Використання макролідів при хірургічних інфекціях шкіри і м'яких тканин

Професор С.А. Шляпніков, к.м.н. В.В. Федорова
Санкт-Петербурзька державна медична академія ім. І.І. Мечникова
Центр по лікуванню хірургічних інфекцій ДКБ Одеської залізниці, Санкт-Петербург
До теперішнього часу хірургічні інфекції шкіри і м'яких тканин залишаються тієї областю хірургії, на яку звертається мало уваги хірургами як поліклінічного, так і стаціонарного ланки. Про це свідчить велика кількість діагностичних і тактичних помилок, що допускаються в ході лікування таких хворих, які останнім часом все частіше стають предметом розгляду вже не лікувально-контрольних комісій лікувально-профілактичних закладів, а в судах різної інстанції. Треба відзначити, що при цьому частка захворювань пов'язаних з хірургічною інфекцією шкіри і м'яких тканин в структурі первинної обращаемости до загального хірурга досягає 70%. Про важливість цієї патології свідчить і той факт, що летальність при таких захворюваннях, як некротичний целюліт і фасциит, може досягати 50 і більше відсотків [3,4].

У цю групу захворювань входять як позалікарняних інфекції, що розвиваються в результаті різних побутових або виробничих мікро- і макротравм, так і різноманітні інфекції в області хірургічного втручання, асоційовані з покривами тіла, а також органні і порожнинні, але, в кінцевому підсумку, дренуючих через розріз [1,2,3].

Основні принципи лікування хірургічних інфекцій, до яких відносяться і інфекційні захворювання шкіри і м'яких тканин, постульовано ще з давніх часів. В основі терапії лежить своєчасне адекватне хірургічне втручання. Про показаннях і тактиці проведення хірургічної обробки написано і сказано чимало, і це не є предметом обговорення цієї статті. Слід лише підкреслити, що без своєчасної, адекватної та повноцінної хірургічної обробки розраховувати на успішний результат лікування не представляється можливим.

З середини минулого століття точаться жваві дискусії про значення і ролі антибактеріальної терапії в лікуванні хірургічних інфекцій, в тому числі і м'яких тканин. За минулий період методом «проб і помилок», впровадженням у широку клінічну практику принципів доказової медицини вдалося сформулювати основні принципи використання антибіотиків при лікуванні цієї категорії хворих. Для нас важливе значення мають наступні:

· Використання антибіотиків при встановленому і підлягає санації осередку хірургічної інфекції має допоміжне (після хірургічної обробки) значення;

· При наявності ознак системної запальної реакції у хворих з хірургічною інфекцією м'яких тканин використання антибіотиків є обов'язковим (перший рівень докази);

· Вибір схеми антибактеріальної терапії носить в основному емпіричний характер, базуючись на локалізації процесу, тяжкості хворого, даних локального епідеміологічного моніторингу,

· При відсутності ознак генералізації процесу (системної запальної реакції) використання антибіотиків носить рекомендаційний, а не обов'язковий характер.

Важливу роль в розробці адекватної лікувальної тактики грає точне визначення локалізації вогнища інфекції, характер і обсяг останнього відповідно до прийнятої класифікації, а також запальні зміни в тканинах, що межують з осередком інфекції.

Класифікація інфекцій шкіри і підшкірної клітковини до сих пір не має остаточної редакції, що багато в чому пояснює ту кількість помилок, які зустрічаються в ході лікування таких хворих. У переважній більшості вітчизняної спеціальної літератури наводяться поділу на гнійну, гнильну, анаеробну (клострідіальном і неклостридиальную) і специфічну (сифилитическое, туберкульозне, лепроматозного і т.д. ураження шкіри) інфекції.

Ми цілком поділяємо думку А.П. Колесова і співавт. (1989) про те, що така класифікація «по-перше, побудована на нерівнозначної основі: гнійні і гнильні інфекції виділено по клініко-морфологічною ознакою, анаеробні - по метаболізму збудників, а специфічні - по їх видової приналежності; по-друге, при цьому виникає взаємне виняток чи дублювання деяких приватних видів інфекції. Як гнійні, так і гнильні процеси можуть викликатися анаеробами, а ті збудники, які завжди вважали аеробами, часто виявляються факультативними анаеробами ». У зв'язку з явною теоретичної суперечливістю і практичної безглуздістю (якщо не сказати - шкідливістю) даній класифікації ми у своїй практичній діяльності дотримуємося класифікації Ahrenholz DH, 1991. Відповідно до пропозицій авторів класифікації виділяють рівні поразки мягкотканних утворень, а не вид і форму виділень при інфекційному процесі [3,4,5].

Використання класифікації за рівнем поразки м'яких тканин інфекцією надає практичну допомогу при виборі лікувальної тактики і дозволяє виробляти диференційований підхід як до хірургічної тактики, так і до вибору антибактеріальної терапії.

Це відбувається тому, що є чіткий зв'язок в більшості випадків між певними мікроорганізмами і рівнем інфекційного ураження тканин. Відповідно до класифікації DH Ahrenholz (1991) виділяють чотири рівні поразки м'яких тканин хірургічної інфекцією:

I - поразка власне шкіри;

II - ураження підшкірної клітковини;

III - ураження поверхневої фасції;

IV - ураження м'язів і глибоких фасциальних структур.

До хірургічних інфекцій першого рівня поразки м'яких тканин відносять: фурункул (найбільш частий збудник - S. aureus), бешиха (збудник - b-гемолітичний стрептокок групи А) і еризипілоїд (збудник - грамположительная паличка свинячий пики).

До другого рівня поразок відносяться: карбункул (найбільш частий збудник - St. aureus), гідраденіт (найбільш частий збудник - S. aureus), абсцес (збудники - мікроорганізми, здатні до формування гною), целюліт (найбільш часті збудники - стафілококи і стрептококи) .

Поразки м'яких тканин третього рівня: стрептококовий некротизуючий фасциит (збудник - S. рyogenes), некротизуючий фасциит (збудників кілька, частіше за інших - коки і грамнегативні палички, як аероби, так і анаероби).

Серед інфекцій четвертого рівня поразки виділяють: піоміозіт (збудники - S. аureus, рідше - S. pneumoniae і E. coli), інфекції м'язових футлярів (псоас-абсцес - ускладнення остеомієліту хребта туберкульозної або інший етіології, паранефрита і ін .; абсцес в області прямого м'яза живота (ускладнення ушкодження передньої черевної стінки, оперативного чи травматичного)), клострідіальном мионекроз (збудники роду Clostridiae, частіше - Cl. perfringens), неклострідіальний мионекроз (частіше за інших - анаеробний стафілококовий і стрептококовий міонекроза) [3,4,5].

Найбільш часто зустрічаються в практичній роботі є захворювання, що локалізуються в межах першого-другого рівня. Серед збудників захворювань, що відносяться до цієї локалізації, частіше за інших зустрічаються різні види стафілокока і b-гемолітичний стрептокок групи А. Традиційно в таких випадках препаратами вибору вважаються беталактамние антибіотики, стійкі до дії пеніциліназ. Достовірних відмінностей в клінічній ефективності пенцілліназоустойчівих і інгібіторозахищених пеніцилінів, а також цефалоспоринів і оксазолідінонов не описано. Клінічна ефективність цих препаратів при лікуванні хірургічних інфекцій шкіри і м'яких тканин становить 70-100% [1,2].

Серед анаеробних мікроорганізмів частіше інших зустрічаються представники родів Clostridium, Bacteroides та Peptostreptococcus. Анаероби рідко проявляють себе як моноінфекція, частіше вони виступають в асоціації з аеробними мікроорганізмами. У разі полимикробной інфекції, що включає S. aureus і грамнегативну флору, схемами вибору є: захищені цефалоспорини (цефаперазон / сульбактам); клиндамицин з аміноглікозидами; цефалоспорини IV покоління в поєднанні з метронідазолом; карбапенеми. При мікст-інфекції зі стрептококами рекомендується в схему стартовою терапії включати кліндаміцин, який має здатність пригнічувати утворення токсину у стрептокока [3].

Оперативне втручання в осіб, які перебували в стаціонарі 5-7 і більше днів і / або отримували антибактеріальні препарати, збільшує ризик післяопераційних хірургічних інфекцій шкіри і м'яких тканин, викликаної нозокоміальнимі S. aureus (як метицилін чутливими так і метицилін резистентними), P. аeruginosa і Enterobacteriaceae [1,2].

Для своєчасної та адекватної антибактеріальної терапії інфекцій, викликаних зазначеними збудниками, принципово важливо мати дані моніторингу про поширеність і характер резистентності нозокоміальних збудників в конкретних стаціонарах і відділеннях. При виявленні таких мікроорганізмів показано використання антибактеріальних препаратів, активних у відношенні S. aureus (як метицилін чутливими так і метицилін резистентними) і / або P. аeruginosa. Перша група препаратів включає оксацилін, ванкоміцин, лінезолід, тріметапрім / сульфаметоксазол або фузидієвої кислоту в комбінації з рифампіцином. До другої групи можна віднести карбапенеми, цефаперазон / сульбактам, цефтазидим, цефепім, амікацин [1,2].

До теперішнього часу основною схемою антибактеріального лікування хворих з хірургічними інфекціями шкіри і м'яких тканин є препарати групи b-лактамів. Про це свідчать численні дані літератури, керівництва по антимікробної терапії. Це визначається високою чутливістю проблемних мікроорганізмів (як правило - це коки (стрептококи і стафілококи) та грамнегативні палички (представники ентеробактерій, синьогнійна паличка) і анаероби) до препаратів цієї групи, особливо з використанням компонентів, що захищають антибіотик від дії b-лактамаз [3 , 5].

Треба, однак, звернути увагу на все більш чітко виявляється тенденцію. В результаті відсутності суворої й ефективної політики в галузі використання антибіотиків, що відзначається особливо в хірургічних відділеннях як стаціонарів, так і поліклінік, зростання резистентної флори стає все більш очевидним. Зростання кількості побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням антибактеріальних препаратів, особливо у вигляді антибіотик-ассоцірованного коліту, також набуває характеру тенденції. Досить часте використання в клінічній практиці генеричних препаратів також активно сприяє розвитку підвищеної чутливості до всіх препаратів цієї групи.

Перераховані тенденції є дуже актуальними для нашого часу. У такій ситуації як альтернативні препаратів для лікування хворих з хірургічними інфекціями шкіри і м'яких тканин можуть бути використані антибіотики групи макролідів [7,8].

макроліди

широко використовуються в клінічній практиці з початку 1950-х років. Еритроміцин - класичний представник групи макролідів, прототип всіх природних і напівсинтетичних антибіотиків цього класу - був виділений, як метаболіт Streptomyces erythreus, в 1952 році. В кінці 50-х років сформувалася думка про еритроміцин, як антибіотики резерву, назначаемом при стафілококової інфекції, викликаної стійкими до пеніциліну та інших антибіотиків штамами, або у випадках алергії до пеніцилінів. Однак часте безпідставне застосування цього препарату (наприклад, при гострих респіраторних вірусних інфекціях) призвело до виділення у хворих високого відсотка ерітроміцінустойчівих штамів стафілокока. В цей же час з'явилися повідомлення про поганий біодоступності таблетованого еритроміцину, пов'язаного з його кіслотолабільного і інактивацією антибіотика у кислому середовищі шлункового соку. Це стало причиною зниження інтересу у лікарів до еритроміцину [7,8].

«Відродження» макролідів сталося в середині 70-х - початку 80-х років у зв'язку з розробкою нових препаратів цієї групи. Макроліди представляють собою клас антибіотиків, основу хімічної структури яких складає макроциклічні лактонное кільце, що включає від 12 до 17 атомів вуглецю. У клінічній практиці застосовуються 14-членні (еритроміцин, кларитроміцин, рокситроміцин) і 16-членні (спіраміцин, джозаміцин, мидекамицин), а також азаліди, що мають 15-членні кільце, що включає атом азоту (азитроміцин) (табл. 1). За способом отримання макроліди діляться на природні і напівсинтетичні [6,7].

Основне клінічне значення має активність макролідів відносно грампозитивних мікроорганізмів, таких як S. pyogenes, S. pneumoniae, S. aureus (крім MRSA), деяких грамнегативних мікроорганізмів, внутрішньоклітинних збудників (мікоплазми, хламідії і ін.), А також грампозитивних і грамнегативних анаеробів . Макроліди не ефективні проти Enterobacteriaceae і неферментуючих грамнегативнихмікроорганізмів, таких як Ps. aeruginosa [6,7,8].

Найважливішим властивістю макролідів вважається їх мінімальна токсичність. Основним проявом їх побічної дії є шлунково-кишкові розлади (зниження апетиту, нудота, диспепсичні явища), які не потребують в більшості випадків припинення лікування. Відзначено менша частота побічних реакцій при лікуванні полусинтетическими макролідами в порівнянні з еритроміцином і пероральними b-лактамними антибіотиками. Частота побічних реакцій, які спостерігаються при лікуванні новими макролідами, коливається в межах 1-5%, еритроміцином - 5-14% і більше [8].

Антимікробний ефект цієї групи антибіотиків обумовлений порушенням синтезу білка на рибосомах мікробної клітини. Макроліди надають, як правило, бактеріостатичну дію, тобто інгібують процес розподілу бактеріальних клітин, тому застосування цих препаратів більш ефективно при гострих інфекціях. Бактерицидну дію макролідів на деякі збудники проявляється при високих концентраціях препаратів [6,7,8].

Макроліди проявляють постантібіотіческій ефект відносно грампозитивних коків. Цей ефект виражається в тому, що незважаючи на виведення антибіотика з організму, зростання бактерій не відновлюється. Така особливість, крім макролідів, характерна для фторхінолонів, аміноглікозидів і тетрацикліну [10].

Всмоктування макролідів в шлунково-кишковому тракті залежить від виду препарату, лікарської форми і присутності їжі. Їжа значно зменшує біодоступність еритроміцину, в меншій мірі - рокситроміцину, азитроміцину і мідекаміціна, практично не впливає на біодоступність кларитроміцину, спіраміцин і джозамицина [6,7,8,9,10].

Важливою властивістю макролідів, як природних, так і напівсинтетичних, є їх менша порівняно з іншими групами антибіотиків (особливо з

b-лактамами, який призначається за близьким показаннями) вплив на нормальну мікрофлору організму людини, менший вплив на колонізаційної резистентність - як механізм захисту від заселення травного тракту множественноустойчівимі ентеробактеріями. Збереження захисного бар'єру нормальної мікрофлори знижує ризик розвитку суперінфекцій, поширення стійкості [8].

Макроліди відносяться до тканинних антибіотиків, так як їх концентрації в сироватці крові значно нижче тканинних. Препарати цієї групи добре розподіляються в організмі, створюючи високі концентрації в різних тканинах і органах, особливо при запаленні. При цьому макроліди проникають всередину клітин і створюють високі внутрішньоклітинні концентрації. Якщо співвідношення концентрацій еритроміцину в тканинах і сироватці крові може відрізнятися в 5-10 разів, то співвідношення концентрацій ткань / кров для нових макролідів в 10-20 разів перевищує відоме для еритроміцину. Співвідношення концентрацій в тканинах і сироватці крові, наприклад, для азитроміцину можуть становити 10-100 разів. Серед відомих антибіотиків лише макроліди та фторхінолони створюють у клітинах найбільш високі концентрації. Препарати макролідний групи проходять через плаценту і проникають в грудне молоко, погано проходять через гематоенцефалічний і гематоофтальмічний бар'єри [6,7,8,9,10].

Кроме антібактеріальної Дії, макроліді володіють імуномодулюючу та помірною протізапальною актівністю. Антибіотики - макроліди другого покоління (кларитроміцин, джозаміцин, азитроміцин) здатні проникати в фагоцитирующие клітини (фібробласти, поліморфноядерні гранулоцити, гранулоцити і ін.) При цьому фагоцитарна активність цих клітин підвищується. При міграції фагоцитуючих клітин в запальний вогнище з ними надходять макролідні антибіотики [7,8,10].

Зручність застосування, засноване на пролонгованої фармакокінетиці, відноситься до одного з важливих переваг макролідів, особливо напівсинтетичних. Тривале підтримку ефективних концентрацій у крові, і особливо, в тканинах, обумовлює можливість їх застосування 1-2 рази на добу, при лікуванні дається меншою тривалості [8].

Метаболізуються макроліди в печінці, метаболіти виводяться переважно з жовчю. Ниркова екскреція становить 5-10%. Період напіввиведення препаратів коливається від 1 години (мидекамицин) до 55 годин (азитроміцин). При нирковій недостатності у більшості макролідів (крім кларитроміцину і рокситроміцину) цей параметр не змінюється. При цирозі печінки можливе збільшення періоду напіввиведення еритроміцину і джозамицина [6,7,8,9,10].

Порівняльними дослідженнями за паливною ефективністю різних методів антибактеріальної терапії хірургічних інфекцій шкіри і м'яких тканин, в яких вивчалася ефективність використання макроліда (азитроміцину) в порівнянні з цефалексином, показано, що ерадикація проблемного збудника при використанні азитроміцину склала 94,3%, в той час як при використанні цефалексину 90,3% (р = 0,34). При цьому азитроміцин давався протягом п'яти днів за схемою 500 мг - перший день і по 250 мг 2-5 день, а цефалексин по 500 мг 2 рази на добу протягом 10 днів. Клінічне вилікування настало в 53% в групі з азитроміцином і 59,4% в групі з цефалексином. З огляду на приблизно рівну кількість побічних ефектів, автори роблять висновок про приблизно однаковою ефективності порівнюваних схем антибактеріальної терапії для лікування хірургічних інфекцій м'яких тканин [11].

Також є порівняльні відомості про застосування різних макролідів при лікуванні інфекцій шкіри і м'яких тканин. Активність азитроміцину, рокситроміцину та еритроміцину порівнянна, а активність мідекаміціна, джозамицина і кларитроміцину перевершує активність b-лактамних антибіотиків. Препарати призначають у середній терапевтичній дозі протягом 1-2 тижнів (у важких випадках до 1 місяця). Слід мати на увазі, що до 30% штамів Staphylococcus aureus несприйнятливі до еритроміцину. Тому проводити антибактеріальну терапію стафілококових інфекцій краще 16-членні макроліди (Мидекамицин, мідекаміціна ацетат - «Макропен») [7].

макропен

зареєстрований більш ніж в 20 країнах світу. Його клінічна ефективність і безпеку доведені результатами 17 клінічних досліджень, в яких брали участь більше 3000 пацієнтів. Цього року виповнилося 10 років застосування препарату в Російській Федерації.

Останнім часом Макропен став особливо популярний завдяки низькою резистентності (стійкості) мікроорганізмів до його впливу. Так, резистентність більшості збудників до інших представників класу макролідів (з дещо іншою хімічною формулою, 14- і 15-членні) коливається від 7 до 15%; до Макропеном залишається низькою - 2%. Препарат відповідає всім сучасним вимогам, що пред'являються лікарями до цього класу ліків.

При стрептококових інфекціях (рожа, стрептодермія) застосування макролідів доцільно з урахуванням можливого побічної дії b-лактамів, а також при лікуванні в амбулаторних умовах. У нашому центрі рекомендується використання макролідів при лікуванні хірургічних інфекцій м'яких тканин першого - другого рівня. Це викликано насамперед тим, що основні збудники відносяться до грампозитивних коків (стрептокок, стафілокок), яке зберігає високу чутливість до використовуваних макролідів. Принципово важливим моментом є пероральний спосіб введення. Хворим не потрібно проводити ін'єкції препарату, що полегшує амбулаторне лікування [7].

Таким чином, макроліди мають високу бактеріологічної активністю по відношенню до грампозитивних, деяким грамнегативних мікроорганізмів, а також внутрішньоклітинних збудників. Антибіотики цієї групи: мають високу біодоступністю, високим внутрішньотканинного і внутрішньоклітинним проникненням, здатні накопичуватися в високих концентраціях в імунокомпетентних клітинах; мають пролонговану дію і є малотоксичних препаратами. В даний час макролідні антибіотики можуть бути рекомендовані в якості ефективної альтернативи пеніцилінів і цефалоспоринів.

Висновки

1. Клінічна і мікробіологічна ефективність макролідів для лікування хірургічних інфекцій м'яких тканин, що локалізуються на першому-другому рівні, не відрізняється від b-лактамних антибіотиків

2. Кількість побічних ефектів при використанні сучасних представників макролідів менше, ніж від застосування b-лактамних антибіотиків

3. Макроліди повинні розглядатися в якості препаратів вибору при амбулаторному лікуванні хворих з хірургічними інфекцій шкіри і м'яких тканин.

література:

1. Гучев І.А., Сидоренко С. В., Французів В. Н. Раціональна антимікробна хіміотерапія інфекцій шкіри і м'яких тканин // Антибіотики і хіміотерапія - 2003 - Т. 48, № 10 - С. 25 - 31.

2. Єфименко Н. А., Гучев І.А., Сидоренко С. В. Інфекції в хірургії. Фармакотерапія та профілактика: Монографія. - Смоленськ, 2004. - 296 с.

3. Шляпніков С. А., Насер М. Р. Хірургічні інфекції м'яких тканин - проблема адекватної антибіотикотерапії // Антибіотики і хіміотерапія - 2003. - Т. 48, № 7. - С. 44 - 48.

4. Шляпніков С. А. Хірургічні інфекції м'яких тканин - стара проблема в новому світлі // Інфекції в хірургії - 2003 - Т. 1, № 1 - С. 14 - 21.

5. Бубнова М. А., Шляпніков С. А. Інфекції шкіри та підшкірної клітковини // Хірургічні інфекції: керівництво / За ред. І.А. Ерюхін, Б. Р. Гельфанда, С. А. Шляпникова. - СПб: Пітер, 2003. - 864 с.

6. Практичний посібник з антиінфекційної хіміотерапії / Под ред. Страчунскій Л. С., Білоусової Ю. Б., Козлової С. Н .: Москва, 2002. - 381 с.

7. Макроліди / Под ред. Попкової А. М., Вєрткін А. Л., Колобова С. В.- М., Диалог-МГУ, 2000. - 108 с.

8. Фоміна І. П. Сучасні макроліди - особливості дії, значення в лікуванні бактеріальних інфекцій // Антибіотики і хіміотерапія - 1995. - Т. 40, № 9. - С. 47 - 56.

9. Яковлєв В. П. Нові напівсинтетичні макроліди. Кларитроміцин - значення в сучасній терапії бактеріальних інфекцій // // Антибіотики і хіміотерапія - 1999. - Т. 44, № 10. - С. 22 - 27.

10. Яковлєв С. В., Ухтін С. А. Азитроміцин: основні властивості, оптимізація режимів застосування на основі фармакокінетичних і фармакодинамічних параметрів // Антибіотики і хіміотерапія - 2003. - Т. 48, № 2. - С. 22 - 27.

11. Kiani R. Double-blind, double-dummy comparison of azithromycin and cephalexin in the treatment of skin and skin structure infections / Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 1991. -Oct; 10 (10). - P. 880-4.

Опубліковано з дозволу адміністрації Російського Медичного Журналу .