Можливості антигипоксантов в лікуванні помірних когнітивних порушень у хворих на цукровий діабет

Цукровий діабет (ЦД) 2-го типу - одне з найпоширеніших захворювань людей похилого віку. Останні роки відзначається стрімке зростання захворюваності СД. Кожні 10-15 років у всіх країнах світу число хворих збільшується приблизно вдвічі. У 2003 році ВООЗ за даними офіційної реєстрації зафіксувала 194 млн хворих на ЦД, при цьому очікуваний приріст захворюваності складе більше 5% до 2025 року. У Росії показник захворюваності СД нижче середньосвітового і дорівнює 1:50, т. Е. СД страждає один з 50 осіб [3].

Іншою не менш важливою проблемою сучасної науки є збільшення поширеності когнітивних порушень, обумовлене тенденцією до старіння населення [2]. З недавнього часу стало відомо, що хронічна гіперглікемія і пов'язаний з нею каскад дисметаболических процесів призводить до порушень в когнітивної сфері, що значною мірою порушує соціальну активність пацієнтів, впливає на якість їх життя [11, 17].

Перші спроби описати порушення когнітивних функцій при СД були зроблені в 1922 році дослідниками WR Miles і HF Root [23]. У 1965 році Rescke і Nielsen запропонували концепцію «діабетичної енцефалопатії», одним з ключових ознак якої були розлади вищих психічних функцій (порушення пам'яті, уваги, пізнавальної діяльності, мислення) [19]. На сьогоднішній день існують незаперечні докази того, що хронічна гіперглікемія призводить до пошкодження центральної нервової системи, в значній мірі досліджені якісні особливості когнітивних розладів при СД, зв'язок клінічних характеристик діабету і стану когнітивних функцій, нейрофізіологічні і нейрохимические основи порушень вищих мозкових функцій при СД. Однак донині залишається багато відкритих питань, пов'язаних з феноменологією, патогенезом, діагностикою та лікуванням когнітивних порушень при СД.

Першими клінічними проявами «діабетичної енцефалопатії» є скарги на зниження працездатності, загальну слабкість, підвищену стомлюваність, погіршення пам'яті, головний біль, запаморочення, нестійкість при ходьбі, порушення сну. Надалі наростають порушення пам'яті і уваги, що починає ускладнювати соціальну і побутову активність пацієнтів, менш часто фігурують скарги на головний біль, проте виразнішою стає неврологічна симптоматика [13]. Когнітивні розлади, виникаючи поволі, повільно прогресують, приводячи в деяких випадках до деменції. M. Harris було показано, що поширеність когнітивних порушень різного ступеня вираженості при СД 2-го типу становить 20% серед чоловіків, 18% серед жінок 60 років і старше [21]. Основу когнітивних порушень при СД, за даними різних авторів, складають зниження пам'яті слухомовний і зорової модальності, погіршення інтелектуальних здібностей, уповільнення мислення, недостатність уваги і обробки інформації [18, 19, 29, 33].

Когнітивні порушення при СД обумовлені різними патогенетичними факторами, що включають хронічну гіперглікемію, мікро- і макросудинних порушення [9, 11, 29]. В експериментальних дослідженнях було переконливо показано, що гіперглікемія безпосередньо шкідливу дію на нейрони головного мозку і прискорює нейродегенеративні процеси [25, 32]. Пов'язаний з діабетом дефіцит інсуліну, або інсулінорезистентність, запускає каскад патологічних реакцій, що призводять в остаточному підсумку до порушень ліпідного обміну з формуванням атеросклерозу великих і середніх артерій [17]. Освіта кінцевих продуктів глікозилювання білків і процеси вільнорадикального окислення призводять до микроангиопатии [4]. Крім гіпоксично-ішемічних і дегенеративних змін в головному мозку на зниження когнітивних функцій при діабеті також можуть впливати часті гіпоглікемічні епізоди, пов'язані з протидіабетичної терапією [34], більш висока поширеність емоційних порушень у даної категорії хворих (депресія, тривожність) [27].

З огляду на багатофакторний характер порушень, що визначає виникнення і розвиток когнітивного дефіциту при діабеті, в лікуванні слід використовувати такі засоби, які мають найбільшу кількість точок прикладання. Одним з таких препаратів є Актовегін, який представляє собою високоочищений гемодіалізат, одержуваний методом ультрафільтрації з крові телят. Препарат містить органічні низькомолекулярні сполуки: амінокислоти, олігопептиди, нуклеозиди; проміжні продукти вуглеводного і жирового обміну; олігосахариди і гліколіпіди, а також електроліти [8].

До теперішнього часу проведено велику кількість клінічних досліджень ефективності Актовегіну при судинної деменції, постінсультних порушеннях, хвороби Альцгеймера і помірних когнітивних порушеннях судинної і дегенеративної етіології [6-9, 11-15, 26, 30, 31]. В цілому, за результатами досліджень, можна відзначити позитивний ефект терапії щодо когнітивних функцій, перш за все в сферах пам'яті, уваги, обробки інформації при запам'ятовуванні і психічної активності [6, 26, 30, 31].

Метою цієї роботи є оцінка ефективності і безпеки застосування препарату Актовегін у хворих на ЦД 2-го типу з помірними когнітивними порушеннями.

Пацієнти і методи дослідження. Було обстежено 60 пацієнтів, з них 41 жінка і 29 чоловіків, які страждають на ЦД 2-го типу. Середній вік хворих становив 62,8 ± 3,3 року. Середня тривалість діабету становила 7,6 ± 5,2 року. Тяжкість діабету в більшості випадків визначалася як середньотяжкий (84%), а в 16% випадків відповідала важкій формі. 16 осіб (27%) в якості базової цукрознижувальної терапії застосовували інсулін, інші (73%) - таблетовані препарати. Серед ускладнень діабету у 11 пацієнтів (18%) була присутня дистальная сенсорна діабетична полінейропатія, у двох (3%) - дистальна сенсомоторна полінейропатія, один з цих пацієнтів мав діабетичну стопу, у 50 пацієнтів (83%) відзначалася діабетична ангіопатія на очному дні, у трьох осіб (5%) - ознаки діабетичної нефропатії II-III стадії. Поряд з СД і його ускладненнями, у 38 пацієнтів (63%) відзначалася гіпертонічна хвороба II або III стадії, 30 з них (50%) регулярно отримували терапію гіпотензивними препаратами, такими як інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) або ангіотензинових рецепторів (АТ рецепторів), блокатори кальцієвих каналів, діуретики. Також 30 осіб (50%) страждали на ішемічну хворобу серця I-II функціонального класу, двоє з них (3%) мали порушення ритму у вигляді миготливої ​​аритмії пароксизмальної форми, отримували поряд з нітратами і блокаторами кальцієвих каналів Аспірин. У 18 осіб (30%) поєднання СД, артеріальної гіпертензії, дисліпідемії та ожиріння відповідало критеріям метаболічного синдрому [9].

За даними ЕКГ у 34 пацієнтів (57%) відзначалися ознаки гіпертрофії міокарда, у 11 пацієнтів (18%) - ознаки недостатності кровообігу серцевого м'яза, у 17 (28%) - блокада однієї з ніжок пучка Гіса. У 30 пацієнтів (50%) на очному дні відзначалися поряд з діабетичної ангіопатій ознаки гіпертонічної ангіопатії (Салюс II-III) і ангиосклероза. За результатами ультразвукового дуплексного сканування, 5 пацієнтів (8%) мали стенози сонних і / або хребетних артерій більше 50%, 11 пацієнтів (18%) - гемодинамічно значиму звивистість хребетних артерій. Повністю виключалися з дослідження пацієнти з інфарктами і інсультами в анамнезі, з супутнім гіпотиреозом і важкої або нестабільної супутньою соматичною патологією.

57 пацієнтів (95%) пред'являли скарги на порушення пам'яті на поточні події. Всі хворі відзначали у себе хоча б один з наступних симптомів: шум, дзвін у вухах, зниження працездатності, головний біль, запаморочення, нестійкість при ходьбі, емоційну лабільність, порушення сну. При об'єктивному неврологічному огляді виявлялися такі зміни: пожвавлення рефлексів орального автоматизму, недостатність VII і / або XII пари черепно-мозкових нервів, недоведення очних яблук до зовнішніх спайок із супутньою при цьому диплопией, пірамідна недостатність у вигляді підвищення сухожильних рефлексів з розширенням рефлексогенних зон, анизорефлексия , атактические порушення у вигляді легкої нестійкості в позі Ромберга, тенденції до розширення бази ходьби, відсутність / пригнічення ахіллове рефлексів, зниження вібраційно чутливості. Діагноз помірних когнітивних порушень відповідав критеріям Р. Petersеn і співавт. [16, 28].

Всі пацієнти були розділені на дві групи по 30 чоловік у кожній залежно від наявності чи відсутності супутньої діабету клінічно значущою серцево-судинної патології. До групи I увійшли пацієнти без артеріальної гіпертензії або з м'якою артеріальною гіпертензією, у яких були відсутні ознаки ішемічної хвороби серця, а також гемодинамічно значущі зміни структури брахіоцефальних артерій. До групи II увійшли хворі з помірною або вираженою артеріальною гіпертензією та / або клініко-інструментально підтвердженої на ішемічну хворобу серця, гемодинамічно значущими стенозами або извитостью церебральних артерій. Достовірної різниці за віком, рівнем освіти, тяжкості і тривалості діабету в групах отримано не було. Кожна з груп (I і II) була розділена на дві підгрупи, з яких одна отримувала досліджуваний препарат, а інша - тільки протидіабетичну, антигипертензивную, антитромбоцитарну і іншу соматичну терапію (табл. 1). Актовегін призначався в дозі 1200 мг на добу перорально (по 400 мг 3 рази на день) терміном на 3 місяці.

Для оцінки впливу досліджуваного препарату на когнітивні функції двічі (до і після лікування) проводилося розширене нейропсихологічне дослідження, яке включало комплекс кількісних тестів на увагу, пам'ять, психомоторні функції, інтелектуальні здібності, мовну активність і інші аспекти когнітивної діяльності. Нейропсихологічне дослідження включало наступні методики: коротку шкалу оцінки психічного стану (КШОПС) [5], батарею тестів для оцінки лобної дисфункції (БТЛД) [22], тест малювання годин [22], тест вербальних асоціацій [1], тест Струпа [23] , тест стеження [23], тест на заучування і відтворення 12 слів [5]. Основним критерієм ефективності препарату послужила динаміка когнітивних показників за даними нейропсихологічного дослідження.

Статистичну обробку отриманих даних здійснювали за допомогою програмного пакету SPSS v. 11.0 методами непараметричної статистики.

Результати та обговорення

З 60 пацієнтів, включених у дослідження, повністю пройшли тримісячний курс лікування і з'явилися на заключний візит 55 пацієнтів (27 - з групи дослідження і 28 з групи контролю). 3 пацієнта вийшли з дослідження у зв'язку з небажанням перебувати під подальшим наглядом і пройти повторне нейропсихологическое тестування (2 - з групи контролю, 1 - з групи дослідження). 2 пацієнта припинили лікування через небажаних явищ: в одному випадку у вигляді алергічної реакції (кропив'янки), в іншому - несистемного запаморочення. Зазначені явища припинилися після скасування досліджуваного препарату. Повторне нейропсихологічне дослідження, що вибув з дослідження пацієнтам не проводилося. Треба відзначити, що досить велика частина пацієнтів (37,4%) зазначила зниження показників рівня глікемії на тлі терапії Актовегін, при цьому пацієнти отримували в якості базової терапії як таблетовані цукрознижуючі препарати, так і інсулін приблизно в рівному співвідношенні.

Основні скринінгові шкали КШОПС і БТЛД, що відображають тяжкість когнітивної дисфункції в цілому, не зазнали значної динаміки в жодній з груп, що, швидше за все, свідчить про низьку чутливість цих тестів при помірних когнітивних порушеннях судинної етіології.

Аналіз результатів по іншим тестам батареї нейропсихологічного дослідження свідчить про поліпшення регуляції когнітивної діяльності, функцій довільного, мимовільного уваги і слухоречевой пам'яті на тлі терапії Актовегін.

Так, було відзначено достовірне збільшення числа фонематичний опосередкованих спрямованих асоціацій (табл. 2). Даний нейропсихологический показник можна віднести до інтегративним, оскільки він відображає як регуляторні функції, пов'язані з діяльністю лобно-підкіркових відділів мозку, так і нейродинаміку когнітивних процесів, пов'язану зі стовбурної-підкірковими структурами. Збільшення швидкості мови в пробі на фонематичні асоціації в порівнянні з групами контролю говорить про збільшення активності психічних процесів поряд з поліпшенням їх програмування і контролю.

У тесті з'єднання букв і цифр досліджувалася здатність до послідовної зміни програм діяльності при утриманні в пам'яті кожної з них. Слід зазначити, що, при виконанні цього тесту до лікування досліджуваним препаратом, відзначалися помилки як у пацієнтів з клінічно значущою серцево-судинною патологією, так і без неї, пов'язані зі спрощенням програми, наявністю персеверацій, особливо на тлі втоми. Після лікування Актовегін відзначалося достовірне зменшення часу виконання завдання пацієнтами з вираженими серцево-судинними порушеннями (в групі II) в порівнянні з групою контролю, зменшення кількості помилок. У групі I (без виражених серцево-судинних порушень) відзначалася подібна тенденція динаміки показників, однак при порівнянні з контрольною групою достовірно значущих відмінностей не отримано ( табл. 3 ). Таким чином, поліпшення показників на тлі терапії Актовегін в даному тесті свідчить про поліпшення переключення уваги, регуляції довільної діяльності, що в цілому підвищує інтелектуальну гнучкість пацієнтів з СД. Позитивний ефект препарату в даному випадку пов'язаний з поліпшенням функції дорзолатеральной відділів префронтальної кори.

На тлі терапії Актовегін було відзначено достовірне поліпшення функції мимовільної уваги, про що говорить статистично значуща позитивна динаміка в тесті Струпа (1-я проба). При цьому статистично значущі відмінності з контрольною групою були отримані лише у пацієнтів без вираженої серцево-судинної патології (група I, табл. 4).

На тлі лікування було відзначено поліпшення активності відтворення і міцності запам'ятовування, про що свідчить збільшення показника вільного відтворення як безпосередньо після заучування слів, так і після виконання интерферирующего завдання. Поліпшення пам'яті досягало статистичної значущості в порівнянні з контрольною групою у пацієнтів з вираженою серцево-судинною патологією (група II, табл. 5 ). Сприятливий ефект Актовегіну щодо пізнавальної функції був обумовлений активує впливом на стволово-підкіркові структури.

На тлі лікування Актовегін не було отримано даних про позитивний вплив на психомоторні функції в пробах на конструктивний (тест малювання годин) і динамічний праксис. Також не було відзначено динаміки в тесті на категоріальні асоціації, який більшою мірою відображає стан семантичної пам'яті.

Подальший аналіз результатів нейропсихологічного тестування пацієнтів з СД дозволив виділити предиктори поліпшення когнітивної діяльності на тлі терапії Актовегін. Були виявлені два предіктора: метаболічний синдром (ЗОШ 4,3; 95; 1,5-12,8), наявність діабетичної ретинопатії (ЗОШ 3,0; 95; 1,1-8,3). Метаболічний синдром об'єднує такі патологічні стани, як ЦД 2-го типу, артеріальна гіпертензія, дисліпідемія і ожиріння. В основі розвитку синдрому лежить інсулінорезистентність [9]. Отже, в нашому випадку більше шансів успішного лікування Актовегін мали ті пацієнти, у яких клінічно виявлялися ознаки макро- і мікроангіопатії і пусковим фактором розвитку цих ускладнень була інсулінорезистентність.

Таким чином, проведене дослідження показало, що Актовегін надає позитивний вплив на когнітивні функції хворих на діабет з синдромом помірних когнітивних порушень, покращуючи психічну активність, інтелектуальну гнучкість, стійкість запам'ятовування, регуляцію довільній діяльності, що в цілому забезпечує поліпшення загальної активності і соціальної адаптації пацієнтів, які страждають СД.

Слід зазначити, що в нашому дослідженні найбільша динаміка показників тестів відзначена в тій групі пацієнтів, де діабет поєднується з іншими клінічно значущими серцево-судинними факторами ризику. Предиктором більшої ефективності Актовегіну виступив метаболічний синдром, який також відзначений тільки в групі пацієнтів із серцево-судинною патологією. Можливо, це пов'язано з тим, що в цій групі пацієнтів в більшою мірою виражений гіпоксично-ішемічний компонент, обумовлений макро- і мікросудинних пошкодженням і в меншій мірі присутній дегенеративний компонент. Діабетична ретинопатія - другий за значимістю предиктор ефективності препарату, є проявом микроангиопатии. Значить, більшу ефективність препарату можна також очікувати у пацієнтів з клінічно значущим ураженням мікроциркуляторного русла.

Позитивна дія Актовегіну пов'язано з двома механізмами: антиоксидантним і антігіпоксантним. Актовегін має високу супероксіддісмутазной активністю, що пов'язано з наявністю в його складі міді і підтверджено методом атомно-емісійної спектрометрії, а також іонів магнію, що підвищують активність глутатіонсінтетази, що здійснює переклад глутатіону в глутамин [7, 26]. Антігіпоксантним ефект полягає в здатності препарату покращувати перенесення глюкози всередину клітини шляхом активації її транспортерів, що відбувається за рахунок дії інозітолфосфоолігосахарідов, що містяться в препараті, а не через інсулінові рецептори. Таким чином, даний ефект Актовегіну є інсулінонезалежним. На тлі застосування Актовегіну відзначається поліпшення кровотоку в системі мікроциркуляції, пов'язане зі збільшенням кисневого метаболізму судинної стінки, нормалізацією ендотелій-залежних реакцій і зниженням периферичного судинного опору [7, 8]. Таким чином, Актовегін при діабеті діє на більшу частину патогенетичних механізмів когнітивних порушень: відновлює баланс між антигипоксантами / антиоксидантами, мобілізує надходження кисню в клітини головного мозку і церебральних судин, покращує реологічні властивості крові.

Проведене дослідження показало, що Актовегін безпечний в застосуванні, в переважній більшості випадків добре переноситься і може бути рекомендований пацієнтам з ЦД, особливо тим з них, у кого діабет поєднується з іншими порушеннями серцево-судинної системи, а також пацієнтам, які мають метаболічний синдром і виражену діабетичну ретинопатію. Слід враховувати можливий незначний гіпоглікемічний ефект Актовегіну і при необхідності проводити корекцію базової цукрознижувальної терапії.

література

1. Блейхер В. М., Крук І. В., Боков С. Н. Методики для дослідження уваги і психомоторних реакцій / В кн .: Клінічна патопсихологія. М .: Изд-во НВО «МОДЕК». 2002. С. 57-69.
2. Дамулін В. Судинна деменція // Неврологічний журнал. 1999. Т. 3. № 4. С. 4-11.
3. Дідів І. І. Цукровий діабет в Російській Федерації: проблеми і шляхи вирішення // Цукровий діабет. 1998. № 1. С. 7-18.
4. Єфімов А. С. Діабетичні ангіопатії. М .: Медицина. 1989. 288 с.
5. Захаров В. В., Яхно Н.Н. Порушення пам'яті. М .: ГеотарМед. 2003. 150 с.
6. Кунц Г., Шуман Г. Використання актовегіну при помірній деменції: результати багатоцентрового подвійного сліпого плацебо-контрольованого рандомізованого дослідження // Неврологічний журнал. 2004. № 1. С. 40-44.
7. Нордвік Б. Механізм дії і клінічне застосування препарату актовегин / В зб. «Актовегін. Нові аспекти клінічного застосування ». М. 2002. С. 18-24.
8. Румянцева С. А. Фармакологічні властивості і механізм дії Актовегіну / В зб. «Актовегін. Нові аспекти клінічного застосування ». М. 2002. С. 3-9.
9. Строков І. А., Моргоева Ф. Е., Строков К. І. та ін. Терапевтична корекція діабетичної поліневропатії і енцефалопатії Актовегін // Русс. мед. журн. 2006. № 9. С. 698-703.
10. Чазова І.Є., Мичко В. Б. Метаболічний синдром // Медіа Медика. 2004. 168 с.
11. Чугунов П. А., Семенова І. В. Цукровий діабет і когнітивні порушення // Цукровий діабет. 2008. № 1 (38). С. 61-68.
12. Шмирев В. І., Остроумова О. Д., Боброва Т. А. Можливості препарату Актовегін в профілактиці і лікуванні деменції // Русс. мед. журн. 2003. № 4. С. 216-220.
13. Шпрах В. В., Фалієв Е. М., Акулова Е. М., Саютіна С. Б., Михалевич І.М. Дисциркуляторна енцефалопатія у хворих на цукровий діабет // Невролог. журн. 1998. № 6. С. 32-34.
14. Яворська В. А., Єгоркіна О. В., Машкін О. М. та ін. Клінічний досвід застосування Актовегіну при діабетичній полінейропатії / В зб. «Досвід клінічного застосування Актовегіну в ендокринології». М. 2005. С. 27-30.
15. Янсен В., Брукнер Г. В. Лікування хронічної цереброваскулярної недостатності з використанням драже Актовегін форте (подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження) // Русс. мед. журн. 2002. № 12-13. С. 543-546.
16. Яхно І. І., Захаров В. В. Легкі когнітивні розлади в літньому віці // Неврологічний журнал. 2004. Т. 9. № 1. С. 4-8.
17. Beckman JA, Creager MA, Libby P. Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management // JAMA. 2002. Vol. 287. P. 2570-2581.
18. Cassels C., Vega C. Type 2 diabetes linked to MCI // Arch. Neurol. 2007. Vol. 64. P. 570-575.
19. Cox DJ, Kovatchev BP, Gonder-Frederick LA et al. Relationships Between Hyperglycemia and Cognitive Performance Among Adults With Type 1 and Type 2 Diabetes // Diabetes Care.1997.Vol.28.P.71-77.
20. De Jong RN The nervous system complications in diabetes mellitus with special reference to cerebrovascular changes // J. Nerv. Ment. Dis. 1950. Vol. 111. P. 181-206.
21. Harris MI Prevalence of diabetes, impaired fasting glucose, and impaired glucose tolerance in US adults // Diabetes Care. 1998. V. 21. P. 518-524.
22. Lezak MD Neuropsychology assessment. NY University Press. 1983. P. 768.
23. Mattis S. Mental status examination for organic mental syndrome in the elderly patients // Geriatric Psychiatry / Eds L. Bellack, TB Karasu. New York: Grune a. Sratton, 1976. P. 383.
24. Miles WR, Root HF Psychologic tests applies in diabetic patients // Arch. Int. Med. 1922. Vol. 30. P. 767-770.
25. Nielson KA, Nolan JH, Berchtold NC, Sandman CA, Mulnard RA, Cotman CW Apolipoprotein-E genotyping of diabetic dementia patients: is diabetes rare in Alzheimer's disease? // J Am Geriatr Soc. 1996. Vol. 44. P. 897-904.
26. Oswald WD, Steger W., Oswald B. et al. Increase of fluid cognitive components as an aspect in evaluation drug efficacy. A double-controlled study with Actovegin // Zeitschrift fur Gerontopsychologie und Psichiatrie. 1991. Vol. 4. P. 209-220.
27. Palimkas LA, Barret-Connor E., Wingard DL Type II diabetes and depressive symptoms in older adults: a population-based study // Diabetic Med. 1991. Vol. 8. P 532-539.
28. Petersen RS Current concepts in mild cognitive impairment // Arch. Neurol. 2001. Vol. 58. P. 1985-1992.
29. Reaven G., Thompson L., Nahum D., Haskins E. Relationship between hyperglycemia and cognitive function in older NIDDM patients // Diabetes Care. 1990. Vol. 13. P. 16-21.
30. Saletu B., Grunberger J., Linzmayer L. et al. EEG brain mapping and psychometry in age-associated memory impairment after acute and 2-week infusions with the hemoderivative Actovegin: double-blind, placebo-controlled trials // Neurophychobiol. 1990/1991. Vol. 24. P. 135-148.
31. Semlitsch HV, Anderer P., Saletu B. et al. Topographic mapping of cognitive event-related potentials in a double-blind, placebo-controlled study with the hemoderivative Actovegin in age-associated memory impairment // Neurophychobiol. 1990/1991. Vol. 24.P. 49-56.
32. Sima AA, Kamiya H., Li ZG Insulin, C-peptide, hyperglycemia, and central nervous system complications in diabetes // Eur J Pharmacol. 2004. Vol. 490. P. 187-197.
33. Stewart R., Liolitsa D. Type 2 diabetes mellitus, cognitive impairment and dementia // Diabet Med. 1999. Vol. 16. P. 93-112.
34. Wredling R., Levander S., Adamson U. Permanent neuropsychological impairment after recurrent episodes of severe hypoglicaemia in men // Diabetologia. 1990. Vol. 33. P. 152-157.

В. В. Захаров, доктор медичних наук, доцент
В. Б. Сосина

ММА ім. І. М. Сеченова, Москва

Контактна інформація про авторів для листування: [email protected]

Динаміка показників тесту з'єднання букв і цифр на тлі терапії Актовегін (М ± m)

Динаміка показників пам'яті на тлі терапії Актовегін (в балах; М ± m)

Купити номер з цією статтею в pdf