Розділ для практикуючого лікаря, який призначає лікування, наочно демонструє застосування новітніх наукових розробок в галузі медицини. Статті носять рекомендаційний характер, поєднуючи в собі практичну інформацію та наукові огляди.

Інформація тільки для фахівців у сфері медицини, фармації та охорони здоров'я!

Т.М. ЧЕРНОВА 1, С.Л. Баннова 1,2, А.Н. РЯБОВА 3, Е.Н. ДЯЧЕНКО 3, С.К. РУБЦОВА 3
1 Санкт-Петербурзький державний педіатричний медичний університет
2 Консультативно-діагностичний центр - Клініка СПбГПМУ
3 Дитяче поліклінічне відділення №41, Санкт-Петербург

Вибір антибактеріального препарату при гнійних ускладненнях інфекційного мононуклеозу у дітей в амбулаторних умовах обмежений необхідністю перорального способу введення. Проведене клінічне спостереження показало, що антибактеріальна терапія препаратом Сумамед® порівнянна по ефективності з цефалексином, але має більш високий профіль безпеки. Широкий спектр антимікробної дії препарату Сумамед®, найменша кратність введення і тривалість курсу можуть підвищувати прихильність пацієнтів до антибактеріальної терапії.


Незважаючи на те що в основі патогенезу інфекційного мононуклеозу лежить ураження лімфоїдної тканини, важливу роль в перебігу захворювання відіграє вторинна інфекція. Пошкодження і десквамація епітеліальних клітин піднебінних і носоглоткового мигдаликів при проникненні вірусу Епштейна - Барр створюють сприятливі умови для реактивації ендогенної бактеріальної і грибкової флори і розвитку ускладнень (тонзиліт, аденоїдит, риносинусит).
Запальний процес піднебінних мигдалин спочатку має катаральний або фолікулярний характер. З 3-4-го дня захворювання в лакунах з'являється запальнийексудат (лакунарний тонзиліт). Дуже часто при інфекційному мононуклеозі у дітей на піднебінних мигдалинах з'являються різної величини і характеру нальоти, які можуть мати частково фібринозний характер. Гострий тонзиліт характеризується тривалим перебігом (до 7--14 днів) [1, 2].
У проведеному в Санкт-Петербурзі (2010 р) дослідженні було показано, що гнійний процес на мигдалинах при інфекційному мононуклеозі у госпіталізованих дітей, як правило, обумовлений нашаруванням транзиторною (патогенної) мікрофлори: піогенними стрептококів (23%), синьогнійної палички (15% ), золотистого стафілокока (13%), рідше висіваються клебсієлла (6%) і пневмокок (5%). У той же час досить часто в ролі етіологічного фактора виступають умовно-патогенні мікроорганізми - дріжджоподібні гриби (18%) і гемофільна паличка (17%), кількість яких зростає до патогенних значень в результаті дисбиотических змін на тлі Епштейна - Барр вірусної інфекції. У 10% випадків причиною гострого тонзиліту при інфекційному мононуклеозі є бактеріальні та бактеріально-грибкові асоціації [2].
Уже в ранні терміни інфекційного мононуклеозу набрякла і інфільтрована носоглоточная мигдалина створює перешкоду в просвіті хоан, що призводить до утруднення проходження повітряного струменя через носові ходи. Зниження повітряного потоку і порушення мукоциліарного транспорту при аденоидите сприяє застою секрету в задніх відділах порожнини носа. У цих умовах значно зростає ймовірність розвитку гострого гнійного риносинуситу [3].
Антибактеріальна терапія не впливає на перебіг Епштейна - Барр вірусної інфекції і показана тільки при наявності гнійних ускладнень. В амбулаторних умовах вибір препарату в більшості випадків проводиться емпірично з урахуванням відомостей про провідних патогенних, їх чутливості до антибіотиків, здатності лікарського засобу створювати адекватні концентрації у вогнищі інфекції. Крім того, в більшості випадків для лікування на дому використовуються пероральні антибіотики.
Як стандарт лікування інфекцій верхніх дихальних шляхів у амбулаторних дітей рекомендуються амінопеніцилінів, високо ефективні щодо основних збудників - Streptococcus pyogenes, Streptococcus рneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella сatarrhalis (включаючи штами, які продукують b-лактамази) [4, 5]. У той же час при інфекційному мононуклеозі вони можуть ініціювати розвиток иммунокомплексного васкуліту [6]. Так звана ампіциліновий висип, описана в літературі ще в 1960-х рр., Виникає у 75-100% хворих зазвичай через 5-10 днів від початку терапії ампіциліном. При цьому стан дитини може значно погіршуватися, що вимагає госпіталізації, а в ряді випадків призначення глюкокортикоїдних гормонів [2, 7, 8].
Згідно з даними Chovel-Sella А. et al. (2013), на тлі застосування амоксициліну, отриманого шляхом хімічної модифікації 6-амінопеніцілліновой кислоти на основі структури ампіциліну, у дітей з інфекційний мононуклеоз висип спостерігається значно рідше (29,5% випадків) [9]. Однак в інструкції до препарату інфекційний мононуклеоз вказаний як протипоказання [10]. Тому в домашніх умовах при ускладненою Епштейна - Барр вірусної інфекції засобом вибору є антибіотики з групи макролідів або цефалоспоринів.
В останні роки знову зросла увага педіатрів до макролідних антибіотиків. В літературі з'явилися нові дані про роль атипової патогенної мікрофлори (мікоплазми, хламідії) і золотистого стафілокока в інфекційній патології лимфоглоточного кільця у дітей, щодо яких активні макроліди [11, 12]. Крім того, з'явилися відомості про наявність протизапального і імуномодулюючої ефекту макролідів, їх здатності руйнувати структуру биопленок [13].
На відміну від інших представників групи, азитроміцин при прийомі всередину характеризується хорошою біодоступністю (38%) і здатністю до створення високих які тривалий час зберігаються концентрацій в тканинах (особливо піднебінних і носоглоткового мигдаликів). Препарат в істотно більшій кількості накопичується внутрішньоклітинно, завдяки чому його концентрації в багатьох тканинах організму набагато перевищують МПК для більшості бактеріальних патогенів та забезпечують бактерицидний ефект щодо внутрішньоклітинних збудників [14]. Крім того, серед всіх макролідів азитроміцин проявляє максимальну активність щодо Haemophilus influenzae, включаючи штами, які продукують b-лактамази [15]. За допомогою фагоцитів препарат у великій кількості транспортується в осередок запалення, де відбувається поступове його вивільнення. Ефективна концентрація азитроміцину в тканинах зберігається протягом 5-7 днів після останнього прийому, що дає підставу застосовувати його при більшості інфекцій дихальних шляхів і ЛОР-органів у дітей один раз на добу у вигляді коротких курсів (3-5 днів) у сумарній дозі від 30 до 60 мг / кг [16].
У Росії оригінальний препарат азитроміцину зареєстрований під назвою Сумамед®. При інфекціях верхніх дихальних шляхів препарат призначається 1 раз на добу дітям старше 6 міс. у вигляді суспензії для прийому всередину, дітям старше 3 років у вигляді суспензії і таблеток, дітям старше 12 років з масою тіла понад 45 кг - у вигляді таблеток і капсул [17].
Оскільки всі дані про ефективність і безпеку азитроміцину отримані при дослідженні оригінального препарату, саме він використовувався в клінічному спостереженні в порівнянні з різними видами антибактеріальної терапії бактеріальних ускладнень при інфекційному мононуклеозі у дітей.
Мета дослідження - вивчити сучасні особливості мікробного пейзажу слизової оболонки зіва і порівняти ефективність азитроміцину і цефалексину при лікуванні дітей з гострим інфекційним мононуклеозом в амбулаторних умовах.
ПАЦІЄНТИ І МЕТОДИ

У відкритому рандомізованому проспективному клінічному спостереженні в паралельних групах взяли участь 65 амбулаторних пацієнтів (31 хлопчик і 34 дівчинки) віком від 3 до 16 років (в середньому 6,6 ± 4,18 років) з діагнозом «Інфекційний мононуклеоз Епштейна - Барр вірусної етіології ». Діагноз встановлювали на підставі характерних клінічних проявів (лихоманка, симптоми інтоксикації, гострий тонзиліт, гострий аденоїдит, лімфаденопатія, гепатоспленомегалія) і лабораторних даних (наявність IgM до вірусу Епштейна - Барр в венозної крові).

Критеріями включення пацієнтів у дослідження були: температура тіла ≥37,5 ° С; наявність симптомів інтоксикації (головний біль, нездужання, зниження апетиту і т. д.); скарги на біль в горлі, утруднення носового дихання, «храпящее» дихання, збільшення розмірів шийних лімфатичних вузлів; відсутність антибактеріальної терапії до включення пацієнта в спостереження; здатність пацієнта / батьків адекватно оцінювати стан і вираженість симптомів.
До критеріїв виключення ставилися: розвиток ускладнень, непереносимість препарату, відмова пацієнта або батьків від подальшої участі в спостереженні, розвиток небажаних явищ.
Всі пацієнти отримували стандартну терапію, яка включала препарати людського рекомбінантного інтерферону-альфа-2b, антибактеріальні засоби, промивання слизових зіву і носа фізіологічним розчином кухонної солі або морської води, топічні деконгестантів. За свідченнями призначалися жарознижуючі (парацетамол, ібупрофен), гепатопротектори рослинного походження.
Методом випадкової вибірки були сформовані 2 групи спостереження. Пацієнти 1-ї групи (42 особи) в якості антибактеріального препарату отримували препарат Сумамед® в залежності від віку вигляді суспензії (10 мг / кг маси тіла на добу 3 дні або 10 мг / кг маси тіла в перший день і 5 мг / кг маси тіла в наступні 4 дні) або капсул (500 мг) одноразово протягом 3 днів або 500 мг в перший день і 250 мг в наступні 4 дні. Пацієнтам 2-ї групи (23 особи) призначався цефалексин в добовій дозі 25-50 мг / кг маси тіла на добу, розділеної на 3 прийоми. Тривалість антибактеріальної терапії склала 7 днів.
Обидві групи сформовані однорідно за віком (середній вік - 6,4 ± 4,68 років і 6,7 ± 4,52 років в 1-й і 2-й групах відповідно), статтю (20 хлопчиків і 23 дівчинки в 1 й групі і 11 хлопчиків і 12 дівчаток у 2-й групі) і початковим клінічними проявами, що допускає проведення порівняльної оцінки результатів спостереження і визначення достовірності результатів. Розмір вибірки був достатнім для формування висновків.
Огляд проводився щодня до закінчення курсу антибактеріальної терапії і включав: збір і аналіз анамнезу хвороби, суб'єктивну оцінку пацієнтом симптомів (симптоми інтоксикації, біль в горлі), об'єктивну оцінку лікарем наявності і вираженості симптомів (фарингоскопия, характер виділень з носових ходів). Виразність симптомів оцінювали за 4-бальною шкалою, де: 0 - відсутність симптому, 1 - слабка вираженість симптому, 2 - помірна вираженість симптому, 3 - сильна вираженість симптому. Всі результати фіксували в індивідуальній реєстраційній картці (ІРК).
Ефективність терапії визначали за термінами зменшення вираженості і повного зникнення досліджуваних клінічних проявів, наявності та тяжкості ускладнень інфекційного мононуклеозу. Критеріями оцінки ефективності були: одужання - повне зникнення симптомів захворювання, поліпшення - значне зменшення вираженості клінічних симптомів захворювання, відсутність ефекту - відсутність позитивної динаміки, прогресування симптомів захворювання.

Протягом усього спостереження проводився моніторинг небажаних явищ, при виникненні яких застосування препаратів могло бути припинено.

Статистична обробка результатів проведена на персональному комп'ютері за допомогою програми Microsoft Excel 2010. Для параметричних змінних визначали середнє значення показника по групі пацієнтів (М), стандартного відхилення (s). Різниця середніх величин вважалося достовірним при рівні значущості p <0,05, відповідним достовірної ймовірності 0,95 і більше.
РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ І ЇХ ОБГОВОРЕННЯ
Причиною звернення до поліклініки у всіх хворих з'явилися підвищення температури тіла до 37,5--39,9 0С (в середньому 38,7 ± 0,78 0С), наявність симптомів інтоксикації (загальне нездужання, зниження апетиту, головний біль), збільшення шийних лімфатичних вузлів до 3-4 см. На утруднення носового дихання скаржилися 95,4% хворих, «храпящее» дихання спостерігалося в 81,5% випадків, біль в горлі відзначалася у 52,3% дітей, пастозність повік / особи - у 29,2%. При фарингоскопии у всіх пацієнтів виявлялися яскрава гіперемія слизової оболонки зіву, збільшення піднебінних мигдалин II - III ступеня (в т. Ч. У 43,3% за рахунок набряку, в 38,5% випадків з розпушуванням слизової оболонки), гнійний випіт в лакунах або накладення на мигдалинах фібринозного характеру.
При первинному огляді частота і вираженість початкових клінічних проявів інфекційного мононуклеозу статистично не розрізнялася в обох групах (табл. 1). Так, біль у горлі на момент звернення пацієнти обох груп оцінювали в середньому на 3,8 ± 0,78 бала і 3,9 ± 0,86 бала відповідно, утруднення носового дихання - на 4,1 ± 0,96 бала і 4,2 ± 0,85 бала відповідно. Аналогічні результати були отримані при фарінгоскопіі: вираженість гіперемії склала в середньому 4,9 ± 0,30 бала і 4,8 ± 0,46 бала, а піднебінні мигдалини були збільшені до 2,4 ± 0,40 ступеня і 2,3 ± 0 , 53 ступеня відповідно (р> 0,05). Гнійний випіт в лакунах з однаковою частотою спостерігався в обох групах (80,9 і 86,6% відповідно), в інших випадках - фібринозні накладення на поверхні мигдалин. Таким чином, на момент звернення групи були порівнянні не тільки за основними демографічними, але і за клінічними ознаками.

Таблиця 1. Частота (%) і вираженість (бали, М ± s) початкових клінічних
проявів інфекційного мононуклеозу в спостережуваних групахСимптомиСумамед®Цефалексин

Температура тіла 100%
38,7 ± 0,79
100
38,8 ± 0,94 Симптомиінтоксикації
100%
100% Біль в горлі 57,1%
3,8 ± 0,78 52,2%
3,9 ± 0, 86 Складне Становище носового дихання
100%
4,1 ± 0,96 100%
4,2 ± 0,85 «Храпящим» дихання 100% 100% Гіперемія зіву 100%
4,9 ± 0,30 100%
4,8 ± 0,46 Збільшення розмірів піднебінних
Мигдалин 100%
2,4 ± 0,40 100%
2,3 ± 0,53 «Розрихленість» мигдалин
33,3%
30,4% Гнійний випіт в лакунах (фібринозні накладення)
80,9%
(19,1%)
86,6%
(13,4%)
Уже при повторному огляді через добу від початку антибактеріальної терапії у дітей обох груп спостерігалося зниження температури тіла (в середньому до 37,9 ± 0,62 0С в 1-й групі і 38,0 ± 0,74 0С у 2-й групі) , зменшення вираженості симптомів інтоксикації, практично в 2 рази зменшилася вираженість болю в горлі (до 1,9 ± 0,61 бала в 1-й групі і 1,8 ± 0,55 бала у 2-й групі).

Надалі у всіх хворих відзначалася виразна позитивна динаміка: зменшення симптомів інтоксикації і больового синдрому в горлі, значне поліпшення носового дихання і фарінгоскопіческой картини. Так, вже через 5-6 днів від початку антибактеріальної терапії у всіх пацієнтів були відсутні скарги на біль в горлі, до 7-8-го дня спостереження у всіх випадках завершилося очищення від гнійного випоту (фібринозних накладень) і відновлення слизової оболонки піднебінних мигдаликів , до 10-14-го дня спостереження повністю нормалізувався колір слизових зіву.
Аналіз динаміки клінічних проявів показав, що тривалість основних симптомів інфекційного мононуклеозу і Фарінгоскопіческі ознак запального процесу в зіві достовірно не залежали від застосовуваного антибактеріального препарату (табл. 2).

Лихоманка
3,1 ± 1,50 4,9 ± 2,21 Симптомиінтоксикації 3,4 ± 1,45 5,4 ± 2,50 Біль в горлі 3,9 ± 1,76 4,6 ± 1,97 Утруднення носового дихання 7,4 ± 2,52 7,6 ± 2,81 «Храпящим» дихання 6,4 ± 2,21 6,8 ± 2,38 Гіперемія зіву 10,6 ± 2,48 11,0 ± 2,70 Збільшення мигдаликів
8,4 ± 2,19 8,2 ± 2,00 Розрихленість мигдалин 3,2 ± 0,89 4,8 ± 1,21 Гнійний випіт в лакунах
(Фібринозні накладення)
4,9 ± 1,29 5,3 ± 1,77 - Р> 0,05

Серед спостережуваних нами дітей з інфекційний мононуклеоз, які отримували системні антибіотики з широким спектром антимікробної дії, ні в одному випадку не відзначалося бактеріальної суперінфекції з боку слизових оболонок носових ходів і придаткових пазух.

Аналіз результатів бактеріологічного дослідження віділень зі слізової оболонки піднебінніх мигдаликів и задньої стінкі глотки до качана антібактеріальної терапії показавши, что в Сейчас годину відбуліся Зміни етіологічної структури Гостра гнійніх тонзілітів, что ускладнюють перебіг Епштейна - Барр вірусної інфекції. На сучасному етапі найбільш частим збудником був Staphylococcus aureus (32%), який висівався в патогенних значеннях (105--108 КУО / мл), рідше виявлявся Streptococcus pneumoniae (18%), тоді як Streptococcus рyogenes (4%) і Haemophylus influenzae ( 3%) не ставилися до причинно-значущих патогенів (рис. 1). Висока частота виявлення дріжджоподібних грибів (18%), можливо, обумовлена ​​імуносупресивної дії вірусу Епштейна - Барр.

При повторному обстеженні, проведеному через 10 днів від початку антибіотикотерапії, у всіх пацієнтів спостерігалася повна санація слизових зіву від патогенних збудників, у 20% обстежених дітей виявлено умовно-патогенна флора: Streptococcus viridans, Staphylococcus еpidermidis, непатогенні нейсерії і Staphylococcus аureus, ступінь обсіменіння яким знизилася до умовно-патогенних значень (102--103 КУО / мл).
Моніторинг небажаних явищ показав, що на тлі терапії цефалексином у 2 дітей (8,7%) відзначався кашкоподібний стілець, у 1 дитини (4,3%) на 7-й день від початку лікування з'явилася необільная плямисто-папуллезная висип, яка швидко купировалась після прийому антигістамінних засобів. У той же час в групі дітей, які отримували препарат Сумамед®, небажаних явищ не виявлено.
Хороша переносимість в сукупності з вираженим клінічним ефектом і зручністю застосування (один раз на добу, короткий курс) пояснюють високу комплаентность препарату Сумамед®.
ВИСНОВОК
Таким чином, проведене клінічне спостереження показало, що в даний час відбулися зміни в етіологічній структурі гнійних тонзилітів, що ускладнюють перебіг Епштейна - Барр вірусної інфекції: домінуючими патогенами є золотистий стафілокок і стрептокок, тоді як піогенні стрептококи і гемофільна паличка не є значущими причинами бактеріальних процесів в зіві у дітей з інфекційний мононуклеоз.
Тривалість основних симптомів інфекційного мононуклеозу і Фарінгоскопіческі ознак запального процесу в зіві достовірно не відрізняються при терапії азитроміцином (Сумамед®) і цефалексином. Тому за інших рівних умов для лікування в амбулаторних умовах раціонально використовувати Сумамед®, який, на відміну від цефалоспоринів, не тільки має меншу кратність і тривалість застосування, а й активний щодо внутрішньоклітинних збудників (мікоплазм і хламідій).
Отримані результати дозволяють рекомендувати препарат Сумамед® для лікування бактеріальних ускладнень при інфекційному мононуклеозі у дітей. Застосування препарату з широким спектром дії і високим профілем безпеки дозволяє підвищити прихильність пацієнтів до терапії в амбулаторних умовах.

ЛІТЕРАТУРА

1. Тимченко В.Н., Чернова Т.М., Шустова Є.В. та ін. Особливості інфекційного мононуклеозу у дітей. Матеріали I конгресу педіатрів-інфекціоністів Росії «Актуальні питання інфекційної патології у дітей». М., 2002. С. 192.
2. Баннова С.Л. Вікові клініко-імунологічні аспекти інфекційного мононуклеозу Епштейна-Барр вірусної етіології на сучасному етапі. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб., 2010 року.
3. Карпова Е.П., Кожухів Д.А. Хронічний аденоїдит у дітей. Посібник для лікарів М., 2009.
4. Страчунский Л.С., Каманін Є.І. Антибактеріальна терапія інфекцій в оториноларингології. РМЗ, 1998, 6 (11): 684-693.
5. Жаркова Л.П., Козлова Т.Д. Амоксицилін в лікуванні позалікарняних інфекцій дитячого віку: виправданий вибір лікаря-педіатра. Фарматека, 2007, 14: 23-27.
6. McKenzie H, Parratt D, Whiter RG. IgM and IgG antibody levels to ampicillin in patients with infectious mononucleosis. Clin. exp. Immunol., 1976, 26 (2): 214-21.
7. Patel BM. Skin rash with infectious mononucleosis and ampicillin. Pediatrics, 1967, 40 (5): 910-11.
8. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. Практичний посібник з антиінфекційної терапії. Смоленськ, 2007.
9. Chovel-Sella А, Ben Tov А, Lahav Е et al. Incidence of rash ater amoxicillin treatment in children with infectious mononucleosis. Pediatrics, 2013, 131 (5): 1424-27.
10. Амоксицилін. Інструкція до застосування.
11. Esposito S, Blasi F, Bosis S et al. Аеtiology of acute pharyngitis: the role of atypical bacteria. J. Med. Microbiоl., 2004, 53 (5): 645-51.
12. Чернова Т.М., Баннова С.Л., Охремов Н.М. та ін. Мікробний пейзаж слизової зіву при інфекційній патології лимфоглоточного кільця у дітей. Матеріали ХII конгресу дитячих інфекціоністів Росії «Актуальні питання інфекційної патології у дітей». М., 2013. С. 76.
13. Солдатський Ю. Л. Гострий і хронічний тонзиліт у дітей: тактика лікування. Дільничний педіатр, 2013, 1: 13.
14. Wilms EB, Touw DJ, Heijerman HG. Pharmacokinetics of azithromycin in plasma, blood, polymorphonuclear neutrophils and sputum during long-term therapy in patients with cystic fibrosis. Ther. Drug. Monit., 2006, 28: 219-25.
15. Дронов І.А. Значення азитроміцину при інфекціях дихальних шляхів і ЛОР-органів у дітей в амбулаторних умовах. http://medi.ru/Doc/1475150.htm
16. American Academy of Pediatrics, Subcommittee on Management of Acute Otitis Media. Diagnosis and management of acute otitis media. Pediatrics, 2004, 113 (5): 1451-65.
17. Сумамед®. Інструкція до застосування.

Джерело: Медична рада, № 14, 2014