Досвід застосування ритуксимабу в лікуванні ревматоїдного артриту

Ревматоїдний артрит (РА) - хронічне запальне захворювання суглобів, при якому вражається в першу чергу синовіальна оболонка, а також суглобові хрящі і крайові зони кістки. Для РА характерно неухильно прогресує, рецидивуючий перебіг і різке зниження якості життя з ранньої інвалідизації.

Патогенез РА складний і не до кінця вивчений: відомо, що провокуючими факторами в розвитку захворювання є активація і проліферація імунокомпетентних клітин (макрофагів, Т- і В-лімфоцитів), виділення ціотокінов, факторів росту, а також синтез аутоантитіл (наприклад, антіцітруллінових антитіл) і формування імунних комплексів (ревматоїдного фактора).

Для лікування РА використовується широкий спектр препаратів, що мають симптоматичним ефектом або впливають на окремі ланки патогенезу захворювання (хвороба-модифицирующая терапія). Ранній початок і тривалість базисної терапії відносять до сприятливим ознаками прогнозу при РА. Раціональне застосування цих препаратів на ранніх етапах хвороби істотно покращує безпосередній, віддалений функціональний і навіть життєвий прогноз, однак у багатьох випадках їх використання не дозволяє контролювати прогресування захворювання, розвиток загрозливих для життя ускладнень або асоціюється з важкими побічними ефектами.

За останні роки погляд на РА як на потенційно невиліковне і прогностично несприятливий захворювання переглядається. Це багато в чому пов'язано з розширенням можливостей ранньої діагностики РА, що дозволяє починати активну терапію в дебюті хвороби, і розробкою нового класу базисних протизапальних препаратів (БПВП), так званих «біологічних агентів», які селективно блокують важливі ланки иммунопатогенеза.

До недавнього часу патогенетичні механізми розвитку РА розглядалися головним чином з точки зору дефектів Т-клітинної иммунорегуляции і гіперпродукції «прозапальних» цитокінів, в першу чергу фактора некрозу пухлини-a (ФНП-α), a також інтерлейкінів (ІЛ-1 і ІЛ-6 ). Це послужило підставою для широкого впровадження в клінічну практику інгібіторів ФНП-α, до яких відносяться химерні (інфліксімаб) і повністю людські (адалімумаб) антитіла до ФНО-α.

Однак є дані про те, що приблизно чверть пацієнтів з РА не відповідають на терапію інгібіторами ФНП-a. Частина хворих частіше після 5-6 ін'єкцій, а іноді і в більш пізні терміни терапії инфликсимабом не відзначають подальшого клінічного поліпшення (ефект «вислизання»).

Але, як відомо, РА досить гетерогенне з точки зору патогенетичних механізмів захворювання, а гіперпродукція ФНП-α є хоча найважливішим, але далеко не єдиним механізмом запалення і тканинної деструкції при РА.

До недавнього часу вважалося, що антителопродуцирующих В-клітини відіграють вторинну роль при РА, виробляючи IgM, IgG, IgA ревматоїдного фактора (РФ). Сьогодні безсумнівна роль В-клітин як антігенпрезентірующіх клітин. Диференційовано захоплюючи антиген за допомогою імуноглобуліну на клітинної поверхні, В-клітина представляє його Т-лімфоцити. В-клітини, які синтезують РФ, мають унікальну здатність взаємодіяти з імунними комплексами і «презентировать» широкий спектр аутоантигенов, а активовані В-клітини експресують ко-стімуляторние молекули (В7 і CD40), необхідні для повноцінної активації Т-клітин. Обговорюється і ефекторна роль В-клітин у розвитку суглобової деструкції при РА, яка реалізується за рахунок синтезу «прозапальних» цитокінів (ФНП-α, ІЛ-1 і лімфотоксин), а також ІЛ-6 та ІЛ-10, які надають додаткове стимулюючу дію на В-лімфоцити.

Досить новим методом лікування РА вважають застосування анти-B-клітинних препаратів - а саме єдиного зареєстрованого на сьогоднішній день препарату цієї групи - ритуксимабу. Ритуксимаб є генно-інженерні химерні високоафінні моноклональні антитіла до поверхневих рецепторів В-лімфоцитів - CD20. CD20 - клітинний мембранний антиген, експресія якого характерна для «ранніх» і зрілих В-лімфоцитів, які не експресується на стовбурових, «ранніх» пре-В і плазматичних клітинах. Тому видалення CD20 В-лімфоцитів чи не порушує По-клітинну імунну відповідь. Вважають, що дія ритуксимабу полягає у видаленні В-лімфоцитів за рахунок комбінації декількох механізмів - комплементзавісімая клітинна цитотоксичність, антитілозалежна клітинна цитотоксичність і індукція апоптозу В-клітин.

Офіційне показання для ритуксимабу - це активний РА у дорослих в комбінації з метотрексатом при непереносимості або неадекватній відповіді на поточні режими терапії, що включають один або більше інгібіторів фактора некрозу пухлин-альфа (ФНП-a).

Це дослідження присвячене застосуванню цього препарату в рамках створення національного регістру Республіки Татарстан.

матеріали та методи

У дослідження були включені шість пацієнтів, діагноз РА у яких був підтверджений за критеріями Американської колегії ревматологів (АКР) 1987 року. Характеристика хворих представлена ​​в таблиці.

Всі пацієнти отримували базисну терапію РА: метотрексат в дозі 75-10 мг в тиждень; троє пацієнтів, крім того, отримували 75-10 мг глюкокортикостероїдів на добу. Всі пацієнти також отримували нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) в адекватних добових дозах. Проте, на тлі проведеної терапії відзначалася стабільно висока активність захворювання. Одна пацієнтка отримувала інфузії инфликсимаба, які теж не мали ефекту - після сьомої інфузії був відзначений «ефект ускользания». Після скасування інфліксімаба було прийнято рішення призначити рітуксімаб. Всі хворі на тлі лікування ритуксимабом продовжували отримувати базисну терапію метотрексатом.

У всіх хворих були позасуглобні прояви (ревматоїдні вузлики - 1, полінейропатія - 2, сухий кератоконьюктівіт - 1, схуднення і субфебрилітет - 4, синдром Рейно - у 1 пацієнта).

Ритуксимаб вводили двічі з інтервалом в два тижні: по 1000 мг в 500 мл фізіологічного розчину внутрішньовенно крапельно протягом 6 ч. Лікування проводили за стандартною схемою.

Оцінка клінічних та лабораторних показників лікувального ефекту проводилася до початку введення ритуксимабу, перед другим введенням препарату і через 8, 16, 24 і 48 тижнів після першої інфузії.

Ефективність лікування оцінювали за клінічними критеріями АКР і індексу активності хвороби DAS 28 (EULAR).

результати

Всі 6 пацієнтів, включені в реєстр, отримали 2 інфузії ритуксимабу і спостерігалися протягом 24-48 тижнів.

Позитивний ефект терапії ритуксимабом був відзначений у всіх пацієнтів. До 8-му тижні лікування наступало достовірне поліпшення, яка досягала максимуму до 16-му тижні. Зазначалося зменшення болю по візуально-аналоговою шкалою (ВАШ, мм), тривалості ранкової скутості, числа хворобливих і припухлих суглобів, знижувалася потреба в нестероїдних протизапальних засобів аж до повного скасування (р <0,05). Двоє пацієнтів повністю припинили прийом глюкокортикостероїдів, один пацієнт зменшив дозу до 5 мг на добу. Виявлено значне (р <0,05) зниження ШОЕ і С-реактивного білка. Ефективність терапії за критеріями АКР склала 50% у 3 і 70% у 3 пацієнтів, по DAS 28 ефект розглядався як задовільний - у двох, хороший - у трьох хворих, у одного пацієнта досягнута повна клініко-лабораторна ремісія до 16 тижня.

До 24-му тижні у двох пацієнток отриманий ефект ослаб, що виражалося в погіршенні клініко-лабораторних показників. У зв'язку з цим було проведено повторний курс терапії препаратом - дві інфузії з інтервалом в 2 тижні. До 32-му тижні спостереження у однієї хворої виявлено значне поліпшення клініко-лабораторних даних, друга пацієнтка відзначає відсутність ефекту після другого курсу лікування (період спостереження склав 4 тижні).

Ми не спостерігали небажаних явищ на фоні терапії ритуксимабом. Переносимість препарату розцінюється як хороша.

Таким чином, застосування ритуксимабу у хворих РА, в тому числі з неадекватною відповіддю на базисні препарати, має виражений тривалий клініко-лабораторний ефект. Подібна терапія дозволяє знизити ризик ранньої інвалідизації, покращити якість життя пацієнтів і віддалений прогноз захворювання.

література

1. Насонов Е. Л. Нові напрямки терапії ревматоїдного артриту: перспективи застосування моноклональних антитіл до В-лімфоцитів (ритуксимабу) // Російський медичний журнал. 2006.
   25; 1778-1782.

2. Насонов Е. Л. Фармакотерапія ревматоїдного артриту - погляд у 21 століття. Клин: Медицина. 2005. 6: 8-12.

3. Насонов Е. Л. Лікування ревматоїдного артриту: сучасний стан проблеми // РМЗ. 2006. 14 (8); 573-577.

4. Browning JL B cell move to centre stage: novel opportunities for autoimmune disease treatment // Nature Rev. 2006. 5: 564-576.

5. Bizzaro N., Tozzoli R., Shoenfeld Y. Are we at stage to predict autoimmune rheumatic diseases ? // Arthritis Rheum. 2007. 56: 1736-1744.

6. Hansen A., Lipsky PE, Dorner T. B cell lymphoproliferation in chronic inflammatory rheumatic diseases // Nature Clin Pracr Rheumatol. 2007; 3: 561.

7. Youinou P., Jamin C., Saraux A. B-cell: a logical target for treatment of rheumatoid arthritis // Clin Exp Rheumatol. 2007. 25: 318-328.

8. Edwards JCW, Cambridge G., Leandro M. J. B cell depletion therapy in rheumatic disease // Best Pract Res Clin Rheumatol. 2006.
   20: 915-928.

І. Г. Саліхов, доктор медичних наук, професор
Л. І. Мясоутова
М. Ю. Бадєєва
Е. Р. Кирилова, кандидат медичних наук
С. А. Лапшина, кандидат медичних наук
Р. Д. Абдракіпов
КДМУ, Казань

Купити номер з цією статтею в pdf