова назва - сумамед) і з 16-членних - спіраміцин (торгова назва - ровамицин) і мидекамицин (Макропен).

Різниця в хімічній структурі препаратів надає досить істотний вплив на здатність макролідів проникати всередину клітин, зокрема в нейтрофіли, моноцити і макрофаги, і накопичуватися в них. Так, концентрація рокситроміцину (рулід) в альвеолярних макрофагах виявилася в середньому в 60 разів вище, ніж в плазмі крові [6], концентрація спіраміцину (ровамицин) - в 10-20 разів, а еритроміцину - в 10-18 разів вище [24] . Найбільш високі концентрації в макрофагах створює азитроміцин (сумамед) - його зміст в клітинах більш ніж в 200 разів перевищує вміст в плазмі [2, 19].

Концентрація препаратів в циркулюючих нейтрофілах і моноцитах периферичної крові трохи нижче, ніж в макрофагах, але також залежить від хімічної структури антибіотика. Так, зміст спирамицина в нейтрофілах перевищує рівень його у плазмі приблизно в 10 разів, концентрація еритроміцину - в 6-18 разів, концентрація рокситроміцину - більш ніж в 30 разів, кларитроміцину - в 16 разів, а азитроміцину в 40 і більше разів.

Таким чином, азалідний антибіотик азитроміцин характеризується найбільш вираженою серед всіх макролідів здатністю накопичуватися в клітинах ретикулогистиоцитарной системи організму, а також в інших клітинах і тканинах макроорганізму. Однак прямої залежності між концентрацією антибіотика в фагоцитах і його впливом на функцію фагоцитів не відзначено [5]. Більш того, мабуть, і тут ефект визначається перш за все хімічною структурою препарату. Так, до теперішнього часу не отримано переконливих даних про вплив того ж азитроміцину (15-членного макроліда) на функцію фагоцитів, незважаючи на його дуже високі внутрішньоклітинні концентрації. У той же час відносно 14-членних і, в меншій мірі, 16-членних макролідів є експериментальні та клінічні матеріали, що свідчать про їх явному вплив на функції фагоцитів периферичної крові.

Спочатку в літературі з'явилися дані про наявність протизапального ефекту деяких макролідів, не пов'язаного з їх антимікробну активність. Так, при аплікації еритроміцинову мазі спостерігалося виразне згасання запальної реакції, що виникла у відповідь на введення кротонового масла, хлориду ПІКРИТ і кантаридину у експериментальних тварин [7, 20]. Причому це не було результатом блокади простаноїдних шляхів розвитку запалення [24]. А порівняно недавно представлені дані, згідно з якими еритроміцин пригнічує запальну реакцію у мишей при перитоніті , Индуцированном зімозаном [17].

Спостереження японських авторів [11] за 10-річний період продемонстрували чітку протизапальну активність тривалого застосування малих доз 14-членних макролідів (еритроміцину, рокситроміцину та кларитроміцину) при хронічних інфекціях дихальних шляхів у дорослих людей. Характерно, що протизапальний ефект не був пов'язаний з ерадикацією збудника, відзначався навіть у випадках синьогнійної етіології захворювання, на яку макроліди не роблять антимікробної дії, і при концентрації в мокротинні та плазмі крові нижчою, ніж це необхідно для досягнення мінімальної інгібуючої активності антибіотика.

Протизапальну активність еритроміцину і ряду інших 14-членних макролідів (рокситроміцину, дірітроміціна, ерітроміціламіна, кларитроміцину) пов'язують з їх виражену антиоксидантну активність і здатність пригнічувати процеси окисного метаболізму (окисного вибуху) в фагоцитах, знижуючи утворення супероксидного іона кисню [11-13]. На моделі запалення у щурів виявлено протизапальний ефект рокситроміцину, опосередкований зниженням активності циклооксигенази або ліпідооксігенази клітин [3].

Поряд з цим, такий 14-членний макролід, як олеандоміцин, 15-членний азитроміцин і 16-членний спирамицин, мабуть, практично не впливають на процеси метаболічного вибуху в клітинах-фагоцитах (останні є одним з найбільш потужних процесів, що лежать в основі внутрішньоклітинного перетравлення бактерій). 16-членні джосаміцін і рокітаміцін, навпаки, здатні різко посилювати окислювальний вибух в клітці-фагоціте [14, 16].

Вплив макролідів на одну їх основних систем внутрішньоклітинного знищення бактерій природно відбивається на показниках фагоцитарної активності в цілому. Відзначено, що такі макролідні антибіотики, як еритроміцин, рокситроміцин, диритромицин істотно підвищують ефективність і завершеність фагоцитозу [14].

Практично всі наведені вище дані отримані в експериментах на тваринах. У клінічних спостереженнях, поки одиничних і проведених на дорослому контингенті пацієнтів, виявлено збільшення хемотаксису нейтрофілів під впливом еритроміцину і підвищення показників фагоцитозу в них при використанні еритроміцину, рокситроміцину і кларитроміцину. Деякий позитивний вплив на фагоцитоз відзначено при застосуванні мідекаміціна ( табл. 2 ). А під впливом спирамицина і джосаміціна зазначалося, навпаки, пригнічення хемотаксису нейтрофілів. Відносно азитроміцину виразного ефекту виявлено не було [11, 15].

Таблиця 2. Вплив деяких макролідів на функції фагоцитів Препарат Експериментальні дані Kлініческіе дані Еритроміцин Антиоксидантний ефект, зниження освіти супероксидного іона кисню, підвищення ефективності фагоцитозу, зниження синтезу інтерлейкіну-8 моноцитами і альвеолярними макрофагами, підвищення диференціювання макрофагів Підвищення хемотаксиса нейтрофілів Рокситромицин (рулид) Антиоксидантний ефект , зниження освіти супероксидного іона кисню, підвищення ефективності фагоцитозу і диференціювання макрофагів, супрессия проліферативної активності лімфоцитів, підвищення продукції ІЛ-4 і ІЛ-8, зниження рівня ІЛ-1, ІЛ-2, фактора некрозу пухлини- , Зниження активності циклооксигенази і ліпідооксігенази клітин Підвищення активності фагоцитозу, імуномодулюючий ефект на фагоцити Kларітроміцін (коаліціада) Зниження синтезу фактора некрозу пухлини- , Інтерлейкіну-1 і , Антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1 і колонієстимулюючогофактора гранулоцитів-макрофагів, зростання синтезу інтерлейкіну-10 Підвищення активності хемотаксиса нейтрофілів джосаміцін Підвищення окисного метаболізму Зниження хемотаксиса Спіраміцин (ровамицин) Підвищення продукції ІЛ-6 моноцитами Зниження хемотаксиса, посилення фагоцитозу Мидекамицин (макропен) Чи не описані Підвищення активності фагоцитозу Азитроміцин (сумамед) Не відмічено Чи не описано

Нами були проведені клінічні дослідження у дітей з респіраторною інфекцією, які показали, що при призначенні рокситроміцину (рулід) відзначається достовірне вплив цього препарату на показники окисного метаболізму циркулюючих фагоцитів периферичної крові (нейтрофілів і моноцитів). Фармакологічний ефект рулід залежав від вихідного рівня окисного метаболізму в клітинах: при різко підвищених показниках вони знижувалися, а при знижених - підвищувалися. У випадках спочатку нормальних або близьких до норми показників окисного метаболізму в клітинах-фагоцитах вони практично не змінювалися.

Зміна активності окисного вибуху в фагоцитах при призначенні рулід супроводжувалося поліпшенням показників, що характеризують їх поглинальну і переваривающую активність, і в кінцевому підсумку - завершеність фагоцитозу.

Далі ...