Ішемічний інсульт у дівчинки на системний червоний вовчак та антифосфоліпідним синдромом (клінічне спостереження)

1. висновок

Ішемічний інсульт (ІІ) в даний час визнаний однією з провідних причин інвалідизації і смертності дорослого населення. ІІ - це гостре порушення мозкового кровообігу, що приводить до розвитку стійкого вогнищевого неврологічного дефіциту. До недавнього часу існувала думка про те, що випадки виникнення ІІ у дітей казуїстично рідкісні, між тим згідно з даними найбільшого канадського регістра (Canadian Pediatric Ichemic Stroke Pegistry) захворюваність артеріальним ІІ в дитячому віці становить 2,7 на 100 000 дітей на рік, при це 25-30% всіх випадків припадає на неонатальний період і 50% випадків на вік до одного року [1]. За даними В. П. Зикова і співавт. [2] захворюваність дітей церебральним інсультом в Південному окрузі м Москви становить 2,14 на 100 000 на рік, а поширеність - 6,94 на 100 000, при цьому в перинатальному періоді захворюваність ІІ найбільш висока і досягає 1 на 4000 новонароджених, що відповідає захворюваності інсультом дорослих протягом 4-5 десятиліть життя. Загальна смертність від інсультів в дитячому віці становить 0,6 на 100 000 [2].

Результат ІІ у більшості дітей несприятливий: 3-12% дітей гинуть у гострому періоді, у 61-74% дітей зберігаються стійкі неврологічні симптоми. Повторні епізоди порушення мозкового кровообігу за ішемічним типом зустрічаються в середньому у 8-42% пацієнтів [1, 3].

Причини виникнення ІІ у дітей суттєво відрізняються від таких у дорослих, найбільш частими є незапальні васкулопатії (локальна артеріальна диссекція, хвороба моя-моя, лікарська васкулопатия і ін.), Первинні і вторинні васкуліти з залученням центральної нервової системи (ЦНС), кардіоемболізм у дітей з хворобами серця, набуті і вроджені тромбофілії, метаболічні та ін. [2, 4].

Серед системних захворювань сполучної тканини, що характеризуються наявністю системного васкуліту, найбільш високий ризик розвитку ІІ відзначається при системний червоний вовчак (ВКВ), він перевищує популяційний в 2-3 рази, і його найбільш високі показники спостерігаються у дітей у віці від одного року до 17 років і пацієнтів молодого віку [5, 6]. Розвиток ІІ при ВКВ пов'язане з наявністю як традиційних, так і нетрадиційних факторів ризику: чоловічої статі, молодого віку, обтяженого по серцево-судинним захворюванням сімейного анамнезу, артеріальної гіпертензії, куріння, діабету, гіперліпідемії, нейролюпуса, ураження клапанів серця, серозита, зниження активності комплементу, виявлення аутоантитіл, прийому азатіоприну [7, 8]. Важлива роль в генезі ряду нейропсихічних симптомів і, зокрема, ІІ при ВКВ належить антифосфоліпідним антитіл (аФЛ) [9, 10]. аФЛ - це гетерогенна популяція антитіл, з яких три групи - вовчаковий антикоагулянт (ВА), антитіла до кардіоліпіну (АКЛ) і антитіла до β2-глікопротеїну-1 (анти-β2-ГП1) - включені до переліку діагностичних критеріїв антифосфоліпідного синдрому (АФС) , який проявляється венозним і / або артеріальним тромбозом і / або рецидивуючим синдромом втрати плода. Таким чином, АФС є придбану аутоіммунну тромбофілією, яка нерідко поєднується з іншими аутоімунними захворюваннями, найбільш часто з ВКВ.

У різних публікаціях продемонстровано, що клінічні прояви ІІ у дітей характеризуються рядом особливостей. Так, на відміну від дорослих, у них часто відсутні такі класичні симптоми, як геміпарез, порушення мови. Частими проявами ІІ у дітей поряд з гемиплегией / гемипарезом є епізоди сильного головного болю, порушення свідомості, судомний синдром, центральний парез лицьової мускулатури, порушення мови [2, 11]. Зазначені клінічні симптоми нерідко отримують неправильну оцінку, що визначає хибність тактики ведення пацієнтів і несприятливий прогноз.

Слід зазначити, що при ВКВ трактування наявних у хворого ознак ураження нервової системи представляє особливо великі труднощі в силу їх патогенетичної різнорідності і надзвичайного клінічного різноманіття. Класифікація, опублікована в 1999 р дослідним комітетом Американського ревматологічного коледжу (American College of Rheumatology, ACR), включала 12 синдромів ураження ЦНС і 7 синдромів ураження периферичної нервової системи. Можливі патогенетичні механізми їх розвитку включають тромбоемболізм, васкулопатії дрібних судин і, в окремих випадках, істинний церебральний васкуліт [12]. Крім того, неврологічна симптоматика може бути зумовлена ​​метаболічними порушеннями, інфекцією, побічною дією ліків, зокрема, стероїдів, супутньою патологією та ін. Вибір оптимальної тактики лікування в кожному конкретному випадку вимагає глибокого аналізу і комплексного обстеження.

З метою демонстрації труднощі діагностики і лікування хворий ВКВ і АФС з ураженням нервової системи наводимо клінічне спостереження.

Хвора В., 7 років, поступила в Університетську дитячу клінічну лікарню Першого МГМУ ім. І. М. Сеченова в квітні 2014 року з скаргами на порушення мови, часті головні болі. Ранній анамнез - без особливостей. Спадковий анамнез по тромбозу не обтяжений.

Дебют хвороби у вересні 2013 року, коли після ангіни з'явилися скарги на болі в міжфалангових суглобах вказівного пальця правої кисті, в променезап'ясткових і лівому колінному суглобах, фебрильна лихоманка, одноразово епізод тоніко-клонічних судом. Спостерігалася за місцем проживання з діагнозом «загострення хронічного тонзиліту, фебрильні судоми», отримувала антибактеріальну і симптоматичну терапію без позитивної клінічної динаміки.

У лютому 2014 р дівчинка була госпіталізована в стаціонар за місцем проживання, зі скаргами на щоденні підйоми температури до 39,8 ° C, болі в суглобах. Під час обстеження виявлено лімфаденопатія, гепатоспленомегалія, полісерозит, в аналізах крові - підвищення ШОЕ до 40-52 мм / год, лейкопенія (лейкоцити 3,8 × 109 / л), анемія (Нв - 92 г / л). Проводився онкологічний пошук, за результатами пункції кісткового мозку патології не виявлено. Отримала повторний курс антибактеріальної терапії (препарати пеніцилінового ряду, потім макроліди) без ефекту.

Через місяць в березні 2014 року на тлі високої лихоманки відзначалися повторні епізоди генералізованих тоніко-клонічних судом з втратою свідомості (дитина перебувала в сопорі протягом 5 днів). За даними магнітно-резонансної томографії: виражений набряк головного мозку, за результатами електроенцефалографії - генералізована епілептиформна активність.

При лабораторному обстеженні виявлено циркулює ВА, триразове підвищення титру аКЛ і анти-β2-ГП-I, АТ до ДНК> 200 МО / мл, антинуклеарних фактор (АНФ) 1: 1280, лейкопенія (лейкоцити 2,8 × 109 / л), гемолітична анемія (Нв - 76 г / л) з позитивною пробою Кумбса, підвищення ШОЕ до 52 мм / год. На підставі клініко-лабораторних та інструментальних даних було встановлено діагноз: «Системний червоний вовчак, підгострий перебіг, активність 3-го ступеня, лихоманка, артралгії, лімфаденопатія, гепатоспленомегалія, ураження центральної нервової системи, висока імунологічна активність. Антифосфоліпідний синдром? »В якості базисної терапії був призначений Преднізолон в дозі 1 мг / кг / добу (30 мг / добу), проведена пульс-терапія Циклофосфаном в / в в дозі 250 мг / сут № 2, отримувала варфарин в дозі 2,5 мг / сут (МНО 1,7-1,9). Протисудомна терапія проводилася препаратом вальпроєвоїкислоти - Депакіном хроно в дозі 600 мг / добу (23 мг / кг / добу). У постреанимационном періоді судомних проявів не відзначалося. На тлі проведеної терапії стан дівчинки значно покращився: купировалась лихоманка, артралгії, явища полисерозита, знизилася запальна активність. Доза преднізолону була знижена до 20 мг / добу, було рекомендовано продовжити лікування варфарином.

У УДКБ була направлена ​​для уточнення діагнозу і вирішення питання про подальшу терапію. У відділення поступила в березні 2014 року в стані середньої тяжкості. Провідними в клінічній картині були симптоми ураження нервової системи. У неврологічному статусі: у свідомості, контактна, але астенічний, періодично «зависає» та стає апатичною, дісфонічна, на запитання відповідає парциально. Черепно-мозкові нерви (ЧМН) - легка анізокорія більше зліва, «згладжена» носогубних складка зліва, слух і гострота зору без дефіциту, дизартрія, девіації мови немає. Когнітивна сфера: обсяг концентрації уваги знижений, сприйняття з високою латентністю, зниження операційного мислення у вигляді недостатності узагальнення, сенсорна афазія, пам'ять погана, виборча, в просторі і часі орієнтована недостатньо. Рухова сфера: резидуальная асиметрія обсягу руху, більше справа, елементи гемипареза, дискоординація, атактический компонент при виконанні статичних і локомоторних проб. Вегетативне забезпечення по вагоніческому типу. За даними ЕЕГ - мультифокальна симптоматична епілепсія. За результатами МРТ (в динаміці): наростаюча атрофія в лівій півкулі головного мозку, резидуальная вентрікуломегалія. Таким чином, вищевикладені клініко-інструментальні дані відповідали картині резидуальних проявів ішемічного ураження нервової системи внаслідок тромбозу в басейні середньої мозкової артерії (рис. 1 і 2).

За даними лабораторного обстеження ознак активності ВКВ виявлено не було: АТ до ДНК - 24 МО / МЛ (норма 0-20 МО / мл), АНФ - отр., Проте рівні аФЛ в сироватці крові перевищували нормальні значення: аКЛ-IgG - 15 МО / мл (норма 0-7), аКЛ-IgМ - 24 МО / мл (норма 0-10), ВА - позитивний.

Дані анамнезу, клініко-лабораторного та інструментального обстеження дівчинки були розцінені як прояви системного червоного вовчака високого ступеня активності з ураженням суглобів, серозних оболонок, Кумбс-позитивної гемолітичної анемією і лейкопенією в поєднанні з антифосфоліпідним синдромом, клінічним проявом якого був ішемічний інсульт, а лабораторними маркерами - ВА, анти-β2-ГП I і аКЛ. Виявлення трьох типів аФЛ вказувало на можливість рецидиву тромботичних ускладнень.

З метою уточнення ступеня ризику рецидиву тромбозу і визначення тривалості та інтенсивності антітроботіческой терапії та профілактики було проведено дослідження поліморфізмів генів згортання крові. У дівчинки виявлено гетерозиготні форми мутацій в гені метілентетрагідрофолатредуктази (MTHFR Ala 222Val CT) і інгібітору активатора плазміногену I (PAI-I (SERPINE) - 675 5G / 4G).

Таким чином, ураження нервової системи у даної хворої головним чином було зумовлено тромботическим процесом в рамках тромбофилии, обумовленої носительством аФЛ і наявністю поліморфізмів генів згортання крові і є значущим несприятливим фактором прогнозу у даної пацієнтки. З огляду на це подальша тактика ведення хворої була спрямована на поліпшення мікроциркуляції і запобігання рецидиву тромбозу. Була призначена активна антитромботична терапія низькомолекулярних гепарином (фраксипарин п / к 0,3 мл / добу). Крім цього проводилася судинна, нейротрофічна і метаболічна терапія порушень ЦНС (Актовегін, Кортексин, Вазобрал, Пикамилон, Елькар, Семакс в вікових дозуваннях).

При повторній госпіталізації через 4 місяці стан дівчинки розцінювалося як задовільний. Відзначено істотне поліпшення неврологічного статусу. Свідомість - ясне, на питання відповідає адекватно, соціальний контакт - хороший. Емоційно-поведінкова сфера - за віком, періодично астенічні прояви. ЧМН - легка анізокорія зліва. Когнітивна сфера - мова: збільшення обсягу експресивної і імпрессівной мови, інкременція обсягу механічної та асоціативної пам'яті, проте зберігаються парціальний дефіцит сфери мислення, уваги з астенічним компонентом. Разом з тим дівчинка вчиться в масовій школі, обсяг інформації засвоює. Рухова сфера: тонус ближче до фізіологічного, обсяг рухів не обмежений, зберігаються незначні прояви правостороннього геміпарезу у вигляді пірамідних знаків і стомлюваності від фізичного навантаження, координаторні проби виконує, статичні без дефіциту, в локомоторних - незначна дисметрія справа. Тазові функції: центральна регуляція сформована, периферична не порушена. Вегетативне забезпечення - ваготония. За минулий після останньої госпіталізації термін судомних проявів не відзначалося.

При повторній МРТ головного мозку відзначені прояви перенесеного ішемічного інсульту у вигляді атрофії в скронево-тім'яної області та резідульной вентрікуломегалія. За даними ЕЕГ помірно виражені епілептиформні зміни ЕА, що переважають в задніх відділах мозку, при гіпервентиляції відзначаються фокальні зміни в задневісочних області.

З урахуванням відсутності активності патологічного процесу доза преднізолону була знижена до 10 мг / добу (0,3 мг / кг / добу), продовжено лікування варфарином (МНО 1,8-1,9).

Подальше спостереження дівчинки протягом півтора років продемонструвало повне нівелювання неврологічної симптоматики, що ще раз довело значні репаративні здатності дитячого мозку при правильній терапевтичної корекції. Послідовне проведення антитромботичної профілактики дозволило запобігти можливим нові епізоди порушення мозкового кровообігу.

висновок

У представленому клінічному спостереженні продемонстрована складність трактування важкої неврологічної симптоматики, що виникла на тлі високої клініко-лабораторної активності ВКВ, яка проявлялася тривалою втратою свідомості, рецидивуючими генералізованими тоніко-клонічними судомами і вогнищевоюсимптоматикою. Результати додаткових досліджень дозволили визначити тип ураження ЦНС у вигляді ішемічного інсульту в басейні середньої мозкової артерії і встановити фактори ризику його розвитку (наявність аФЛ і поліморфізмів генів згортання крові). Встановлення генезу наявних порушень детермінувало коректний обсяг терапевтичних заходів, що включають застосування прямих, а в подальшому і непрямих антикоагулянтів. Цей підхід дозволив не тільки поліпшити репарацію ЦНС, а й превентіровать можливі рецидиви тромбозу.

література

1. DeVeber G. Canadian Pediatric Ichemic Stroke Pegistry // Paediatr Child Health. 2000: A17.
2. Зиков В. П., Комарова І. Б., Чучин М. Ю., Ушакова Л. В., Степанищев І. Л. Ішемічний інсульт у дітей. Навчальний посібник. М., 2011. 72 с.
3. Fox CK, Fullerton H. J. Recent Advances in Childhood Arterial Ischemic Stroke // Curr Atheroscler Rep. 2010 112, 217-224.
4. Poisson SN, Schardt TQ, DIngman A., Bernard TJ Etiology and treatment of arterial ischemic stroke in children and young adults // Curr Treat Options Neurol. 2014 року, 16 (10), 315.
5. Holmqvist M., Simard JF, Asplund K., Arkema EV Stroke in systemic lupus erythematosus: a meta-analysis of population-based cohort studies // RMD Open. 2015 року, 16; 1 (1): e000168.
6. Wang IK, Muo CH, Chang YC, Liang CC, Lin SY, Chang CT, Yen TH, Chuang FR, Chen PC, Huang CC, Sung FC Risks, subtypes, and hospitalization costs of stroke among patients with systemic lupus erythematosus : a retrospective cohort study in Taiwan // J Rheumatol. 2012; 39 (8): 1611-1618.
7. Fernández-Nebro A., Rúa-Figueroa Í., López-Longo FJ, Galindo-Izquierdo M., Calvo-Alén J., Olivé-Marqués A., Ordóñez-Cañizares C., Martín-Martínez MA, Blanco R., Melero-González R., Ibáñez-Rúan J., Bernal-Vidal JA, Tomero-Muriel E., Uriarte-Isacelaya E., Horcada-Rubio L., Freire-González M., Narváez J., Boteanu AL, Santos- Soler G., Andreu JL, Pego-Reigosa JM EAS-SER (Systemic Diseases Study Group of Spanish Society of Rheumatology ). Cardiovascular Events in Systemic Lupus Erythematosus: A Nationwide Study in Spain From the RELESSER Registry // Medicine (Baltimore). 2015; 94 (29): e1183.
8. Ballocca F., D'Ascenzo F., Moretti C., Omedè P., Cerrato E., Barbero U., Abbate A., Bertero MT, Zoccai GB, Gaita F. Predictors of cardiovascular events in patients with systemic lupus erythematosus ( SLE): a systematic review and meta-analysis // Eur J Prev Cardiol. 2015 року, 22 (11): 1435-1441.
9. Yu HH, Lee JH, Wang LC, Yang YH, Chiang BL Neuropsychiatric manifestations in pediatric systemic lupus erythematosus : a 20-year study // Lupus. 2006; 15 (10): 651-657.
10. Hawro T., Bogucki A., Krupiska-Kun M., Maurer M., Woniacka A. Intractable headaches, ischemic stroke, and seizures are linked to the presence of anti -β2 GPI antibodies in patients with systemic lupus erythematosus // PLoS One . 2015 року, 17; 10 (3): e0119911.
11. Mallick AA, Ganesan V., Kirkham FJ, Fallon P., Hedderly T., McShane T., Parker AP, Wassmer E., Wraige E., Amin S., Edwards HB, Tilling K., O'Callaghan FJ Childhood arterial ischaemic stroke incidence, presenting features, and risk factors: a prospective population-based study // Lancet Neurol. 2014; 13 (1): 35-43.
12. Böckle BC, Jara D., Aichhorn K., Junker D., Berger T., Ratzinger G., Sepp NT Cerebral large vessel vasculitis in systemic lupus erythematosus // Lupus. 2014; 23 (13): 1417-1421.

Н. С. Подчерняева, доктор медичних наук, професор
Л. Г. Хачатрян1, доктор медичних наук, професор
Ю. О. Костіна, кандидат медичних наук
О. В. Шпітонкова, кандидат медичних наук

ГБОУ ВПО Перший МГМУ ім. І. М. Сеченова, Москва

1 Контактна інформація: [email protected]

Купити номер з цією статтею в pdf