Ускладнення антибактеріальної терапії | Інтернет-видання "Новости медицини і фармації"

1. Рекомендації з лікування первинної та рецидивуючої інфекції С. difficile [31]
2. гематотоксичність
3. інші ускладнення

Проведення антибактеріальної терапії (АБТ) найчастіше пов'язано з великим ризиком для пацієнтів. Число можливих ускладнень від застосування АБП при повному їх перерахування може зайняти (а іноді і займає) більшу частину стандартної анотації до АБП. Тому ми вирішили почати з клінічного прикладу. При застосуванні АБП можливі наступні ускладнення і побічні реакції.

1. Алергічні реакції. Алергічні реакції, або реакції гіперчутливості, зустрічаються при застосуванні будь-яких антибактеріальних препаратів, але найбільш часто спостерігаються на тлі лікування β-лактамними антибіотиками і сульфаніламідами. Ці побічні ефекти не пов'язані з фармакологічними ефектами ліків і не залежать від дози лікарського засобу, обов'язково виникають після повторного призначення антибактеріального засобу, який викликав їх або близького за хімічною структурою. По швидкості виникнення виділяють негайні, швидкі і відстрочені реакції, по тяжкості - тяжкі або небезпечні для життя і помірні.

A. Негайні реакції (до 30 хвилин):

- важкі: анафілактичний шок, ангіоневротичний набряк (набряк Квінке), бронхоспазм;

- помірні: кропив'янка.

Б. Швидкі реакції (1-48 годин):

- важкі: ангіоневротичний набряк (набряк Квінке), бронхоспазм;

- помірні: кропив'янка, свербіж шкіри, еритема, риніт.

B. Відстрочені реакції (> 48 годин):

- помірні: кропив'янка, поліморфний висип, еритема, артрит, гемолітична анемія, еозинофілія, тромбоцитопенія, лейкопенія, агранулоцитоз, інтерстиціальний нефрит, васкуліт, вовчакоподібний синдром, лихоманка.

Найбільш важкими токсико-алергічними реакціями, викликаними антибіотиками, вважаються:

- дискразія крові - тромбоцитопенія, лейкопенія, мегалобластна анемія, метгемоглобінемія;

- анафілактичний шок;

- синдром Стівенса - Джонсона, синдром Лайєлла;

- псевдомембранозний коліт; сироваткова хвороба, ангіоневротичний набряк.

Дуже важливо передбачити можливе виникнення цих ускладнень з метою своєчасного попередження важких наслідків.

Оскільки β-лактамні антибіотики (особливо напівсинтетичні пеніциліни і цефалоспорини (ЦС) I-II поколінь) мають алергенні властивості, протипоказаннями до їх застосування є гіперчутливість до антибіотиків застосовуваної групи і анафілактоїдні реакції в анамнезі.

У таких хворих можуть розвиватися всі типи імунних реакцій:

- негайної гіперчутливості, що виявляється кропив'янкою, набряком гортані, бронхоспазмом (з гіповолемічного шоком або без нього);

- цитотоксичности, що протікає у вигляді гемолітичної анемії або тромбоцитопенії;

- утворення імунних комплексів в тканинах з їх подальшим ушкодженням;

- сповільненої гіперчутливості (шкірний висип, дерматити, сироваткова хвороба).

Лікування алергічних реакцій включає негайне скасування антибактеріального препарату незалежно від тяжкості реакції. Чи не дозволяється повторне введення цього ж препарату після ліквідації симптомів. При розвитку тяжких реакцій не допускається також подальше призначення подібних за хімічною структурою з'єднань (наприклад, при реакції на пеніцилін не слід призначати інші антибіотики з β-лактамной структурою - напівсинтетичні пеніциліни, цефалоспорини, карбапенеми, монобактами). При помірних реакціях в разі крайньої необхідності допускається введення подібних препаратів, проте необхідно пам'ятати про можливість перехресної алергії: наприклад, частота розвитку алергічних реакцій при застосуванні цефалоспоринів становить близько 2%, проте у хворих з гіперчутливістю до пеніциліну ризик алергічних реакцій збільшується до 10%. У разі можливості перехресної алергії перше введення антибактеріального препарату слід проводити тільки в умовах, що гарантують надання невідкладної допомоги; спостереження за пацієнтами має бути не менше 2 год.

Лікування хворих з анафілактичний реакціями включає специфічні заходи, спрямовані на протидію ефектів вазоактивних хімічних медіаторів алергії, а також загальні заходи по ліквідації порушень гемодинаміки і функції дихання.

Екстреними заходами при важких формах прояви сенсибілізації до антибіотиків є припинення вживання препарату і негайне введення розчинів адреналіну (0,5-1,0 мл 0,1% підшкірно або внутрішньом'язово) або 0,1 мл 0,1% внутрішньовенно, іноді повторно (через 10 -30 хв) у міру необхідності підтримки функції кровообігу. Рекомендуються також крапельне введення норадреналіну (5 мг на 500 мл розчинника) спільно з глюкокортикостероїдами (преднізолон 60-120 мг або гідрокортизон 125-250 мг внутрішньовенно); кальцію хлорид (10 мл 10% внутрішньовенно повільно); антигістамінні і десенсибілізуючі препарати, такі як димедрол, супрастин, тавегіл та інші в стандартних дозуваннях.

2. Пряма токсична дія антибіотиків. Характеризується рядом чітких ознак: а) вибірковістю (у кожного антибіотика свої мішені), введення препарату супроводжується індивідуальними клінічними проявами; б) найбільшою ймовірністю пошкодження вже патологічно зміненого органа (або тканини); в) дозо- і времязавісімостью.

Нейротоксичність у вигляді поліневритів, нервово-м'язового блоку характерна для аміноглікозиднихантибіотиків, поліміксинів, лінкозамідов, ристомицина, амфотерицину В.

Порушення зору: азтреонам, ізоніазид, хлорамфенікол, етамбутол.

Порушення смаку: етіонамід, ампіцилін, амфотерицин В, метронідазол, тетрациклін, етамбутол, цефамандол.

Судоми: азтреонам, іміпенем, метронідазол, налидиксовая кислота, пеніциліни (у великих дозах), піперацилін, фторхінолони (у літніх хворих або в поєднанні з теофіліном).

Галюцинації: циклосерин, хлорамфенікол, гентаміцин, ізоніазид, налидиксовая кислота, тобраміцин, ципрофлоксацин.

Парестезії: колістин, поліміксин В, стрептоміцин, хлорамфенікол.

Периферична нейропатія: поліміксин В, ізоніазид, метронідазол, нитрофурантоин.

Ототоксичність: аміноглікозиди (гентаміцин), ванкоміцин.

Клінічні прояви нейротоксичності:

а) слухові розлади:

- зниження слуху - 2-12%;

- глухота - <0,5%;

б) вестибулярні розлади (1-3%):

- нудота, блювота, запаморочення, нестійка хода, ністагм.

Фактори ризику:

- ниркова недостатність;

- похилий вік;

- одночасне застосування аміноглікозидів і петльових діуретиків (етакринова кислота, в меншій мірі фуросемід).

Лікування: відміна антибіотика, посиндромная терапія з використанням препаратів групи дифенина (піпольфен), судинної та метаболічної терапії.

Нефротоксичность (гломерулонефрити Інтракапіллярний, периартеріїти, канальцеву-інтерстиціальнийнефрит, ниркова недостатність) виникає при використанні аміноглікозидів, глікопептидів, поліміксинів, деяких цефалоспоринів, амфотерицину В, ристомицина, прострочених тетрацикліну.

Симптоми: підвищення рівнів сечовини і креатиніну плазми; протеїнурія; олігурія.

Сприятливі фактори: вік> 60 років (особливо у жінок); захворювання нирок; захворювання печінки; артеріальна гіпотензія; зменшення діурезу, обумовлене преренальную факторами (гіповолемія); аміноглікозиди + ванкоміцин (+ цефалоспорини I покоління); аміноглікозиди + тіазидні діуретики; попереднє лікування аміноглікозидами.

Антибактеріальні засоби, що викликають ураження нирок:

а) найбільш небезпечні:

- АГ;

- поліміксини;

- ванкоміцин;

б) менш небезпечні 1 :

- ЦС I покоління;

- тетрациклін;

- рифампіцин;

- ко-тримоксазол

Профілактика: корекція гіповолемії; збільшення ниркового кровотоку; лікування серцевої недостатності; терапевтичний моніторинг; контроль діурезу (не менше 1 л на добу); корекція режиму дозування (маса тіла, функція нирок); введення добової дози аміноглікозидів 1 раз в день; короткий курс лікування.

Інтерстиціальнийнефрит. Напівсинтетичні пеніциліни (найбільш часто метицилін).

Симптоми: гематурія; протеїнурія; лихоманка; висип; еозинофілія в крові і сечі; порушення функції нирок (в 50% ускладнень).

Лікування: відміна антибіотика; глюкокортикостероїди; діалізне лікування.

Гепатотоксічност'. Поява токсичного гепатиту характерно для прийому амфотерицину В; холестазу - для макролідів і лінкозамідов; кон'югаціонной жовтяниці - для левоміцетину.

Антибактеріальні засоби, що володіють гепатотоксическим дією (в порядку зменшення пошкоджуючого ефекту): протитуберкульозні засоби, оксацилін, метицилін, азтреонам, тетрациклін, лінкозаміни, сульфаніламіди, ко-тримоксазол.

При тривалому (більше 1 тижня) застосуванні антибактеріальних засобів з гепатотоксическим дією необхідно регулярно (1 раз в тиждень) контролювати функцію печінки (ACT, АЛТ, білірубін, лужна фосфатаза, гамма-глутамілтранспептідаза).

Шлунково-кишкова токсичність. При прийомі всередину все антибіотики можуть викликати ураження шлунково-кишкового тракту. При цьому виникають гастрит, ентерит, ерозії і виразки. Прийом тетрацикліну (доксициклін) може привести до стоматиту, коліту і езофагіту. Побічні ефекти взаємодії тетрациклінів нерідко пов'язані з одночасним прийомом їжі і двовалентних металів. Ті чи інші порушення функції шлунково-кишкового тракту спостерігаються з різною частотою при застосуванні практично всіх антибактеріальних засобів, головним чином при прийомі препарату всередину, що отримало назву антибіотико діареї. Частота розвитку цих побічних ефектів залежить не тільки від хімічної структури препарату, а й від лікарської форми, тому вираженість побічних ефектів може відрізнятися навіть у одного і того ж лікарського засобу, виготовленого різними виробниками. Найбільш часті шлунково-кишкові побічні ефекти - нудота, блювота, діарея. Можуть також спостерігатися й інші симптоми: анорексія, металевий присмак у роті (метронідазол), болі в животі (флуконазол, кетоконазол). Найбільш серйозним побічним ефектом є псевдомембранозний коліт, викликаний Clostridium difficile [31].

Починаючи з 50-х рр. ХХ ст. широке застосування антибактеріальних препаратів змусило лікарів звернути увагу на серйозні побічні ефекти, що виникають при прийомі пероральних антибіотиків, переважно у вигляді ураження кишечника. Застосування таких антибіотиків широкого спектра, як лінкоміцин і кліндаміцин, призводило до виникнення діареї у 10% хворих, а у 1% викликало псевдомембранознийколіт (ПМК), що характеризується виразково-некротичним ураженням кишки з утворенням білястого нальоту, нагадує дифтеритический.

Етіологічний фактор: Clostridium difficile.

У 1935 р американськими мікробіологами Hall і O''Toole при дослідженні кишкової мікрофлори новонароджених було виділено новий спорообразующий анаероб, віднесений до роду Clostridium і отримав назву С.difficile ( «важка» клостридія) внаслідок значних складнощів при його виділенні та отриманні культури. З огляду на те що даний мікроб був виділений з фекалій здорових новонароджених, він спочатку розглядався як комменсал, і його патогенні властивості тривалий час не вивчалися. Починаючи з 50-х рр. ХХ ст. широке застосування антибактеріальних препаратів змусило лікарів звернути увагу на серйозні побічні ефекти, що виникають при прийомі пероральних антибіотиків, переважно у вигляді ураження кишечника. Застосування таких антибіотиків широкого спектра, як лінкоміцин і кліндаміцин, призводило до виникнення діареї у 10% хворих, а у 1% викликало ПМК, що характеризується виразково-некротичним ураженням кишки з утворенням білястого нальоту, нагадує дифтеритический.

ПМК був вперше описаний Finney в 1893 р Упродовж багатьох десятиліть він розглядався як наслідок різноманітних причин, зокрема ішемії або вірусної інфекції. Однак в 1977 р Larson і співавт. повідомили про виділення з калу хворих ПМК токсину, що володіє цитопатичної дії в тканинної культурі. Незабаром був ідентифікований збудник, який продукує даний токсин. Ним виявилася давно відома С.difficile, що змусило мікробіологів і лікарів докорінно переглянути погляд на даний мікроб як на нешкідливий комменсал. Частота виникнення діареї при застосуванні різних антибіотиків максимальна для амоксициліну / клавуланату - 10-25% і цефіксиму - 15-20%. З інших препаратів її можуть викликати: ампіцилін - у 5-10% випадків, кліндаміцин - в 5-10%, цефалоспорини (крім цефіксиму) - в 2-5%, макроліди - в 2-5%, тетрациклін - в 2-5 %, фторхінолони - в 1-2%, триметоприм-сульфаметоксазол - в менш ніж 1%.

Навіть ванкоміцин і метронідазол, успішно застосовуються для лікування інфекції С.difficile, можуть у деяких хворих стати причиною діареї, обумовленої цим патогеном. У розвинених країнах в якості найбільш частої причини антибіотико діареї виступали ампіцилін і цефалоспорини, що пояснюється їх широким застосуванням.

С.difficile є причиною ПМК в 100% випадків. З усіх хворих антибіотико діареєю її етіологічна роль може бути доведена у 10-20% [31]. У більшості інших випадків конкретного збудника виявити не вдається, проте у 2-3% в якості етіологічних факторів розглядаються С.perfringens і бактерії роду Salmonella. Роль Candida albicans викликає суперечливі судження. З огляду на принципово різняться прогноз і підходи до ведення хворих, для клінічної практики важливо виділення діареї, асоційованої або не асоціювати з інфекцією С.difficile. Неспецифічні диференційно-діагностичні критерії розвитку антибіотико діареї підсумовані в табл. 1.

Заселення кишечника С.difficile спостерігається приблизно у 50% новонароджених. Патогенні властивості збудника не народжуються до кінця першого року життя, що обумовлено недоліком або недорозвиненням кишкових рецепторів для вироблюваних їм токсинів. У той же час безсимптомне носійство С.difficile виявляється у певної частини дорослого населення - від 1-3% в Європі до 15% в Японії.

Найбільш висока ймовірність колонізації кишечника відзначається в осіб, які отримують пероральні антибіотики. До інших факторів ризику належать похилий вік, абдомінальні хірургічні втручання, хіміотерапія. Нерідко спостерігається внутрішньолікарняне зараження, що обумовлено, з одного боку, частим застосуванням антибіотиків у госпітальних хворих, а з іншого - контаминацией бактеріями і їх спорами лікарняного обладнання та інструментарію.

Патофізіологічні процеси, що ведуть до виникнення антибіотико діареї, не пов'язаної з інфекцією C.difficile, вивчені недостатньо. Значні коливання частоти появи діареї при застосуванні різних антибактеріальних препаратів обумовлені їх фармакокінетикою.

Так, лідерство амоксициліну / клавуланату, ймовірно, пов'язано зі здатністю клавулановоїкислоти посилювати моторику кишки. Цефиксим і цефоперазон накопичуються у високих концентраціях в товстій кишці внаслідок неповної абсорбції або ентерогепатичній циркуляції. Вже згадана форма діареї зазвичай купірується самостійно при відміні антибіотика або значному зменшенні його дози.

Патогенез діареї, обумовленої C.difficile, і її найбільш важкої форми - ПМК - досліджений значно краще. C.difficile -діарея є токсикоінфекцію, реалізовану дією двох білків молекулярної масою 308 і 270 кДа, що позначаються відповідно як токсин А і токсин В. Токсин А є ентеротоксин з відносно слабким цитотоксичною дією, в той час як токсин В проявляє різко виражений цитотоксичний ефект в культурі клітин. Патофізіологічне дію токсинів С.difficile та гістологічна картина пошкодження кишкової стінки представлені на рис. 1.

Характерною особливістю інфекції С.difficile є значна варіабельність клінічних проявів - від безсимптомного носійства до фульмінантних форм ентероколіту. Пояснення цього факту зараженням штамами з різною здатністю до продукції токсинів не витримує критики: виявлення значних концентрацій токсину в калі нерідко спостерігається у безсимптомних носіїв.

Передбачувані протективного фактори можуть включати різну чутливість токсінсвязивающіх рецепторів, особливості кишкової мікрофлори, а також різну вираженість імунної відповіді макроорганізму. Відомості по даному питанню до теперішнього часу залишаються суперечливими, що перешкоджає розробці ефективних профілактичних заходів, зокрема вакцинації.

Антибіотико діарея дебютує в середньому через тиждень після початку прийому антибактеріального препарату, хоча коливання термінів можуть становити від кількох годин до 4 тижнів. Діарея, що не асоційована з С.difficile, не має специфічних особливостей, виявляється не різко вираженим послабленням стільця зі збільшенням його частоти і не вимагає специфічного лікування.

Як уже зазначалося, ПМК є найбільш важку форму інфекції С.difficile. Основним клінічним проявом захворювання є діарея, в ряді випадків з частотою стільця до 15-30 разів на день. У більшості пацієнтів відзначаються болі в животі постійного або схваткообразного характеру в поєднанні з лихоманкою, зазвичай субфебрильної, але іноді досягає 40-41 ° С. Пальпаторно болючість помірна, переважно в клубових областях. Лейкоцитоз коливається в межах 10 000-20 000 в 1 мкл. Однак у окремих хворих спостерігається мієлоїдна реакція з кількістю лейкоцитів до 60 000 в 1 мкл і різким зрушенням лейкоцитарної формули вліво. Внаслідок значної втрати білка з калом розвивається гіпоальбумінемія. Запальні зміни кишки відображає присутність лейкоцитів в калі. Особливо важкий перебіг ПМК швидко призводить до розвитку клінічної картини токсичний мегаколон. Пізні ускладнення включають електролітний дисбаланс, дегідратацію, розвиток безбілкових набряків. Перфорація кишки спостерігається дуже рідко. Також не характерні виражені позакишкові симптоми, хоча описані випадки розвитку поліартриту з залученням великих суглобів.

Діагностичні методи можуть бути розділені на дві групи: спрямовані на виявлення морфологічних змін кишки і на виявлення етіологічного фактора. В даний час спостерігається зміщення акценту в бік другої групи методів, що дозволяють при істотно меншій вартості і більшої безпеки для хворого дати безпосередній вихід на етіотропне лікування.

Широко застосовувалася в 70-80-і рр. ХХ ст. колоноскопія в даний час використовується рідко. З неінвазивних методів перевага віддається комп'ютерної томографії, за допомогою якої визначаються потовщення стінки кишки і запальний випіт в черевній порожнині.

Отримання копрокультури С.difficile пов'язане зі значними технічними труднощами, що випливає з самої назви збудника. Більш того, даний метод має досить низькою специфічністю внаслідок широко поширеного носійства C.difficile серед госпітальних хворих та осіб, які беруть антибіотики. У зв'язку з цим діагностичним методом вибору визнано виявлення токсину збудника в калі.

Обов'язковою умовою лікування є скасування антибактеріального препарату, що викликав діарею. Уже в 1978 р дослідницькі групи в США і Великобританії повідомили про успішне застосування ванкоміцину при цьому захворюванні. До теперішнього часу ванкоміцин залишається препаратом вибору для лікування ПМК. Ефективність його складає 95-100%. Особливістю ванкомицина є погана кишкова абсорбція, що підтверджується високою концентрацією препарату в калі при пероральному прийомі. Зазначене властивість ванкомицина дозволяє йому здійснювати антибактеріальну дію при ПМК з максимальною ефективністю. У переважній більшості випадків на тлі лікування ванкоміцином лихоманка зникає через 24-48 год, а до кінця 4-5-х діб припиняється діарея. Неефективність ванкомицина змушує думати про іншу причину діареї, зокрема про дебют неспецифічного виразкового коліту.

Альтернативою ванкомицину може служити метронідазол, до переваг якого відносяться істотно менша вартість і відсутність ризику селекції ванкоміціноустойчівих ентерококів. Ефективність препаратів цілком порівнянна, що дозволило Zimmerman з урахуванням зазначених переваг при аналізі результатів лікування інфекції C.difficile віддати пальму першості саме метронидазолу [4]. Ще одним високоефективним препаратом є бацитрацин, однак висока вартість обмежує його широке застосування. Серйозну проблему при проведенні антибактеріальної терапії інфекції C.difficile представляють рецидиви, що розвиваються в середньому у 1/4 хворих (діапазон від 5 до 50%) [4].

Рекомендації з лікування первинної та рецидивуючої інфекції С. difficile [31]

1. Первинна інфекція

А. Пероральні препарати:

а) ванкоміцин по 125 мг 4 рази на день протягом 7-14 днів;

б) метронідазол по 250 мг 3 рази на день протягом 7-14 днів;

в) бацитрацин по 25 000 ОД 4 рази на день протягом 7-14 днів.

Б. Пероральний прийом неможливий (вкрай важкий стан, динамічна кишкова непрохідність, непереносимість):

а) метронідазол 500 мг внутрішньовенно кожні 6 год;

б) ванкоміцин до 2 г в день через тонкокишковий або ректальний зонд.

2. Множинні рецидиви

А. Ванкомицин або метронідазол per os протягом 10-14 днів, потім:

а) холестирамин по 4 г 3 рази в день + лактобактерії по 1 г 4 рази на день протягом 3-4 тижнів .;

б) ванкоміцин по 125 мг через день протягом 3 тижнів.

Б. Ванкомицин + рифампіцин протягом 7-14 днів

В. Експериментальні методи:

а) Saccharomyces boulardii пo 250 мг 2 рази на день протягом 4 тижнів .;

б) імуноглобулін 400 мг / кг внутрішньовенно 1 раз на 3 тижні .;

в) ректальні інсталяції свіжого калу від здорового донора - 50 г на 500 мл фізіологічного розчину;

г) ректальні інсталяції змішаної бактеріальної копрокультури від здорового донора - 109 / мл, 2 мл на 180 мл фізіологічного розчину.

За даними Lipsett і співавторів, у 0,4% хворих з особливо тяжким перебігом ПМК стан прогресивно погіршується, незважаючи на проведену етіотропну і патогенетичну терапію, що змушує вдаватися до оперативного втручання. Методом вибору в подібних випадках є тотальна колектомія.

гематотоксичність

Геморагічний синдром. Найбільш часто викликається наступними АБП:

- цефалоспорини II-III покоління, що мають у своїй структурі N-метил-тіотетразольное кільце (цефамандол, цефметазол, цефотетан, цефоперазон, моксалактам);

- антісінегнойнимі пеніциліни (карбенициллин> тикарциллин> уреїдопеніциліни);

- метронідазол (в комбінації з пероральними антикоагулянтами кумаринового ряду).

Причини розвитку геморагічного синдрому:

- ЦС - порушення висмоктування вітаміну К в кишечнику;

- антісінегнойнимі пеніциліни - порушення функції мембран тромбоцитів;

- метронідазол - витіснення кумаринових антикоагулянтів зі зв'язку з альбумінами.

Фактори, що сприяють розвитку геморагічного синдрому: похилий вік, гіпоаліментація, злоякісні новоутворення, великі операції, цироз печінки, ниркова недостатність, гіпоальбумінемія.

Нейтропенія / агранулоцитоз. Поодинокі випадки нейтропенії аж до розвитку агранулоцитозу описані на тлі застосування карбоксіпеніціллінов, уреїдопеніцилінів, нитрофуранов, сульфаніламідів, рифампіцину, дещо частіше при застосуванні хлорамфеніколу. З метою швидкого виявлення нейтропенії при тривалому (більше 1 тижня.) Застосуванні зазначених препаратів необхідно регулярно контролювати кількість лейкоцитів і гранулоцитів у крові.

Апластична анемія. Найбільш часто спостерігається при застосуванні хлорамфеніколу, рідше - сульфаніламідних препаратів. Характеризується порушенням функції кісткового мозку і проявляється лейкопенією, тромбоцитопенією, анемією.

Гемоліз. Може розвиватися при застосуванні різних антибактеріальних препаратів. За механізмом розвитку (табл. 2) розрізняють аутоімунний гемоліз і гемоліз внаслідок спадкового дефіциту в еритроцитах глюкозо-6-фосфат дегідрогенази (Г6-ФДГ).

інші ускладнення

Флебіти. Можуть розвиватися при внутрішньовенному застосуванні практично всіх антибактеріальних засобів, особливо часто при застосуванні монобактами, тетрацикліну, ванкоміцину, поліміксину, цефалоспоринів. Лікування симптоматично.

Порушення толерантності до алкоголю. Розвивається при застосуванні метронідазолу, хлорамфеніколу і цефалоспоринів II-III поколінь, що мають у своїй структурі метил-тіотетразольное кільце: цефамандол, цефоперазон, цефотетан, цефменоксім, моксалактам (латамоксеф), цефметазол.

Виявляється дісульфірамподобнимі реакціями при одночасному вживанні алкоголю (нудота, блювота, запаморочення, головний біль, тремор, гіпотензія, пітливість). Рекомендується попереджати хворих при призначенні зазначених антибактеріальних препаратів про необхідність виключення алкоголю.

Фоточутливість. Підвищена чутливість до сонячного опромінення може спостерігатися при застосуванні фторхінолонів, рідше тетрацикліну і сульфаніламідів і проявляється потемніння шкірних покривів на відкритих ділянках тіла, швидким розвитком засмаги, вираженими опіками шкіри. При застосуванні зазначених препаратів слід рекомендувати хворим не перебувати під прямими сонячними променями, особливо без одягу. У цей період також слід виключити фізіотерапевтичні процедури.

Електролітні порушення. Гіпернатріємія може розвиватися при застосуванні карбоксіпеніціллінов і в меншій мірі уреїдопеніцилінів в зв'язку з тим, що ін'єкційні форми цих препаратів містять достатню кількість натрію:

- тикарциллин - 5,2 мекв в 1 г;

- карбенициллин - 4,7 мекв в 1 г;

- азлоцилін - 2,17 мекв в 1 г;

- пиперациллин - 1,98 мекв в 1 г;

- мезлоциллин - 1,85 мекв в 1 м

З введенням в лікарську практику нових антибіотиків - цефалоспоринів III покоління - з'явилися такі ускладнення, як коагулопатия, дісульфірамподобние реакції, що виникають після прийому алкоголю у хворих, і реакції, пов'язані з антагонізмом ліків.

Фторхінолони, що володіють тератогенних властивостями, протипоказані вагітним.

Хворим з незакінченою формуванням скелета ці препарати також протипоказані через їх здатності пригнічувати ріст хрящової тканини. Поразка кісткової тканини можуть викликати тетрациклін. Використання протигрибкових засобів полиенового ряду для лікування кишкових і місцевих кандидозів (ністатин, леворин, амфотерицин В) нерідко ускладнюється побічними реакціями. Серед цих препаратів найтоксичнішою є амфотерицин В, який викликає безліч небажаних ефектів, (нейро-, нефро- і гематотоксичності).

Ефект Яриша - Герксгеймера. Важкий сепсис при різних захворюваннях є тією клінічної ситуацією, при якій адекватна антибактеріальна терапія повинна будуватися не тільки з урахуванням антібіотікочувствітельності мікроорганізмів і фармакокінетики препаратів, а й втручання антибіотиків в складний, а іноді і хаотичний механізм розвитку і підтримки генералізованої запальної реакції.

До цього аспекту антимікробної терапії ми хотіли б привернути увагу, тим більше що він мало відомий більшості практичних лікарів. Вплив антимікробних препаратів на масове виділення ендотоксинів бактеріями відомо з часів A. Jarish і K. Herxheimer, які описали терапевтичний шок. Особливе значення в цих випадках має так званий вторинний цітокіногенез, пов'язаний з викидом ендотоксину під впливом бактерицидного дії антибіотиків (реакція Яриша - Герксгеймера). В цьому відношенні антибіотики мають різний потенціал. Численні дослідження показали, що мінімальний ризик викиду ендотоксинів і вторинного цітокіногенеза пов'язаний із застосуванням антибіотиків, що володіють швидким бактерицидну дію і викликають утворення сферопластов - слабких акумуляторів ендотоксикозу.

Хвора Б., 24 років, перебувала на лікуванні у відділенні реанімації ДОКТМО з 19.08.91. по 10.09.91 р

Клінічний діагноз: гемангіома шийки матки, геморагічний шок, кюретаж порожнини матки і викорінення матки 15.08.91 р, тромбогеморрагический синдром, синдром масивних гемотрансфузій, набряк мозку, набряк легенів, правобічний гемоторакс, правобічна нижнедолевая пневмонія, парез кишечника, гостра ниркова недостатність, виразковий стоматит, сепсис, виразковий гастроентероколіт, рецидивний ДВС-синдром.

15.08.91 р надійшла в гінекологічне відділення, так як почалося рясна кровотеча з статевих шляхів. Кюретаж порожнини матки, консервативна терапія, що включає гемотрансфузії, протягом півтори години без ефекту. У зв'язку з розвитком геморагічного шоку, набряку легенів, гіпокоагуляції хвора була переведена на ШВЛ. Проведена операція-реанімація - викорінення матки без придатків.

В післяопераційному періоді хвора перебувала в коматозному стані на ШВЛ з відносно стабільною гемодинамікою, але з що формується поліорганної недостатністю (ГНН в стадії анурії, респіраторний дистрес-синдром, набряк мозку).

19.08.91 р в зв'язку з неефективністю терапії, необхідністю діалізного лікування хвора переводиться в відділення реанімації ДОКТМО. У цей період стан системи гемостазу щодо стабільно: згортання крові - 6 хв - 6 хв 35 с), протромбіновий індекс - 64%, час рекальцифікації - 130 с, толерантність плазми до гепарину - 876 с, фібриноген по Рутберг - 1,3 г / л, фібриноген В - 1+, етаноловий тест - негативний, фібринолітична активність - 21,2%.

Протягом 10 днів хворий проводилося комплексне лікування, що включає проведення ШВЛ через трахеостомическую канюлю, корекцію порушень гуморального статусу, антибактеріальну терапію, моделювання дезінтоксикації організму (3 сеансу артеріовенозного гемодіалізу, 6 сеансів ультрафіолетового опромінення аутокрові, дренування грудного лімфатичного протоку). В результаті проведеного лікування стан хворої покращився: купировались явища набряку мозку і відновилося свідомість, спонтанне самостійне дихання, функція нирок.

Як антибактеріальної терапії хвора отримувала два антибіотики (карбеніцилін, еритроміцин), які були скасовані 29.08.91 р і призначений фосфаміцін. Після початку прийому антибіотика протягом доби стан хворої дестабілізувати: розвинувся сопор з переходом в кому, тахіпное до 34 в 1 хв, тахікардія 120-140 уд / хв. Артеріальний тиск залишався стабільним. Протягом доби знову розвинулася анурія. Стан системи гемостазу - нова хвиля ДВС-синдрому: згортання крові - 9 хв 10 с - 10 хв 45 с, протромбіновий індекс 94%, час рекальцифікації - 70 с, толерантність плазми до гепарину - 360 с, фібриноген по Рутберг - 8,4 г / л, фібриноген В - 4+, етаноловий тест - позитивний, фібринолітична активність - 6%.

Хворий продовжена інтенсивна терапія, що включає лімфосорбцію, гемосорбцію, гемодіаліз, АУФОК, корекцію порушень гомеостазу. Однак прогресували тромбогеморрагические і гнійно-септичні ускладнення, синдром поліорганної недостатності. 19.09.91 р хвора померла.

В даному клінічному випадку застосування агресивної антибактеріальної терапії призвело до вивільнення в кровотік не тільки ендотоксинів, але і вторинних цитокінів та розвитку системної реакції на агресію - синдрому системної запальної відповіді (ССЗВ). Ініціаторами звільнення цитокінів, ферментів, гістаміну, кінінів, арахідонової кислоти, простагландинів, оксиду азоту є мікроби і їх токсини. Ендотоксин, що представляє собою ліпополісахарідние субстанцію (ЛПС), є головним фактором ініціювання ССВО. Токсичний ефект його обумовлений ліпідом А, що входить до складу ЛПС. Агресивна антибіотикотерапія призводить до лавиноподібного вступу в кровотік ендотоксину із зруйнованих мікробів. Що виділився ендотоксин активує цілий ряд біологічних систем, в тому числі систему коагуляції, призводить до формування поліорганної недостатності (ПОН). Пошкодження ендотеліальних клітин під токсичною дією ЛПС ендотоксину має особливе значення в розвитку ПОН.

Швидкої бактерицидністю (загибель бактерій протягом 1 год) мають карбапенеми і аміноглікозиди. Мінімальний ризик вторинного цітокіногенеза і при використанні цефепіму, цефтриаксона, піперацилін / тазобактам, амоксициліну / клавуланату, глікопептидів.

Антибіотики з повільним бактерицидний ефект (загибель бактерій через 2-4 год) - цефотаксим, монобактам (азтреонам) - сприяють потужному викиду ендотоксинів і високоактивного вторинному цітокіногенезу. Фторхінолони займають проміжне положення.

Практичне значення феномена индуцируемого антибіотиками викиду ендотоксину поки не може бути оцінений в повній мірі, оскільки відсутні доказові клінічні дослідження з цього питання. Проте дані, екстрапольовані з досліджень в експерименті, не можуть бути не враховані під час проведення антибактеріальної терапії.

1Данние антибактеріальні засоби, як правило, не погіршують функцію нирок при монотерапії; ризик цього ускладнення зростає при одночасному їх призначенні з аміноглікозидами, також можливе прогресування ХНН на фоні вже наявної ниркової патології. ↑