Вибір антибіотика при хворобах органів дихання

Захворювання органів дихання Визначення тактики ведення пацієнта, в тому числі вибір (який здійснюється за найважливішим критеріям: ефективність, безпека, вартість і ін.) Оптимального лікарського засобу, найбільш прийнятного для кожного пацієнта в тій чи іншій клінічної ситуації, - один з найважливіших і непростих процесів в діяльності лікаря.

Складність правильного клінічного рішення в цій ситуації пов'язана перш за все з необхідністю обґрунтування його застосування на основі знання сучасних фармакологічних концепцій, які перебувають в постійному розвитку. Суттєвою допомогою лікаря в повсякденній практиці прийняття правильного клінічного рішення є використання клінічних рекомендацій - систематично розробляються документів, що описують дії лікаря з діагностики, лікування та профілактики захворювань. Застосування зазначених рекомендацій дає можливість впроваджувати в клінічну практику найбільш ефективні і безпечні технології (в тому числі лікарські засоби), відмовлятися від необгрунтованих медичних втручань і підвищувати якість медичної допомоги.

Серйозну проблему для медицини сьогодні представляє раціоналізація антибактеріальної терапії. Пов'язано це з тим, що за останні роки значно збільшилася кількість резистентних форм серед основних бактеріальних збудників інфекцій дихальних шляхів. На сьогоднішній день антибіотикорезистентності називають проблемою XXI століття, і прогнози песимістичні. Істотний внесок в це явище «вносить» необґрунтований прийом антибактеріальних препаратів сотнями тисяч людей як в порядку виконання лікарських призначень, так і в процесі самолікування з безконтрольним і необгрунтованим використанням при вірусних інфекціях, застосування в неадекватних дозах і протягом неналежного часу. При цьому повний курс антибактеріальної терапії проходять лише 70-80% пацієнтів. Це зумовлює не тільки появу стійких до певних класів антибіотиків штамів мікроорганізмів, але і до рецидивирующему і хронічного перебігу інфекційних захворювань!

В даний час інфекційна патологія займає друге місце в структурі захворюваності і смертності в усьому світі. Незважаючи на те, що в розпорядженні лікаря є велика кількість антибактеріальних препаратів, проблема оптимізації лікування даної патології є надзвичайно актуальною. Перш за все, це пов'язано з формуванням резистентності мікроорганізмів до найбільш поширеним класів антибіотиків. Втрата можливості лікувати інфекції дихальних шляхів несе в собі жізнеугрожающіе наслідки для всієї людської популяції. У зв'язку з цим необхідно посилити не тільки роз'яснювальну роботу серед населення, спрямовану на зниження застосування антибактеріальних препаратів при інфекціях верхніх відділів дихальних шляхів, а й професійну підготовленість лікарів на підставі достовірної наукової інформації.

З огляду на той факт, що в більшості випадків при захворюваннях дихальних шляхів і ЛОР-органів лабораторні аналізи для виявлення патогенних мікроорганізмів не проводять, лікар повинен вибирати антибіотик емпірично, тобто з урахуванням того, які збудники найімовірніше можуть стати причиною тієї чи іншої патології, а також на підставі власного досвіду призначення препарату.

При виборі антибіотика важливо враховувати всі основні патогени, включаючи їх резистентні штами. Рекомендації по проведенню антимікробної терапії при інфекціях дихальних шляхів повинні базуватися на принципі досягнення повної ерадикації бактерій з урахуванням місцевих особливостей резистентних штамів. Недостатня ерадикація інфекційних організмів може привести до розвитку резистентних клонів, які реколонізіруют слизову оболонку після припинення антимікробної терапії. Абсолютна кількість резистентних популяцій буде збільшуватися, тому що за проліферацією всередині організму господаря слід трансмісія резистентних клонів іншим господарям.

Інфекції верхніх дихальних шляхів вважають найбільш частими захворюваннями серед населення планети і становлять близько 80-90% всіх інфекцій дихальних шляхів. Гострий риносинусит, наприклад, представляє не тільки економічну, а й значну клінічну проблему, оскільки його прояви часто сильно виражені і створюють пацієнтам істотний дискомфорт, а при відсутності належного лікування виникає ризик серйозних ускладнень і переходу хвороби в хронічну стадію.

Пусковим механізмом, як правило, є вірусна інфекція, внаслідок якої розвивається вірусний риніт, викликає запальний набряк і блок соустий навколоносових пазух. Інфекції верхніх дихальних шляхів ускладнюються синуситом приблизно в 0,5% випадків і частіше у дорослих, оскільки у дітей синуси повністю не розвинені. Більшість гострих синуситів викликається тими ж вірусами, що і «застуда».

Гострий риносинусит діагностується на 10-й день після початку захворювання верхніх дихальних шляхів незалежно від етіології. Гострий синусит - це самолімітірующімся захворювання, хоча застосування препаратів, що зменшують прояв симптомів, рекомендує більшість авторів. Призначення препаратів, що знижують набряк і застійні явища, призводить до поліпшення дренування синусів, що істотно полегшує тяжкість захворювання. Топічні або системні α-адреноміметики (деконгестантів), зменшуючи кількість симптомів і покращуючи стан пацієнта, не знижують ймовірність розвитку бактеріального синуситу.

Лікарі загальної практики при гострому синуситі призначають антибіотики в 77-100% випадків, не дивлячись на те, що існує єдина точка зору щодо недоцільності використання антибіотикотерапії при вірусному риносинусит. Антибіотики в цьому випадку не показані, так як не можуть впливати на віруси і симптоматично не полегшують стан хворого.

Вторинна бактеріальна інфекція розвивається у дуже невеликої кількості пацієнтів, особливо в амбулаторній практиці. У дітей вірусний риносинусит в 5-10% випадках переходить в бактеріальний риносинусит, у дорослих це відбувається лише в 0,2-2%. Для риновирусной інфекції пік вираженості симптоматики доводиться на 2-3-й день і далі знижується. У перші 4 дні диференціювати вірусний риносинусит від дебюту гострого бактеріального синуситу на підставі клінічної картини захворювання практично неможливо. Якщо симптоми зберігаються більше 7 днів, то, найімовірніше, захворювання має бактеріальну природу.

Діагностика синуситу утруднена, і в амбулаторній практиці часто відзначається гіпердіагностика захворювання. Виділення культури з носоглотки діагностичного значення не має. Візуалізація при риносинусит проводиться за допомогою рентгенографії, комп'ютерної томографії, магнітно-резонансної томографії. Чутливість рентгенологічного дослідження при діагностиці гострого бактеріального риносинуситу порівняно з пункційним дослідженням становить близько 75%.

Діагноз синуситу встановлюють головним чином при наявності клінічних проявів на підставі наявності більше 4 ознак з перерахованих:

1. перенесене напередодні застуда;
2. низька ефективність використання лікарських препаратів, що знижують застійні явища і набряк;
3. одностороння зубний біль або біль в ділянці обличчя;
4. біль при жуванні;
5. тривалість захворювання більше 10 днів і його двофазне протягом;
6. односторонні гнійні виділення і хворобливість
7. в області синусів.

Пропонована активна вичікувальна тактика при гострому бактеріальному риносинусит заснована на даних рандомізованих контрольованих досліджень, які показали спонтанне поліпшення протягом 7-14 днів майже у 70% пацієнтів, спонтанне одужання - у 30%, при прирості сприятливих результатів від використання антибіотиків всього 13-19% . Антибактеріальна терапія показана хворим з важким перебігом бактеріального риносинуситу, загостренням хронічного риносинуситу, в разі відсутності ефекту від симптоматичної терапії, при розвитку локальних або системних ускладнень.

Діагноз рецидивуючого гострого риносинуситу встановлюють на підставі анамнезу захворювання (наявність від 2 до 4 або більше епізодів гострого бактеріального синуситу протягом року без збереження ознак і симптомів риносинуситу між епізодами захворювання). Факторами, що призводять до персистенції та рецидиву запального процесу в навколоносових пазухах, можуть бути:

1. порушення імунного статусу;
2. цилиарная дискінезія;
3. анатомічні аномалії будови порожнини носа;
4. алергічний риніт;
5. кістозний фіброз.

Діагностичні тести, використовувані для виявлення причин, що лежать в основі рецидивуючого гострого риносинуситу, хронічного риносинуситу, включають ендоназальную ендоскопію, радіографічних візуалізацію, алергологічне і імунологічне тестування.

Згідно з даними американських дослідників, найбільш часто при бактеріологічному дослідженні вмісту пазухи виділяють S. pneumoniae (20-43%), Н. influenzae (22-35%), М. catarrhalis (2-10%) (рідше - S. aureus і анаероби). У зв'язку з цим, як препарат першої лінії для лікування даної патології в керівництві більшості країн називають амоксицилін зі зміною антибактеріального препарату після 7-денного лікування при відсутності помітних симптомів поліпшення. Якщо запальний процес викликаний резистентним штамом збудника, препаратами вибору є комбінації амоксициліну та клавуланової кислоти у високих дозах (4 г / добу) або респіраторні фторхінолони. У цій ситуації небажано використовувати цефалоспорини, макроліди.

Дослідження мікрофлори вмісту навколоносових пазух у пацієнтів з бактеріальним риносинуситом, проведені в українських лабораторіях, найчастіше виявляють S. pneumoniae (20-43%), S. aureus (18-20%), М. catarrhalis (2-10%), Н . influenzae (2-5%), рідше - анаероби, кишкову і синьогнійну палички. При цьому результати антибіотикограмі свідчать про доцільність використання поряд з амоксициліном, в тому числі інгібіторозащіщеннимі формою амоксициліну (комбінації його з клавулановою кислотою), антибіотиків цефалоспоринового ряду II-III поколінь.

Безпосередньо з епідеміологією грипу, а також інших вірусних інфекцій пов'язана епідеміологія і такого поширеного інфекційного ураження дихальних шляхів, як гострий бронхіт.

Гострий бронхіт - одна з найбільш частих причин зловживання антибіотиками. Більшість зазначених бронхітів мають вірусну етіологію. Антибіотикотерапія показана при явних ознаках бактеріального ураження бронхів (виділення гнійного мокротиння і збільшення її кількості, виникнення або наростання задишки і наростання ознак інтоксикації).

Основними збудниками гострого бронхіту є пневмокок (частіше у хворих середнього віку і літніх), мікоплазми, гемофільна паличка (у курців), моракселла (у осіб c імунодефіцитом).

S. pneumoniae, Н. nfluenzae і М. catarrhalis відносяться також і до числа основних бактеріальних патогенів, що викликають позалікарняних інфекцію нижніх дихальних шляхів (позалікарняна пневмонія (ВП), загострення хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) і гострий середній отит).

Вірусні респіраторні інфекції, і перш за все епідемічний грип, безумовно, є одним з провідних факторів ризику ВП, будучи своєрідним «провідником» бактеріальної інфекції. З урахуванням відомих особливостей патогенезу ВП очевидно, що її етіологія в переважній більшості випадків пов'язана з мікрофлорою верхніх відділів дихальних шляхів, склад якої залежить від зовнішнього середовища, віку пацієнта та загального стану здоров'я.

Антибактеріальна терапія є єдиним обґрунтованим напрямком лікування ВП. (β-лактами надають великої ваги в лікуванні таких пацієнтів, що обумовлено їх потужну бактерицидну дію відносно ряду ключових збудників ВП, в першу чергу S. pneumoniae, низькою токсичністю, багаторічним досвідом ефективного і безпечного застосування. Не дивлячись на зростання резистентності S. pneumoniae до пеніциліну, ß-лактами зберігають високу клінічну ефективність при ВП, викликаної пеніцилін патогенами. У більшості досліджень у пацієнтів без важких порушень імунітету між резистентністю до пеніціл ілліну і гіршими наслідками лікування ВП зв'язку не встановлено.

Найбільше значення при терапії ВП у амбулаторних пацієнтів мають амоксицилін і його комбінації з інгібіторами ß-лактамаз, перш за все - клавулановою кислотою.

У рекомендаціях щодо емпіричної антибактеріальної терапії в амбулаторних хворих в якості засобів вибору у пацієнтів у віці до 60 років без супутньої патології вказані амоксицилін і макроліди (при непереносимості ß-лактамів або підозрі на атипову етіологію захворювання - хламідії і мікоплазми). У пацієнтів похилого віку та / або мають супутню патологію, коли збільшується ймовірність етіологічної ролі грамнегативних мікроорганізмів (у тому числі володіють деякими механізмами резистентності) в якості препаратів вибору рекомендовані захищені амінопеніцилінів або цефуроксим. У госпіталізованих хворих з ВП доцільно починати терапію з парентеральних форм антибіотиків, серед яких в якості препаратів вибору також вказані захищені амінопеніцилінів (в тому числі в комбінації з макролідами).

Клінічним маркером вираженого запалення нижніх відділів дихальних шляхів з наявністю великої кількості мікроорганізмів є виділення гнійного мокротиння. З позицій клініциста наявність зеленої (гнійної) мокротиння у хворих з ХОЗЛ, на противагу світлої (слизової), вважається одним з точних і найпростіших ознак інфекційного запалення, яке і є показанням до призначення антибактеріального препарату.

З огляду на наявні в даний час докази, антибіотики при ХОЗЛ слід призначати пацієнтам з:

1. загостренням, у яких 3 кардинальних ознаки (посилення задишки, збільшення обсягу та гнійний характер мокротиння);
2. загостренням ХОЗЛ, які мають 2 кардинальних ознаки, якщо один з них - збільшення обсягу та гнійний характер мокротиння;
3. важким загостренням ХОЗЛ, які потребують інвазивної або неінвазивної вентиляції легенів.

Призначення адекватного антибіотика при загостренні ХОЗЛ слід розцінювати не тільки як спосіб купірування поточного загострення, позбавлення від наявних симптомів, але і як профілактику подальших загострень ХОЗЛ за допомогою відсутність збудників.

Це завдання вирішується шляхом адекватної антибактеріальної терапії, де основним фактором вибору антибіотика стає здатність викликати ерадикацію збудників, так як ступінь ерадикації етіологічно значущих мікроорганізмів визначає тривалість ремісії і терміни настання наступного рецидиву.

Стартова терапія інфекційного загострення ХОЗЛ і хронічного необструктивного бронхіту є емпіричною, орієнтованої на спектр основних збудників, тяжкість загострення, ймовірність регіональної резистентності, безпеку антибактеріальних препаратів, зручність-застосування, вартісні показники.

В якості препаратів вибору при загостренні ХОЗЛ багато керівництва розглядають амінопеніцилінів, в тому числі захищені інгібіторами ß-лактамаз. Такий вибір заснований на активності препаратів щодо збудників, роль яких у виникненні загострення найбільш імовірна. Основними інфекційними збудниками при загостренні ХОЗЛ є Haemophilus influenzae (41-52%), Streptococcus pneumoniae (7-17%), Moraxella catarrhalis (10-13%). Результати проведених досліджень на тваринах і клінічних досліджень у хворих на ХОЗЛ свідчать про наявність високої ефективності амоксициліну / клавуланової кислоти у відношенні Н. influenzae і М. catarrhalis, включаючи ß-лактамазопродукуючі штами. Хоча керівництва з лікування респіраторних інфекцій мають деякі національні особливості в різних країнах, амоксицилін / клавуланова кислота присутня у всіх провідних рекомендаціях.

Згідно Українським рекомендаціям (Наказ М3 України №128), для пацієнтів молодше 65 років без супутніх захворювань, у яких загострення спостерігаються менше 4 разів на рік і ОФВ1> 50%, препаратами першої лінії є амінопеніцилінів і макроліди. Респіраторні фторхінолони в цьому випадку відносять до препаратів другої лінії. Пацієнтам старше 65 років з супутніми захворюваннями, частими загостреннями і ОФВ1 від 30 до 50% рекомендовані захищені амінопеніцилінів, цефалоспорини II покоління і респіраторні фторхінолони.

Присутність комбінації амоксицилін / клавуланова кислота в рекомендаціях по лікуванню загострень ХОЗЛ обумовлено високою клінічною і бактеріологічною ефективністю препарату проти S. pneumoniae і продукують ß-лактамази Н. influenzae і М. catarrhalis.

Комбінація амоксициліну і клавуланової кислоти була спочатку розроблена для розширення протимікробної спектра амоксициліну за рахунок ß-лактамазопродуцирующих видів. Протягом багатьох років використання ця властивість стало особливо важливим, оскільки поширеність ß-лактамазопродуцирующих бактерій збільшилася в багатьох країнах.

Амоксицилін / клавуланова кислота у хворих із загостренням ХОЗЛ і хронічного необструктивного бронхіту має ряд переваг перед іншими антибактеріальними препаратами. Це стосується перш за все випадків наявності штамів Н. influenzae, які продукують ß-лактамазу. Їх частота коливається в широкому діапазоні і в деяких регіонах досягає 30%. З урахуванням того, що Н. influenzae є основним збудником при загостреннях ХОЗЛ, призначення захищених пеніцилінів обгрунтовано і доцільно.

Поряд з активністю проти стійких штамів Н. influenzae, амоксицилін / клавуланова кислота ефективний відносно S. pneumoniae з низькою чутливістю до пеніциліну. Така активність зумовлена оптимальними фармакокінетичними і фармакодинамічні параметрами препарату, що дозволяють створювати високу мінімальну переважну концентрацію (МПК) для резистентного S. pneumoniae. Даний ефект особливо виражений при використанні амоксициліну / клавуланової кислоти в дозі 875/125 мг, що застосовується дворазово.

Бактеріологічна ерадикація важлива не тільки для досягнення клінічного ефекту, але і для зниження потенціалу формування і поширення резистентності. Бактеріологічна ефективність антимікробних засобів залежить від їх фармакокінетичних / фармакодинамічних (ФК / ФД) властивостей. У ß-лактамних коштів бактеріологічна ефективність в значній мірі залежить від часу, протягом якого вільна концентрація препарату в плазмі крові перевищує МПК (Т> МПК) для даного патогена. Для того щоб амоксицилін виявив максимальну бактеріологічну ефективність проти основного респіраторного патогена S. pneumoniae при моделюванні інфекцій у тварин, необхідно, щоб Т> МПК становило понад 40% від інтервалу між прийомами даного засобу.

Вважається, що для ерадикації Н. influenzae потрібна така ж величина Т> МПК. При використанні (3-лактамів, особливо таких, у яких залежність між дозою та ефектом має лінійний характер, МПК патогенів можна оптимізувати підвищенням разової дози, кратності прийому і / або поліпшення фармакокінетики, що допоможе підтримувати адекватний рівень Т> МПК. Великою перевагою амоксициліну / клавулановоїкислоти є те, що оптимізовані для максимальної відсутність збудників параметри ФК / ФД дозволяють не тільки підвищити частоту клінічного і бактеріологічного лікування, але і уповільнити розвиток і рас ространеніе резистентних штамів.

Імовірність клінічного успіху амоксициліну / клавуланової кислоти при інфекціях дихального тракту і гострого середнього отиту становить близько 90%. Тому препарат є цінним лікарським засобом при інфекціях дихального тракту, особливо якщо врахувати, що лікарі часто не можуть встановити вид патогена, що викликав отит, і терапія повинна бути емпіричної.

В даний час амоксицилін / клавуланова кислота найбільш часто використовують для емпіричної терапії бактеріальних інфекцій дихального тракту, таких як ВП, загострення ХОЗЛ і хронічного необструктивного бронхіту, гострий бактеріальний риносинусит і гострий середній отит.

Важливим фактором вибору антибактеріального препарату є наявність побічних ефектів. Амоксицилін / клавуланова кислота зазвичай добре переноситься. Найбільш часто з побічних ефектів відзначають розлади з боку травного тракту, в першу чергу - діарею, що пов'язують з ефектами клавулановоїкислоти. У зв'язку з цим стали з'являтися нові форми, що дозволяють зменшити добову та курсову дози клавулановоїкислоти без зниження ефективності захисту від β-лактамаз. У дослідженні A. Calver et al. за участю 1191 дорослого пацієнта показано, що частота побічних ефектів мала тенденцію до зниження у пацієнтів, які отримували амоксицилін / клавуланова кислота 875/125 мг 2 рази на добу в порівнянні з групою, що одержувала 500/125 мг 3 рази на добу (2,9 в порівняно 4,9%, р = 0,28).

Можливість застосування високих доз амоксициліну / клавуланової кислоти дозволяє частіше досягати успіху при залученні в патологічний процес резистентних мікроорганізмів і, що має величезне значення, мінімізувати селекцію і поява резистентних штамів в майбутньому. Унікальна комбінація амоксицилін / клавуланова кислота, спочатку розроблена і вдосконалена сьогодні для боротьби з резистентними мікроорганізмами, продовжує залишатися цінним клінічним інструментом для лікування інфекцій дихальних шляхів.