Фармакогенетичні підходи до прогнозування ефективності та безпеки фармакотерапії артеріальної гіпертензії

1. Персоналізована медицина як реальний шлях підвищення ефективності та безпеки фармакотерапії
2. Клінічні аспекти функціонування системи Р450
3. Клінічні аспекти функціонування Р-глікопротеїну
4. Антагоністи кальцію в лікуванні АГ
5. Висновок

Однією з найважливіших завдань, що стоять перед практикуючими лікарями, є підвищення ефективності та безпеки проведеної ними лікарської терапії шляхом індивідуалізації лікування хворого. Для цього необхідно мати повноцінні уявлення про особливості як лікарського препарату (фармакокінетики і фармакодинаміки), так і хворого (індивідуальні характеристики пацієнта, в т. Ч. Генетичні).

Як одне з найбільш поширених серцево-судинних захворювань, артеріальна гіпертензія (АГ) є важливим фактором ризику розвитку різних серцево-судинних ускладнень, таких як інсульт, інфаркт міокарда (ІМ), хронічна серцева недостатність (ХСН), а також хронічна хвороба нирок (ХХН ) [1].

Зниження рівня артеріального тиску (АТ) у пацієнтів з різним ступенем АГ дозволяє зменшити ризик інсультів і інфарктів міокарда, а також значно поліпшити якість життя пацієнтів. Однак, незважаючи на досить великий вибір лікарських засобів, наявних в арсеналі лікаря, контроль над рівнем артеріального тиску в ряді випадків залишається незадовільним і з кожним роком кількість людей з неконтрольованим АТ збільшується [2, 3]. Так, за даними різних авторів, у 10-45% пацієнтів застосування лікарських засобів (ЛЗ) виявляється неефективним [4-6].

Персоналізована медицина як реальний шлях підвищення ефективності та безпеки фармакотерапії

В даний час відомо безліч причин, які можуть лежати в основі межиндивидуальних відмінностей фармакологічного відповіді, це стать, вік, наявність шкідливих звичок, функціональний стан органів та систем, перш за все шлунково-кишкового тракту (ШКТ), печінки, нирок і крові, характер перебігу основного захворювання і його етіологія, супутня терапія, а також генетичні особливості пацієнта і т. д. Саме генетичні особливості часто є причиною небажаних лікарських реакцій (НЛР) організму людини на ЛЗ [7 -9]. Вивчення генетичних особливостей пацієнтів лягло в основу розвитку фармакогенетики, а в подальшому і персоналізованої медицини.

Персоналізована медицина - це підхід до надання медичної допомоги на основі індивідуальних характеристик пацієнтів, для чого вони повинні бути розподілені в підгрупи в залежності від схильності до хвороб і відповіді на те чи інше втручання [10-12].

Технології персоналізації застосування ЛЗ на основі вивчення індивідуальних особливостей пацієнта були розроблені ще в XX столітті, але тільки зараз вони стають більш-менш доступні для практичної охорони здоров'я. До подібних технологій відносять Фармакогенетичні тестування, а також визначення маркерних субстратів (біомаркерів).

Фармакогенетика активно розвивається в останні десятиліття. Всі етапи фармакокінетики ЛЗ (всмоктування, розподіл, метаболізм / биотрансформация, виведення) знаходяться під контролем відповідних генів, тому поліморфізм різних генів можуть впливати на всі перераховані вище фармакокінетичні процеси.

Виявлення генетичних особливостей пацієнтів - основа персоналізованої медицини, оскільки дозволяє прогнозувати фармакологічний відповідь на ЛЗ, а значить, підвищити ефективність і безпеку застосування ЛЗ, так як ідентифікація відповідного аллельного варіанту, що приводить до змін фармакокінетики і / або фармакодинаміки у хворого, вимагає корекції терапії - дози ЛЗ, кратності його застосування, шляхи введення, необхідності заміни на інший препарат та ін. [13]. Тобто використання подібного підходу в клінічній практиці дозволяє індивідуалізувати фармакотерапию.

Доведено, що найбільше клінічне значення мають поліморфізм генів, що контролюють синтез і роботу ферментів біотрансформації ЛЗ, а також транспортних білків? Переносників, тобто транспортерів, що беруть участь в процесах всмоктування, розподілу і виведення ЛЗ. Зокрема, генетичний поліморфізм характерний для генів, що кодують ферменти I фази метаболізму, головним чином ізоферменти цитохрому Р-450, і для транспортерів, головним чином Р-глікопротеїну [14].

Впровадження персоналізованого підходу в практичну медицину при різних захворюваннях внутрішніх органів направлено як на підвищення ефективності лікування, так і на підвищення безпеки фармакотерапії [15]. Це особливо важливо для цілого ряду лікарських засобів, таких як антикоагулянти, психотропні препарати, інгібітори протонної помпи, ряд препаратів для лікування ішемічної хвороби серця та АГ.

Клінічні аспекти функціонування системи Р450

В даний час близько 60% лікарських препаратів окислюються за допомогою ферментативної системи CYP3A4, т. Е. Є субстратами цієї системи. Система CYP3A4, яка є основною в організмі людини, володіє індивідуальною активністю, а також характеризується унімодальне розподілом в популяції і відсутністю генетичного поліморфізму [16-18].

Міжіндивідуальні відмінності в швидкості метаболізму ЛЗ дозволять виділити групи індивідуумів, що розрізняються за активністю того чи іншого ізоферменту метаболізму.

• «Екстенсивні» метаболізатори (extensivemetabolism, EM) - особи з «нормальної» швидкістю метаболізму певних ЛЗ, як правило, гомозиготи по «дикому» аллелю гена відповідного ферменту. До екстенсивним метаболізатори належить більшість населення.
• «Повільні» метаболізатори (poormetabolism, PM) - особи зі зниженою швидкістю метаболізму певних ЛЗ, як правило, гомозиготи (при аутосомно-рецесивним типі успадкування) або гетерозиготний (при аутосомно-домінантному типі успадкування) по «повільного» аллелю гена відповідного ферменту. У цих індивідуумів відбувається синтез «дефектного ферменту» або взагалі відсутня синтез ферменту метаболізму, результатом чого є зниження ферментативної активності або навіть її відсутність. У повільних метаболізаторов ЛЗ накопичується в організмі в високих концентраціях, що призводить до появи виражених НЛР, аж до інтоксикації. У зв'язку з цим для повільних метаболізаторов повинен бути здійснений ретельний підбір дози ЛЗ: доза повинна бути меншою, ніж для активних метаболізаторов.
• «Надактивного», або «швидкі», метаболізатори (ultraextensivemetabolism, UM) - особи з підвищеною швидкістю метаболізму певних ЛЗ, як правило, гомозиготи (при аутосомно-рецесивним типі успадкування) або гетерозиготний (при аутосомно-домінантному типі успадкування) по «швидкому» аллелю гена відповідного ферменту. Наслідком цього є недостатня для досягнення терапевтичного ефекту концентрація ЛЗ в крові. Для надактивні метаболізаторов доза ЛЗ повинна бути вище, ніж для активних метаболізаторов [10].

Накопичено багато даних про вплив поліморфізму генів сімейства цитохрому Р450 на індивідуальну чутливість до антигіпертензивних препаратів, так як саме ізоферменти цього сімейства беруть участь у метаболізмі деяких препаратів, що застосовуються в даний час для лікування АГ. Ізофермент Р450 2C9 (CYP2C9) - один з головних ферментів біотрансформації антагоніста рецепторів ангіотензину - лозартану, метаболізується його до активного метаболіту ЕXP-3174. За даними ряду авторів, носійство алельних варіантів CYP2C9 * 2 і CYP2C9 * 3 ( «повільні» метаболізатори) може призводити до порушення утворення зазначеного метаболіту за рахунок зниження активності CYP2C9 і зниження клінічного ефекту препарату через недостатнє утворення активного метаболіту, який і має антигіпертензивну ефектом [19].

Клінічні аспекти функціонування Р-глікопротеїну

Важливу роль у фармакокінетиці ЛЗ грає, крім ізоферментів цитохрому Р450, P-глікопротеїн (Р-gp). Локалізуючись в кишковому епітелії, Р-глікопротеїн здійснює Еффлюкс лікарських речовин - його субстратів в просвіт кишечника, тим самим знижуючи їх всмоктування. В гепатоцитах і нирковому епітелії він опосередковує виведення ксенобіотиків в просвіт жовчних капілярів і ниркових канальців відповідно, а в гистогематических бар'єри забезпечує їх непроникність для ліпофільних речовин [20]. На сьогоднішній день найбільш вивченим є поліморфізм, пов'язаний зі зміною функціонування Р-глікопротеїну. - це «мовчить», т. Е. Не яка веде до заміни амінокислоти однонуклеотидний заміна в екзоні 26 в позиції 3435 (С3435Т), заміна цитозинових нуклеотиду на тімідіновий в промоторной зоні ABCB1 (раніше іменувався MDR1), гена, що кодує синтез білка Р-глікопротеїну [21-23]. Доведено, що у гомозигот по аллелю СС експресія гена ABCB1 в тонкому кишечнику більше ніж в 2 рази перевищувала експресію у гомозигот по аллелю ТТ, що свідчило про більш високої активності Р-глікопротеїну в осіб з генотипом СС [24]. Цей факт ще раз доводить необхідність вивчення генетичного поліморфізму ABCB1 з метою індивідуалізації фармакотерапії.

Функції Р-глікопротеїну численні і різноманітні. Є дані про те, що даний білок виконує захисну функцію організму, зводячи до мінімуму всмоктування ксенобіотиків і токсинів в гастроінтестинальною тракті і стимулюючи їх виведення печінкою і нирками [25, 26]; бере участь в секреції залозами альдостерону, кортизолу, а також лімітує проникнення глюкокортикостероїдів в головний мозок через гематоенцефалічний бар'єр; вносить істотний внесок в регуляцію процесів апоптозу в організмі, що особливо актуально при лікуванні злоякісних новоутворень, так як одним з очікуваних ефектів від хіміотерапії є саме активація мимовільної запрограмованої загибелі мутованих клітин [27, 28].

Важлива роль в останні роки приділяється Р-глікопротеїну як імуномодулятор. Ген ABCB1 в фізіологічних умовах експресується на периферичних клітинах (Т-лімфоцитах). При вивченні нормальних Т-лімфоцитів людини в одному з експериментів було продемонстровано, що Р-глікопротеїн бере участь в трансмембранному транспорті таких цитокінів, як інтерлейкін-2, інтерлейкін-4, інтерферон γ [29]. Передбачається, що Р-глікопротеїн бере участь в здійсненні внутрішньоклітинного транспорту. Так, наприклад, в деяких дослідженнях продемонстровано, що Р-глікопротеїн бере участь в перерозподілі холестерину в клітинній мембрані і в переміщенні його в ендоплазматичнийретикулум, де в подальшому відбувається його етерифікація [30-32]. Гіперекспресія гена ABCB1 на поверхні ентероцитів призводить до того, що холестерин мицелл з просвіту кишечника активніше надходить всередину ентероцитів. Таким чином, регуляція обміну холестерину є ще однією фізіологічною функцією Р-глікопротеїну.

Біохімічні з'єднання, які взаємодіють з Р-глікопротеїном, можуть бути розділені на субстрати і інгібітори Р-глікопротеїну. Вивчення здібностей лікарських засобів придушувати або підсилювати функцію Р-глікопротеїну має велике практичне значення, так як ці особливості можуть змінювати фармакокінетику і біодоступність ЛЗ при спільному їх застосуванні, а також привести до розвитку токсичних ефектів цих препаратів або, навпаки, до зниження концентрації субстратів в крові і, як наслідок, до зменшення їх терапевтичної активності [33].

Велика кількість препаратів, які використовуються в кардіологічній практиці, є субстратами і / або інгібіторами Р-глікопротеїну (табл.) [34].

Залежно від різних умов одні й ті ж препарати можуть одночасно бути і субстратами Р-глікопротеїну, і його інгібіторами. Прикладом цього може служити препарат верапаміл, який в невеликих концентраціях є субстратом, а при збільшенні дози проявляє властивості інгібітора Р-глікопротеїну [35].

З антигіпертензивних препаратів субстратом Р-глікопротеїну є антагоніст кальцію амлодипін, один з найбільш поширених на сьогодні в клінічній практиці антагоністів кальцію (АК), який призначається як в монотерапії, так і в складі комбінованої терапії.

Антагоністи кальцію в лікуванні АГ

Антагоністи кальцію використовуються в клінічній практиці вже близько п'ятдесяти років, і в даний час це одна з найбільш часто призначаються груп препаратів в кардіології. АК представлені препаратами дигідропіридинового ряду (ніфедипін, фелодипін, амлодипін), фенілалкіламіну (верапаміл, Галлопаміл) і бензотіазепіна (дилтіазем, клентіазем) [36].

На сьогоднішній день самим призначається представником АК дигідропіридинового ряду є представник третього покоління препаратів цієї групи амлодипін. Переваги ефективності та безпеки представників третього покоління у хворих підтверджено результатами великих рандомізованих досліджень з амлодипіном, таких як PREVENT, ALLHAT, VALUE [37].

Показаннями для застосування даного препарату в першу чергу є АГ і стабільна стенокардія напруги, що знаходить відображення в клінічних рекомендаціях провідних світових спільнот кардіологів [38, 39].

Відомо, що амлодипін ефективно знижує систолічний артеріальний тиск (САТ) і діастолічний артеріальний тиск (ДАТ) і використовується як в монотерапії, так і в комбінації з іншими класами антигіпертензивних лікарських засобів [40]. Однак відомо, що ~ 20% пацієнтів припиняють прийом амлодипіну в зв'язку з розвитком у них НЛР, таких як набряк щиколоток, гіперемія обличчя і прискорене серцебиття [41]. Серед багатьох мають місце чинників, що впливають на індивідуальну ефективність і безпеку амлодипіну, генетика може бути одним із значущих.

З позиції клінічної фармакокінетики серед усіх АК амлодипін виявляє найбільш високу і стабільну біодоступність, яка становить 65%. Препарат також характеризується повільною швидкістю досягнення концентрації в плазмі крові (через 6-12 годин) і максимальним періодом напіввиведення (Т½ близько 40 годин), що забезпечує стабільність плазмової концентрації при одноразовому прийомі на добу протягом більше 24 годин [42]. За цим найбільш важливим фармакокинетическим характеристикам амлодипін перевершує АК другого покоління (ніфедипін ретард, фелодипін та ін.) І АК третього покоління (лацидипин, лерканідипін) [43, 44]. Завдяки описаним вище особливостям фармакологічних і фармакокінетичних властивостей амлодипін показує найменші еквівалентні дози для досягнення гіпотензивного ефекту в порівнянні з іншими АК [45-47].

За даними літератури для АК характерна пряма кореляційний зв'язок між гіпотензивний ефект і плазмової концентрацією, що свідчить про їх прямому -вазодилататорну дію. Саме тому стабільність гіпотензивного ефекту антагоністів кальцію протягом доби залежить від стабільності рівня їх концентрації в плазмі. Відсутність достатньої залишкової концентрації в кінці міждозового інтервалу може бути причиною недостатньої ефективності в нічний час і в ранні ранкові години. Відомо, що тяжкість ускладнень АГ пов'язана, як правило, з недостатнім нічним зниженням АТ у хворих, а ранковий підйом АТ є причиною високої частоти розвитку інсультів і інфарктів. За даними AD Baindridge і співавт., Залишкова концентрація через 24 години після прийому 5 мг амлодипіну становить 67%, що свідчить про високу стабільність концентрації останнього протягом доби [44, 48].

Відомо, що амлодипін метаболізується ізоферментами підродини цитохрому P450 (CYP) 3А в печінці. У дорослих з ізоферментів підродини CYP3A функціонують CYP3A4 і CYP3A5. Активність CYP3A може значно варіювати у різних людей і визначати в кінцевому підсумку відмінності в ефективності і переносимості амлодипіну [49].

Слід враховувати і той факт, що амлодипін є субстратом Р-глікопротеїну. Численні дослідження проводилися і проводяться в світі, метою яких є вивчення впливу носійства того чи іншого генотипу по поліморфний маркера С3435Т гена ABCB1 на роботу і рівень експресії Р-глікопротеїну. Отримані результати вельми суперечливі [50-52]. В одній з робіт було показано, що генетичний поліморфізм ABCB1 робить деякий вплив на фармакокінетику амлодипіну, що, однак, не тягне за собою змін фармакодинамических параметрів [53].

Передбачається, что носійство генотипу ТТ виробляти до Підвищення експресії гена ABCB1. У той же час в ряді досліджень висловлюються припущення, що носійство генотипу ТТ призводить до зниження роботи Р-глікопротеїну, і в результаті виявляються більш високі концентрації в крові лікарських препаратів - субстратів даного білка-транспортера, і, як наслідок, виявляються токсичні ефекти ЛЗ [ 54, 55]. Останнє припущення підтверджується результатами дослідження, згідно з яким у хворих з постійною формою фібриляції передсердь, що є гомозиготами по поліморфний маркера С3435Т гена ABCB1 (генотип ТТ, n = 28), в порівнянні з пацієнтами, що не несуть даний генотип (генотипи СТ, n = 55, і СС, n = 20), частіше спостерігаються симптоми глікозидної інтоксикації - у 57% і 13% відповідно (р = 0,0001) при його тривалому прийомі в дозі 025 мг / сут. Причиною даного феномена є те, що саме у пацієнтів з генотипом ТТ реєстрували більш високі значення мінімальної рівноважної концентрації дигоксину в плазмі крові у порівнянні з пацієнтами з генотипами СТ і СС. При цьому виявлення генотипу ТТ з чутливістю 62% і специфічністю 84% прогнозує розвиток симптомів глікозидної інтоксикації у пацієнтів, що приймають дигоксин у дозі 0,25 мг / сут. Зв'язок між концентрацією дигоксину в плазмі крові і виникненням симптомів глікозидної інтоксикації була доведена в мультицентровом дослідженні DIG, тому результати, описані вище, можна пояснити низькою активністю глікопротеїну Р або низьким рівнем експресії гена ABCB1 у пацієнтів з генотипом ТТ в кишечнику, печінці, нирках. В літературі також існують роботи, в яких автори не виявляють різниці в експресії ABCB1 і в ефективності «роботи» Р-глікопротеїну між носіями того чи іншого генотипу по поліморфний маркера С3435Т. Це ще раз доводить необхідність подальших досліджень різних генотипів (СС, СТ, ТТ) по поліморфний маркера C3435T гена ABCB1 саме з точки зору персоналізованого підходу при призначенні деяких лікарських засобів, зокрема амлодипіну, з метою оптимізації фармакотерапії АГ.

Висновок

Незважаючи на досить великий вибір ЛЗ для фармакотерапії АГ, наявних в арсеналі лікаря, контроль над рівнем артеріального тиску в ряді випадків залишається незадовільним і з кожним роком кількість людей з неконтрольованим АТ збільшується. В даний час доведено, що це може бути пов'язано, крім інших факторів, з генетичними особливостями пацієнтів, які також часто є і причиною розвитку НЛР на ЛЗ. Є великий обсяг даних про вплив поліморфізмів генів сімейства цитохрому Р450 на фармакологічний відповідь індивідуумів на ті або інші ліки. Також важливу роль у фармакокінетиці ЛЗ грає, крім ізоферментів цитохрому Р450, P-глікопротеїн. Використовуючи в клінічній практиці індивідуалізований підхід до вибору фармакотерапії, що включає визначення фенотипічних ознак і генетичних особливостей пацієнтів з АГ, можливо домогтися підвищення як ефективності, так і безпеки проведеної терапії.

література

1. Баланова Ю. А., Шальнова С. А., Дєєв О. Д. Артеріальна гіпертензія серед чоловіків і жінок Москви в різні часові періоди // Артеріальна гіпертензія. 2013, т. 19, № 2, с. 102-108.
2. Верещагіна Г. Н., Вихман Е. А. Ізольована систолічна артеріальна гіпертензія і супутня патологія у чоловіків похилого та старечого віку // Сибірський медичний журнал. 2011, т. 26, № 1, с. 34-40.
3. Гапонова Н. І., Абдархаманов В. Р., Чумакова Е. А. Артеріальна гіпертензія, ускладнена гіпертонічним кризом: частота та особливості перебігу в Москві // Щоденник казанської медичної школи. 2013, № 2, с. 51-55.
4. Гортбат Т. В., Нечесова Т. А., Лівенцева М. М., Коробко І. Ю. Артеріальна гіпертензія і гіпомагніємія: патогенетичні можливості ефективного контролю артеріального тиску // Лікувальна справа. 2015 року, № 1 (41), с. 7-10.
5. Дядик А.І., Багрій А. Е., Щукіна Е. В., Ярова Н. Ф. Артеріальна гіпертензія в 2014 р .: класифікація, діагностика і лікування // Донецький національний медичний університет ім. М. Горького. 2013, № 18 (472), с. 26-31.
6. Єва Л. М., Ахаладзе Н. Г. Артеріальна гіпертензія в старості // Артеріальна гіпертензія. 2013, № 3 (29), с. 21-28.
7. Кукес В. Г., Сичов Д. А., Ших Є. В. Вивчення біотрансформації лікарських засобів - шлях до підвищення ефективності і безпеки фармакотерапії // Лікар. 2007. № 1. С. 23-27.
8. Карпенко М. А. Артеріальна гіпертензія: вікові, статеві та генетичні особливості. Дисс. ... д.м.н. М., 2007. ..
9. Клінічна фармакологія: підручник / Под ред. В. Г. Кукеса. 4? Е изд., Перераб. и доп. М .: ГЕОТАР-Медіа, 2008. С. 229-230.
10. Сичов Д. А., Муслімова О. В., Гаврисюк Е. В., Косівська А. В., Кукес В. Г. Фармакогенетичні технології персоналізованої медицини: оптимізація застосування лікарських засобів // Terra Medica. 2011, № 1, с. 4-9.
11. Казаков Р. Е., Сичов Д. А. Роль Фармакогенетичні тестування в проведенні клінічних досліджень нових лікарських засобів // Медична генетика. 2015 року, т. 14, № 9 (159), с. 18-23.
12. Сичов Д. А. Доказова фармакогенетика: чи можливо це? // Біомедицина. 2015 року, № 2, с. 12-25.
13. Хохлов А. Л, Лілеева А. Г., Рибачкова Ю. В., Сироткіна А. М., Вороніна Є. А. Значення визначення поліморфізмів генів, що відповідають за активність ангіотензинперетворюючого ферменту у хворих з артеріальною гіпертензією та хронічною серцевою недостатністю для оптимізації стандартів лікування хворих на артеріальну гіпертензію // Проблеми стандартизації в охороні здоров'я. 2012, № 4, с. 41-44
14. Авдєєв Р. М., Пірузян А. Л., Саркісова М. К. Генетичний поліморфізм і етнічні аспекти фармакогенетики // Медична генетика. 2010 т. 5. № 6, с. 11-15.
15. Шевченко О. В., Бичков О. М., Посненкова О. М., Довгалевський П. Я., Богословська С. І., Свистунов А. А. Значення фармакогенетичних досліджень для оптимізації антигіпертензивної терапії. 2012, № 3, с. 95-100.
16. Бородулін В. Б., Шевченко О. В., Бичков О. М., Кисельов А. Р., Решетько О. В., Просненкова О. М., Саратцев А. В., Лосєв О. Е. Асоціація поліморфізму генів CYP2D6 і CYP2C9, що кодують білки цитохрому Р-450, зі ступенем артеріальної гіпертензії. 2011, т. 8, № 4, с. 933-937.
17. Collet JP, Hulot JS, Pena A., Villard E., Esteve JB, Silvain J., Payot L., Brugier D., Cayla G., Beygui F., Bensimon G., Funck-Brentano C., Montalescot G. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: A cohort study // Lancet. 2009 року; 373: 309-317.
18. Ozawa S., Soyama A., Saeki M., Fukushima-Uesaka H., Itoda M., Koyano S., Sai K., Ohno Y., Saito Y., Sawada J. Ethnic differences in genetic polymorphisms of CYP2 D6 , CYP2 C19, CYP3 As and MDR1 / ABCB1 // Drug Metab Pharmacokinet. 2004; 19: 83-95.
19. Yasar U., Forslund-Bergengren C., Tybring G. et al. Pharmacokinetics of losartan and its metabolite E-3174 in relation to the CYP2C9 genotype // Clin. Pharmacol. Ther. 2002. Vol. 71. P. 89-98.
20. Ernest S., Bello-Reuss E. P-glycoprotein functions and substrates: possible roles of MDR1 gene in the kidney // Kidney Int Suppl. 1998 Apr; 65: S11-17.
21. Chinn LW, Kroetz DL ABCB1 pharmacogenetics: progress, pitfalls, and promise // Clin Pharmacol Ther. 2007. Vol. 81 (2). P. 265-269.
22. Щулькін А. В., Якушева Е. Н., Попова Н. М. Роль глікопротеїну Р в раціональної фармакотерапії в кардіології // Національна фармакотерапія в кардіології. 2013, т. 9, № 6, с. 701-707.
23. Якушева Е. Н., Черних І. В., Бірюкова А. С. Характеристика глікопротеїну Р як білка транспортера лікарських речовин // Російський медико-біологічний вісник ім. ак. І. П. Павлова. 2011, № 3, с. 142-148.
24. Drozdzik M., Stefankiewicz J., Kurzawa R., Górnik W., Baczkowski T., Kurzawski M. Association of the MDR1 (ABCB1) gene 3435 C> T polymorphism with male infertility // Pharmacol Rep. 2009 Jul-Aug; 61 (4): 690-696.
25. Andersen V., Ostergaard M., Christensen J., Overvad K., Tjønneland A., Vogel U. Polymorphisms in the xenobiotic transporter Multidrug Resistance 1 (MDR1) and interaction with meat intake in relation to risk of colorectal cancer in a Danish prospective case-cohort study // BMC Cancer. 2009 Nov 21; 9: 407.
26. Klaassen CD, Aleksunes LM Xenobiotic, bile acid, and cholesterol transporters: function and regulation // Pharmacol Rev. 2010 Mar; 62 (1): 1-96. Epub 2010 Jan 26.
27. Dorn GW 2 nd. Apoptotic and non-apoptotic programmed cardiomyocyte death in ventricular remodeling // Cardiovasc Res. 2009 Feb 15; 81 (3): 465-473. doi: 10.1093 / cvr / cvn243. Epub 2008 Sep 8.
28. Mughal W., Kirshenbaum LA Cell death signalling mechanisms in heart failure // Exp Clin Cardiol. 2011, 16 (4): 102-108.
29. Drach J., Gsur A., Hamilton G., Zhao S., Angerler J., Fiegl M., Zojer N., Raderer M., Haberl I., Andreeff M., Huber H. Involvement of P-glycoprotein in the transmembrane transport of interleukin-2 (IL-2), IL-4, and interferon-gamma in normal human T lymphocytes // J Blood. 1996 року, Sep 1; 88 (5): 1747-1754.
30. Garrigues A., Escargueil AE, Orlovski S. The multidrug transporter, P-glycoprotein, actively mediates cholesterol redistribution in the cell membrane // Proc Natl Acad Sci USA. 2002 Aug 6; 99 (16): 10347-10352.
31. Debry P., Nash EA, Neklason DW, Metherall JE Role of multidrug resistance P-glycoproteins in cholesterol esterification // J Biol Chem. Тисячі дев'ятсот дев'яносто сім, Jan 10; 272 (2): 1026-1031.
32. Tessner TG, Stenson WF Overexpression of MDR1 in an intestinal cell line results in increased cholesterol uptake from micelles // Biochem Biophys Res Commun. 2000, Jan 19; 267 (2): 565-571.
33. Щулькін А. В., Якушева Е. Н., Попова Н. М. Роль глікопротеїну Р в раціональної фармакотерапії в кардіології // Національна фармакотерапія в кардіології. 2013, т. 9, № 6, с. 701-707.
34. Bachmakov I., Werner U., Endress B., Auge D., Fromm MF Characterization of beta-adrenoceptor antagonists as substrates and inhibitors of the drug transporter P -glycoprotein // Fundam Clin Pharacol. 2006, Jun; 20 (3): 273-282.
35. Раменське Г. В., Файнштейн С. Л., Сичов Д. А. Значення зміни функціональної активності і кількості експрессіруемого Р-глікопротеїну в фармакокінетики лікарських засобів // Експериментальна і клінічна фармакологія. 2007, т. 70, № 1, с. 72-80.
36. Fogari R., Zoppi A., Corradi L., Preti P., Malalamani GD, Mugellini A. Effects of different dihydropyridine calcium antagonists on plasma norepinephrine in essential hypertension // J Hypertens. 2000; 18: 1871-1875.
37. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR et al. Seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evalution, and a treatment of high blood pressure // Hypertension. 2013; 42: 1206-1253.
38. ESH / ESC Guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. 2013: 31: 1281-1357.
39. Федеральне керівництво з використання лікарських засобів. Випуск XIII. 2012. С. 156-168.
40. Opie LH Calcium channel antagonists. Part IV: Side effects and contraindications drug interactions and combinations // Cardiovasc Drugs Ther. 1988; 2: 177-189.
41. Остроумова О. Д., Матвєєв Л. Н. Амлодипін: сучасні аспекти застосування в клінічній практиці // Довідник поліклінічного лікаря. 2014 року, № 6, с. 18-20.
42. Чеча О. А. Дослідження стереоизомеров амлодипіну хроматографічних методами і вивчення їх фармакокінетики. Дисс. ... к.б.н. М., 2011 року.
43. Леонова М. В. Сучасний погляд на амлодипін і нові препарати S-амлодипіну // Кардиоваскулярная терапія і профілактика. 2011, т. 10, № 4, с. 117-120.
44. Bainbridge AD, Herlihy., Meridith PA, Elliot HL A comparative assessment of amlodipine and felodipineER : pharmacokinetic and pharmacodinamic in incites // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2003 45: 425-430.
45. Abernethy DR The pharmacokinetic profile of amlodipine // Am Heart J. 1989; 118: 1100-1103.
46. Інжутова А. І. Позитивні ефекти амлодипіну в лікуванні пацієнтів похилого віку з артеріальною гіпертензією // Consilium Medicum. 2012 т. 14, № 5, с. 2-17.
47. Морозова Т. Є., Андрущішіна Т. Б. Сучасні аспекти фармакотерапії артеріальної гіпертензії: можливості амлодипіну // Лікуючий Лікар. 2013. № 2. С. 7-12.
48. Meredith PA, Elliott HL Clinical pharmacokinetics of amlodipine // Clin Pharmacokinet. 1992; 22: 22-31.
49. Li WW, Wallhagen MI, Froelicher ES Hypertension control, predictors for medication adherence and gender differences in older Chinese immigrants // J Adv Nurs. 2008; 61: 326-335. doi: 10.1111 / j.1365-2648.2007.04537.
50. Li Y., Wang Y., Sun J., Li Y., Yang L. Distribution of the functional MDR1 C3435 T polymorphism in the Han population of China // Swiss Med. Wkly. 2006. Vol. 136 (23-24). P. 377-382.
51. Moriya Y., Nakamura T., Horinouchi M., Sakaeda T., Tamura T., Aoyama N., Shirakawa T., Gotoh A., Fujimoto S., Matsuo M., Kasuga M., Okumura K. Effects of polymorphisms of MDR1, MRP1, and MRP2 genes on their mRNA expression levels in duodenal enterocytes of healthy Japanese subjects // Biol Pharm Bull. 2002 Oct; 25 (10): 1356-1359.
52. Benyamina A., Bonhomme-Faivre L., Picard V., Sabbagh A., Richard D., Blecha L., Rahioui H., Karila L., Lukasiewicz M., Farinotti R., Picard V., Marill C., Reynaud M. Association between ABCB1 C3435 T polymorphism and increased risk of cannabis dependence // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009 Oct 1; 33 (7): 1270-1274.
53. Ігнатьєв І. В. Поліморфізм гена MDR1: популяційні і Фармакогенетичні аспекти. Дис. ... к.б.н. М., 2007. ..
54. Han JY, Lim HS, Yoo YK, Shin ES, Park YH, Lee SY, Lee JE, Lee DH, Kim HT, Lee JS Associations of ABCB1, ABCC2, and ABCG2 polymorphisms with irinotecan-pharmacokinetics and clinical outcome in patients with advanced non -small cell lung cancer // Cancer. 2007, Jul 1; 110 (1): 138-147.
55. Moriya Y., Nakamura T., Horinouchi M., Sakaeda T., Tamura T., Aoyama N., Shirakawa T., Gotoh A., Fujimoto S., Matsuo M., Kasuga M., Okumura K. Effects of polymorphisms of MDR1, MRP1, and MRP2 genes on their mRNA expression levels in duodenal enterocytes of healthy Japanese subjects // Biol Pharm Bull. 2002 Oct; 25 (10): 1356-1359.

Т. Є. Морозова *, 1, доктор медичних наук, професор
Д. А. Сичов **, доктор медичних наук, професор
Н. В. Ших *

* ГБОУ ВПО Перший МГМУ ім. І. М. Сеченова МОЗ РФ, Москва
** ГБОУ ДПО РМАПО МОЗ РФ, Москва

1 Контактна інформація: [email protected]

Купити номер з цією статтей в pdf