Проблеми безпеки застосування пеніцилінів

Пеніциліни є однією з найбільших за номенклатурою фармакологічних груп сучасних антибіотиків. Так, в Україні станом на 01.01.2006 р було зареєстровано 168 даних препаратів, і ця цифра, очевидно, не є граничною.

А.П. Вікторов, І.А. Логвина, Е.В. Матвєєва, К.А. Посохова, Державний фармакологічний центр МОЗ України

Залежно від методу отримання і спектра антимікробної дії препарати пеніцилінів підрозділяються на наступні групи (К.А. Посохова, А.П. Вікторов, 2005):

Природні (биосинтетические) пеніциліни: бензилпеніцилін (пеніцилін G), феноксіпеніціллін (пеніцилін V), новокаїнова сіль бензилпеніциліну (бензилпеніцилін прокаїн), біцилін-1 (бензатин бензилпеніцилін), біцилін-3, біцилін-5.
Напівсинтетичні пеніциліни:
1. антистафілококова пеніцілліназорезістентние пеніциліни - ізоксазолілпеніцілліни (оксацилін, клоксацилін, діклоксаціллін, флуклоксациллин, нафциллин, метаціллін);
2. широкого спектра дії: амінопеніцилінів - ампіцилін та його похідні (амоксицилін, напів-, бак- і талампіціллін і ін.);
3. антіпсевдомоназние - карбоксіпеніцілліни (карбеніцилін, тикарцилін);
4. антіпсевдомоназние - уреїдопеніциліни (апалціллін, сульбеніціллін, Карфеціллін);
5. амідопеніцілліни - меціллінам (амідіноціллін і його похідні);
6. комбіновані з інгібіторами β-лактамаз - «захищені» пеніциліни (амоксицилін / клавуланат, ампіцилін / сульбактам, тикарцилін / клавуланат, піперацилін / тазобактам).

Історично склалося так, що антибіотики групи пеніцилінів сприймаються лікарями і пацієнтами як потужна ефективна і відносно безпечна (за ступенем токсичності) група антимікробних препаратів. Однак уже в 50-ті роки минулого століття, у міру накопичення досвіду лікування і профілактики інфекційних захворювань пенициллинами, стала з'являтися і негативна інформація про прояви багатобарвним мозаїки побічних дій (ПД) цієї групи лікарських засобів (ЛЗ). В даний час про різні представників цих ЛЗ накопичено достатньо знань.

Напівсинтетичні пеніциліни при застосуванні per os можуть викликати неспецифічне подразнення слизової оболонки шлунка і кишечника з розвитком діареї. Найбільш небезпечна група ускладнень - дисбактеріоз і суперінфекція. З усіх випадків псевдомембранозного коліту, які реєструються в нинішній час, 35% пов'язані із застосуванням напівсинтетичних пеніцилінів, 25% - цефалоспоринів, 15% - фторхінолонів, 12% - аміноглікозидів, 7% - лінкозамінів і макролідів (К.А. Посохова, А. П. Вікторов, 2005).

Реакції гіперчутливості до напівсинтетичних пеніцилінів проявляються у вигляді шкірного висипу, набряку Квінке, бронхоспазм, еозинофілії, анафілактичного шоку.

Серед проявів ПД, характерних для цієї групи препаратів, - гранулоцитопенія, погіршення функції печінки і нирок, порушення гемостазу; при призначенні їх у високих дозах - енцефалопатія.

Біосинтетичні пеніциліни малотоксичні і добре переносяться хворими. ПД і ускладнення при їх застосуванні найчастіше проявляються у вигляді алергічних реакцій (10%) (К.А. Посохова, А.П. Вікторов, 2005): шкірної висипки різного типу, в тому числі кропив'янки, яка з'являється зазвичай після 7-10 днів лікування і може супроводжуватися підвищенням температури, лімфаденопатією, рідко - набряком. Реакції гіперчутливості можуть розвиватися і після першого введення цих ЛЗ, що може бути результатом сенсибілізації (при лікуванні пеніцилінами в минулому; вживанні продуктів, що містять слідові кількості антибіотиків; при переливанні крові зі слідами биосинтетических пеніцилінів; у медичного персоналу і фармацевтів, що контактують з антибіотиками та ін .).

Аллергизирующим властивості мають не тільки молекули цих ЛЗ, а й продукти їх деградації.

Для комбінованих препаратів напівсинтетичних пеніцилінів характерно превалювання ПД, обумовлених наявністю в їх складі ампіциліну, амоксициліну, тикарциліну і цефоперазону.

У розвитку ПД велику роль відіграють наслідки взаємодії ЛЗ між собою і їжею. Для різних груп антибіотиків пеніцилінового ряду притаманні як загальні, так і різні результати при взаємодії з іншими препаратами ( табл. 1 ). На жаль, при всьому багатому досвіді використання пеніцилінів, багато сторін цього процесу ще недостатньо вивчені. Крім того, застосування антибіотиків може призвести до виникнення перехресної алергії ( табл. 2 ).

Пеніциліни відносяться до антибіотиків бактерицидної дії і включають природні, синтетичні і напівсинтетичні препарати. До того ж всі пеніциліни мають перехресної алергенність. Підвищена чутливість на пеніциліни виявляється у 1-10% пролікованих хворих, важкі реакції з розвитком анафілактичного шоку - у 0,01-0,05%, летальний результат при своєчасному наданні медичної допомоги в разі розвитку анафілактичного шоку - у 0,002%.

У 1957 р в США в ході проведеного опитування 29% всіх хворих вдалося встановити, що 10% з них були сенсибілізовані пеніциліном. Найчастіше сенсибілізація розвивається при місцевому лікуванні і терапії з інтервалами. Частота алергії серед дорослого населення складає від 0,8 до 7,4%, у дітей цей показник нижче. На частку алергії до пеніциліну доводиться до 30% всіх випадків алергії на ЛЗ в США.

Анафілаксія найбільш часто зустрічається при парентеральному введенні препаратів, але може бути і при пероральному використанні. Алергічні реакції можуть розвинутися і при першому застосуванні пеніциліну, що пояснюється сенсибилизацией низькими концентраціями антибіотика, що знаходиться в молочних продуктах, материнському молоці, яйцях, рибі, а також перехресними реакціями з грибами, що паразитують на шкірі і нігтях людини.

Крім анафілактичного шоку, клініка аллергопатологии на пеніциліни проявляється у вигляді міокардиту, в основі механізму розвитку якого лежить гіперчутливість уповільненого типу, дерматологічними варіантами у вигляді кропивниці, еритематозній або короподібного висипу. Можлива і уртикарний висип, але вона не є істинною алергією на пеніциліни і найбільш часто зустрічається при використанні ампіциліну (9%). Нерідко спостерігається макулопапульозний висип, що з'являється на 3-14-й день після початку застосування препаратів; як правило, спочатку вона локалізується на тулубі і поширюється периферически. У більшості хворих висип не яскраво виражена і стихає на 6-14 діб, незважаючи на продовження прийому препарату. Висип при лікуванні ампіциліном частіше розвивається у жінок, ніж у чоловіків, у дітей зустрічається в 5-10% випадків. Кофактором розвитку висипу при лікуванні пеніцилінами є вірусні захворювання: вона зустрічається у 50-80% хворих на інфекційний мононуклеоз, які лікувалися ампіциліном (JA Anderson, 1999). Макулопапульозний висип зустрічається у 90% хворих лімфолейкоз і ще частіше - у осіб з ретікулосаркоми і іншими лімфоми. Це пояснюється тим, що характерний для таких пацієнтів імунодефіцит визначає формування аллергопатологии, в тому числі на пеніциліни.

Препарати пеніцилінового ряду - амоксицилін і ампіцилін викликають алергічні реакції у вигляді кропивниці, еритеми, набряку Квінке, риніту, кон'юнктивіту. Іноді виникають лихоманка, біль в суглобах, еозинофілія. Вкрай рідко розвивається анафілактичний шок. Аналогічну клініку аллергопатологии може викликати бензилпенициллин, який частіше, ніж інші препарати пеніцилінового ряду, викликає анафілактичний шок.

Представники цієї групи антибіотиків при медичному призначення викликали найбільшу кількість випадків ПД (26,5%), зареєстрованих у всіх регіонах України. При цьому домінували препарати пеніциліну вітчизняного виробництва. Серед ЛЗ зазначеної групи найбільш часто ПД спостерігалися при призначенні комбінованих препаратів - амоксициліну (48,3%) та ампіциліну (33,8%). Причинно-наслідковий зв'язок між клінічними проявами та особливостями клініко-фармакологічної характеристики даних ЛЗ була встановлена в 70,5% випадків. Серед системних проявів ПД превалювали різні за клінічними проявами алергічні реакції (87,4%).

Аналіз ПД основних представників зазначених груп антибіотиків виявив наступне:

При медичному застосуванні одного з антибіотиків групи пеніцилінів - бензилпеніциліну було зареєстровано 52 випадки переважно несерйозного очікуваного (85,5%) ПД ЛЗ вітчизняного та зарубіжного виробництва. Причинно-наслідковий зв'язок встановлена в 72,7% випадків. У 96,1% випадків клінічні маніфестації ПР проходили без наслідків. Особливих відмінностей, пов'язаних з віком і статтю, серед хворих з проявами ПД не виявлено. Серед системних ускладнень переважали різні алергічні реакції (48%), в тому числі анафілактичний шок і анафілактична реакція (18,7%), алергічні реакції з боку шкіри (75%) і ін. У 36,8% випадків розвиток ПД не вимагало скасування підозрюваного препарату, в 63,2% - пеніцилін був скасований, з них в 44,2% необхідно було проведення додаткової фармакотерапії.
Ампіцилін також є одним з найбільш широко застосовуваних препаратів групи пеніцилінів. Станом на 01.09.2005 року в Україні було зареєстровано 200 випадків ПД при медичному застосуванні цього препарату вітчизняного і зарубіжного виробництва. Однак за частотою ПД переважали ЛЗ зарубіжного виробництва. За типом ускладнень 91% ПД ставилися до несерйозним очікуваним, причинно-наслідковий зв'язок визначалася в 53% випадків. Серед пацієнтів з проявами ПД найчастіше зустрічалися хворі у віці від 31 до 60 років, причому діти складали 26%. Системні порушення протікали з переважанням різних алергічних реакцій - 94% випадків (анафілактичний шок - 2%, набряк Квінке - 2%, синдром Лайєлла - 0,5%, анафілактична реакція - 12%, алергічні реакції з боку шкіри - 75% та ін. ).
ПД комбінованих препаратів ампіциліну зареєстровані в 82 випадках. Вони ставилися переважно до несерйозним очікуваним проявам (94,1%). За частотою ПД домінували препарати вітчизняного виробництва (64,6%). Причинно-наслідковий зв'язок була встановлена в 45,1% випадків. Всі зареєстровані прояви ПД проходили без наслідків. Особливих відмінностей по статево-віковими ознаками серед хворих з проявами ПД не виявлено, діти складали 37,8%. За системних проявів переважали різні алергічні реакції (84,1%), переважно з боку шкіри (85%). У 32,9% хворих розвиток ПД не вимагало скасування підозрюваного ЛЗ; у 67,1% - препарат був відмінений, причому в 46,3% випадків було потрібно проведення додаткової фармакотерапії.
Особливий інтерес серед представників комбінованих форм пеніциліну представляє амоксиклав, відносно недавно з'явився на фармацевтичному ринку України. За даними ДФЦ МОЗ України станом на 01.09.2005 р, в країні зареєстровано 52 випадки переважно несерйозних очікуваних (94,2%) ПД при медичному застосуванні комбінованих препаратів амоксициліну з інгібітором β-лактамази клавулановою кислотою - амоксиклавом зарубіжного виробництва. Причинно-наслідковий зв'язок була встановлена в 86,5% випадків. Всі виявлені ПД проходили без наслідків. ПД розвивалися переважно у жінок (42,2%) у віці 31-60 років, діти складали 22,5%. За системних проявів переважали різні алергічні реакції (88,8%), в тому числі з боку шкіри (65,7%). У 36,5% хворих розвиток ПД не вимагало скасування підозрюваного ЛЗ; у 63,5% - препарат був відмінений, причому в 32,6% випадків було необхідне проведення додаткової фармакотерапії.

Читайте також