КЛІНІКО-прогностичних АСПЕКТИ ЗМІСТУ аутоантитіл до ХГЛ У пацієнток з міоми матки РЕПРОДУКТИВНОГО ВІКУ

1. бібліографічна ПОСИЛАННЯ

1 Спиридонова Н.В. 1 Басина Є.І. 1 Кликова О.В. 1 Щукін В.Ю. 1

1 ГБОУ ВПО СамГМУ МОЗ Росії

Проведено порівняльний аналіз змісту профілів ембріотропної аутоантитіл до ХГЛ в сироватці крові пацієнток з міомою матки і здорових пацієнток і виявлена ​​динаміка зміни даного показника після проведеного лікування міоми матки (консервативної міомектомії і емболізації маткових артерій). В ході дослідження було виявлено, що рівень аутоантитіл до ХГЛ у пацієнток з міомою матки достовірно вище в порівнянні зі здоровими жінками. Після проведеного органозберігаючого лікування - консервативної міомектомії і емболізації маткових артерій - нормалізація рівня аутоантитіл до ХГЛ сталася в обох групах. Однак більш значуща позитивна динаміка була виявлена ​​в групі пацієнток, яким була виконана емболізація маткових артерій. Таким чином, емболотерапія представляє інтерес як органосохраняющего методу лікування міоми матки не тільки для жінок, вже реалізували свою репродуктивну функцію, а й для пацієнток, які зберігали репродуктивні плани.

аутоантитіла

анти-ХГЛ синдром

ХГЧ

безпліддя

міома матки

1. Буянова С.Н. Сучасні уявлення про етіологію патогенезі та морфогенезі міоми матки. / Буянова С.Н., Мгеліашвілі М.В, Петракова С.А. // Російський вісник акушера-гінеколога. - М., 2006. - № 6. - С. 45-51;

2. Вихляева Е. М. Керівництво з діагностики та лікування лейоміоми матки. - М., 2004. - С. 396.

3. Кирющенков П.А., Сухих Г.Т., Ванько Л.В. та ін. Клініко-імунологічне значення аутоантитіл до хоріонічного гонадотропіну при невиношуванні вагітності // Акуш. і гін. - 1996. - № 4. - С. 14-16.

4. Краснопольський В.І., Логутова Л.С., Буянова С.Н. Репродуктивні проблеми оперированной матки. М: Міклош. 2005; 162.

5. Кулаков, В. І., Адамян, Л. В., Минбаєв, О. А. Оперативна гінекологія - хірургічні енергії. - М., 2000. - С. 405.

6. Л.М. Тухватулліна. Ад'ювантні і альтернативні методи лікування хворих на міому матки / Л.М. Тухватулліна, Є.Ю. Антропова // Казанський медичний журнал. - 2007. - T. 88, № 2.

7. Менжинская І.В., Безнощенко О.С., Кирющенков П.А., Ванько Л.В. Клінічне значення аутоантитіл до гонадотропних гормонів при порушеннях репродуктивної функції у жінок // Акушерство і гінекологія. - 2011. - № 1.

8. Міома матки: етіологія, патогенез, тактика акушера-гінеколога: навчальний посібник для лікарів. / Спиридонова Н.В., Шатунова Е.П., Басина Є.І. - Самара: ТОВ «Офорт»: ГБОУ ВПО СамГМУ, 2013. - 160 с.

9. Полєтаєв А.Б. Фізіологічна імунологія (природні аутоантитіла і проблеми наномедицини). - М .: Міклош, 2010. - 219 с.

10. Пономарьова І.В., Сухих Г.Т., Нікітін Е.Б. та ін. Аутоантитіла до хоріонічного гонадотропіну людини при звичному невиношуванні вагітності // Бюл. експер. біол. - 1996. - № 4. - C. 450-452.

11. Самойлова Т.Є. Перспективи застосування аналогів рилізинг-гормону гонадотропінів і антігестагенов в комбінованому лікуванні хворих з міомою матки / Самойлова Т.Є. // Акушерство і гінекологія. - 2006. - С. 34-40.

12. Сидельникова В. М., Сухих Г. Т. Невиношування вагітності. М., 2010 року.

13. Сидорова І.С. Міома матки (сучасні аспекти етіології, патогенезу, класифікації та профілактики). / Сидорова І.С. - М: МІА, 2002.

14. Сидорова І.С. Патологія ендометрія при наявності міоми матки. / Сидорова І.С., Н.А. Шешукова, С.В. Закоблукова // Гінекологія. - 2006. - № 4. С. 57-60.

15. Спиридонова Н.В., Басина Є.І. Порівняльна оцінка показників якості життя у пацієнток з міомою матки репродуктивного віку після консервативної міомектомії і емболізації маткових артерій // Известия Самарського наукового центру РАН. - 2015. С. 381-388.

16. УНІГОВСЬКИЙ М.В. Клініко-імунологічна характеристика пацієнток з безпліддям, асоційованим з високим рівнем антиспермальних антитіл. Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук. Челябінськ. 2011. A. Horiuchi, T. Nikaido, T. Yoshizawa, К.Itoh, Y. Kobayashi, T. Toki, I. Konishi, S. Fujii. HCG promotes proliferation of uterine leiomyomal cells more strongly than that of myometrial smooth muscle cells in vitro. Molecular Human Reproduction, Jun 2000.

17. JL Környei, ZM Lei and CV Rao. Human myometrial smooth muscle cells are novel targets of direct regulation by human chorionic gonadotropin. Biology of Reproduction. 1998.

18. M.Singh, J. Zuo, X. Li, G. Ambrus, ZM Lei, MA Yussman, JS Sanfilippo, CV Rao. Decreased expression of functional human chorionic gonadotropin / luteinizing hormone receptor gene in human uterine leiomyomas. Biology of Reproduction (Impact Factor: 3.45). 10/1995; 53 (3): 591-7.

19. Pala A., Coghi I., Spampinato G. et al. Immunoche-mical and biological characteristics of a human autoantibody to human chorionic gonadotropin and luteinizing hormone // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1988. - Vol. 67, № 6. - P. 1317-1321.

20. Stevens VC Current status of antifertility vaccines using gonadotrophin immunogens // Immunol. Today. - 1986. - Vol. 7. - P. 369-374.

Лейоміома матки є одним з найпоширеніших захворювань у жінок всього світу. Статистика свідчить про те, що частота народження даної патології становить 12-25% від усіх гінекологічних захворювань і досягає максимальних значень в пізньому репродуктивному і пременопаузального віці [14; 15]. За даними Сидорової І.С. цей показник ще вище і становить 55%. Однак існує думка, що справжня частка цього захворювання (як у нас в країні, так і за кордоном) знаходиться на рівні 77% [1]. Частота народження міоми матки у жінок репродуктивного віку досить висока і досягає 25-35% [11], а після 30 років ризик виникнення міоми матки зростає ще більше: до 76-80% [14].

Швидке зростання пухлини спостерігається в періменопаузальном (у 43,6%) і репродуктивному віці (у 48-60% хворих), що нерідко служить однією з причин безпліддя [13].

Число випадків первинного безпліддя у хворих на міому матки становить 18-24%, вторинного - 25-56% [5]. У 15-22% жінок, які страждають на міому матки, спостерігається звичне невиношування вагітності, тобто в 2-3 рази частіше, ніж у жінок без міоми [2]. Певну роль у розвитку безпліддя при міомі матки грають механічні фактори [4]. Міома матки може бути причиною безпліддя, коли вузол розташовується в області трубного кута, здавлює интерстициальную частина труби і порушує її прохідність.

Наявність підслизової або міжм'язової міоми служить постійним подразником і нерідко веде до порушення скоротливої ​​активності міометрія. При міомі матки нерідко змінюється її порожнину, відзначаються нерівності рельєфу ендометрію, що ускладнює прохідність сперматозоїдів і яйцеклітини. Крім того, порушення рецепторного апарату, що виникають у хворих на міому матки, можуть перешкоджати адекватної підготовки ендометрія до реалізації генеративної функції [1]. Однак матковий фактор, мабуть, рідко є єдиною і безпосередньою причиною безпліддя у таких хворих.

Маловивченими залишаються генетичні, а також імунологічні причини формування безпліддя. За останній час досягнуто певного прогресу у вивченні впливу дисбалансу в імунній системі і аутоімунних порушень на розвиток безпліддя.

Однією з форм імунологічного безпліддя є стан, що характеризується виробленням у жінок специфічних антитіл у відповідь на чужорідні антигени під дією різних факторів [16].

У 1990-х рр. при проведенні клінічних випробувань вакцини для регуляції фертильності, створеної на основі β-субодиниці хоріонічного гонадотропіну людини (ХГЛ), у всіх досліджуваних жінок индуцировалась продукція високого рівня антитіл до ХГЛ (анти-ХГЛ) і спостерігався контрацептивний ефект [3; 12]. Вивчення імунологічного профілю молекули ХГЛ показало, що, крім α-субодиниці, загальною для всіх глікопротеїнових гормонів (ХГЧ, фолікулостимулюючого гормону - ФСГ, лютеїнізуючого гормону - ЛГ і тиреотропного гормону), загальні антигенні детермінанти є і на β-субодиниці. Так, ХГЧ і ЛГ мають високу ступінь гомології (85%) β-субодиниць і зв'язуються з одним і тим же рецептором.

В середині 1990-х рр. була розроблена методика імуноферментного аналізу для визначення анти-ХГЛ антитіл в сироватці крові. При вивченні властивостей антитіл встановлено, що вони спрямовані як до α-, так і до β-субодиниць ХГЛ і перехресно реагують з ЛГ і ФСГ [7; 10].

Мета дослідження

Провести порівняльний аналіз змісту профілів ембріотропної аутоантитіл до ХГЛ в сироватці крові пацієнток з міомою матки і здорових пацієнток, а також виявити динаміку зміни даного показника після проведеного лікування міоми матки (консервативної міомектомії і емболізації маткових артерій).

Матеріали і методи дослідження

Оцінка середнього змісту профілів аутоантитіл до ХГЛ проводилася 34 пацієнткам репродуктивного віку з міомою матки, з яких 16 пацієнткам згодом виконувалася консервативна міомектомія (друга група) і 18 пацієнткам з міомою матки, яким згодом була виконана емболізація маткових артерій (третя група). Отримані результати порівнювалися з рівнем профілів ембріотропної аутоантитіл до ХГЛ у 30 здорових пацієнток репродуктивного віку, які склали контрольну групу (група перша).

Дослідження проводились методом твердофазного імуноферментного аналізу з використанням спеціалізованих наборів реагентів (Елі-П-Комплекс, виробництво МІЦ «Іммункулус», Москва). Фотометрирование проводили при довжині хвилі 450 нм за допомогою спектрофотометра Multiskan FC ( «Termo scieniric», Фінляндія). Розрахунок середньої індивідуальної иммунореактивности кожного аналізованого зразка сироватки крові (у відсотках від среднепопуляціонних, контрольних значень), а також відхилення (у відсотках від середнього нормалізованого рівня) иммунореактивности аналізованого зразка сироватки крові з кожним з використовуваних антигенів виробляли з використанням комп'ютерної програми ОFFIS-3.

Оцінка отриманих результатів проводилася згідно з алгоритмом, наданим виробником набору реагентів ЕЛІ-П-Комплекс МІЦ «Іммункулус»: нормальне значення сироваткових концентрацій АТ-маркерів знаходиться в діапазоні -20 ... + 10% від рівня СИР (середня індивідуальна иммунореактивность), прикордонні (помірні) відхилення: + 11 ... + 20% і -21 ... -30%, при цьому відповідні АТ-маркери вказують на відносно невеликі зміни в відповідних органах, достовірні (виражені) відхилення знаходяться в діапазоні: більш + 20% або менше -30%, тоді АТ-маркери вказують на суттєві зміни у відповідних органах і системах [9, 219].

Консервативна міомектомія пацієнткам досліджуваної групи проводилася чотирма доступами: лапаротомних, лапароскопічним, вагінальним з лапароскопічної ассістенціей, а також мінілапаротомного під контролем лапароскопії - з використанням апаратура фірми Karl Storz.

Емболізація маткових артерій всім пацієнткам проводилася під місцевою анестезією на ангіографічних комплексах останнього покоління Axiom Artis (Siemens) і Innova 3100 (GEMS). Доступ до маткових артеріях здійснювався за допомогою пункції правої стегнової артерії за стандартною методикою Сельдингера. Як емболізата використовувалися мікроембола 700-1000 Нм PVA (COOK, США). Як контрастної речовини використовували 60 і 76% урографін, омнипак. На одну ін'єкцію витрачали від 5-10 мл (при суперселективного введенні) до 30-35 мл (при виконанні тазової артериографии) контрастної речовини.

Результати дослідження та їх обговорення

Серед клінічних проявів міоми матки переважали: больовий синдром, порушення менструального циклу за типом менометрорагій, порушення функцій тазових органів за типом прискореного сечовипускання або, навпаки, затримок сечовипускання, а також поєднання больового синдрому та менометрорагій (рис. 1).

Мал. 1. Структура клінічних проявів міоми матки в досліджуваних групах пацієнток

Нами встановлено, що у пацієнток з міомою матки відзначався досить високий відсоток безпліддя: 47,1% (16) (р <0,001), причому частота народження первинного і вторинного безпліддя була порівнянна: 43,7% (7) і 56,3% (9) відповідно (р = 0,5).

У контрольній групі молодих здорових жінок середній рівень аутоантитіл до ХГЛ знаходився в межах -3,00 ± 0,98%. У групі пацієнток з міомою матки значення змісту аутоантитіл до ХГЛ були в межах норми в 50% випадків, і у 50% пацієнток відзначалося підвищення рівня аутоантитіл різного ступеня вираженості (р <0,001) (рис. 2). Підвищений рівень аутоантитіл до ХГЛ відзначався у 62,5% (10) пацієнток з міомою матки та супутні безпліддям (р <0,001). Необхідно відзначити, що 7 жінок з групи пацієнток з міомою матки та підвищеним рівнем ХГЛ не висували скарг на безплідність, а й не планували вагітність.

р <0,001

Мал. 2. Якісні показники профілів аутоантитіл до ХГЛ до лікування міоми матки

Таким чином, підвищення рівня аутантітел до ХГЛ у пацієнток з міомою матки є непрямим свідченням прояви анти-ХГЛ синдрому і, можливо, призводить до порушень процесу імплантації заплідненої яйцеклітини і порушення формування хоріона. Крім того, можна зробити припущення про те, що наявність міоми матки є фактором ризику по виникненню безпліддя і невиношування вагітності внаслідок підвищення рівня аутоантитіл до ХГЛ.

Пацієнткам з міомою матки та супутнім безплідністю в якості методу лікування в залежності від особливостей розташування вузлів і їх кровопостачання була обрана консервативна міомектомія -11 пацієнткам (68,8%), і лише в 5 випадках - емболізація маткових артерій (31,2%) ( даний метод лікування застосовувався пацієнткам з вторинним безпліддям). При цьому підвищені рівні аутоантитіл до ХГЛ були виявлені у 43,7% пацієнток, яким згодом була виконана консервативна міомектомія, і у 55,5% пацієнток, яким виконувалася емболотерапія (рис. 4).

Через 5 місяців після проведеного лікування міоми матки відсутність будь-яких скарг відзначали 67% пацієнток (р <0,001), практично в 2 рази зменшилася кількість пацієнток з проявами больового синдрому (р = 0,007) і в 14 разів скоротилася кількість жінок, що страждали маткові кровотечі (р <0,001) (рис. 3).

р = 0,003

Мал. 3. Динаміка клінічних проявів міоми матки до і після проведеного лікування

Крім оцінки динаміки клінічних проявів, встановлено зниження середнього рівня вмісту профілів аутоантитіл до ХГЛ в сироватці крові у пацієнток після консервативної міомектомії на 61% (р = 0,003), а у пацієнток після емболізації маткових артерій - на 107% (аж до негативних значень) ( р <0,001). Середні показники вмісту аутоантитіл до ХГЛ можна було порівняти в обох групах (р = 0,629). Більш високі темпи зниження рівня і нормалізації показників вмісту аутоантитіл до ХГЛ були відзначені у пацієнток після емболізації маткових артерій (р = 0,05) (рис. 4).

р = 0,014.

Мал. 4. Динаміка зміни рівня показників профілів аутоантитіл до ХГЛ до і після лікування (%)

Нормалізація і навіть зниження показників аутоантитіл до ХГЛ до помірних значень настала у 68,7% пацієнток після консеватівной міомектомії (р <0,001) і у 88,9% пацієнток після емболізації маткових артерій (р <0,001). Необхідно відзначити, що кількість жінок з різко підвищеним рівнем аутоантитіл до ХГЛ скоротилося у жінок після консервативної міомектомії на 12,4%, а після емболотерапіі - на 5,5% (р <0,001) (рис. 5).

р = 0,002.

Мал. 5. Динаміка зміни рівня якісних показників профілів аутоантитіл до ХГЛ до і після лікування

При аналізі динаміки зміни показників аутоантитіл до ХГЛ у пацієнток з міомою матки і з супутнім безпліддям зниження вмісту даних аутоантитіл настало як після консервативної міомектомії, так і після емболізації маткових артерій (рис. 6).

Мал. 6. Порівняльний аналіз зміни змісту профілів аутоантитіл до ХГЛ після консервативної міомектомії і емболізації маткових артерій у пацієнток з міомою матки та супутнім безпліддям

Після проведеного лікування протягом 2 років вагітність наступила у 7 пацієнток після консервативної міомектомії (в 2 випадках в результаті ЕКЗ) і у 3 пацієнток після ЕМА. У кожної з пацієнток, що реалізували згодом свою репродуктивну функцію, відзначалася нормалізація рівня аутоантитіл до ХГЛ, середній рівень профілів аутоантитіл до ХГЛ у даного контингенту жінок склав + 2,06 ± 3,15%. У всіх випадках вагітність завершилася терміновими оперативними родами шляхом операції кесарів розтин, при цьому народилися діти з гарною оцінкою за шкалою Апгар.

Обговорення і висновки

В ході нашого дослідження було виявлено, що рівень аутоантитіл до ХГЛ у пацієнток з міомою матки достовірно вище в порівнянні зі здоровим контингентом жінок. Зниження вмісту рецепторів до ХГЛ в клітинах міоми, надлишок вільного ХГЧ і підвищення рівня аутоантитіл до ХГЛ у пацієнток з міомою матки є непрямим свідченням прояви анти-ХГЛ синдрому і, можливо, призводять до порушень процесу імплантації заплідненої яйцеклітини і порушення формування хоріона. Крім того, можна зробити припущення про те, що наявність міоми матки є фактором ризику виникнення безпліддя та невиношування вагітності внаслідок підвищення рівня аутоантитіл до ХГЛ.

После проведеного органозберігаючого лікування - Консервативної міомектомії и емболізації матково артерій - нормалізація уровня аутоантітіл до ХГЛ став в обох групах. Однако більш значущих позитивна динаміка булу Виявлено в групі пацієнток, Яким булу виконан емболізація матково артерій. Таким чином, емболотерапія представляє інтерес як органосохраняющего методу лікування міоми матки не тільки для жінок, вже реалізували свою репродуктивну функцію, а й для пацієнток, які зберігали репродуктивні плани.

Отримані нами дані патогенетично обгрунтовані результатами проведених раніше досліджень. Поруч авторів було виявлено нижчий вміст рецепторів до ХГЛ / ЛГ, здатних зв'язувати ХГЧ з більш низькою молекулярною масою, в клітинах лейоміоми в порівнянні з нормальним міометрієм. Надлишок вільного ХГЧ призводив до зниження його зв'язування з рецепторами в нормальному міометрії ([19], що, можливо, служило причиною безпліддя у пацієнток з міомою матки. Зв'язування антитіл з ХГЧ призводить до порушення взаємодії гормону з рецептором, що веде до регресії жовтого тіла і переривання вагітності. Також антитіла до ХГЛ здатні посилювати антителозависимую цитотоксичность Т-лімфоцитів, спрямовану на клітини трофобласта, які продукують ХГЧ. Кошти, виділені при цьому прозапальні цитокіни викликають некроз децидуальної тканини [12].

JL Környei et al. (1998) експериментально довели стимулюючий ефект, який чинить ХГЧ на зростання міоми матки за допомогою механізму молекулярної мімікрії з ЛГ. Причому аутоантитіла до рецепторів ХГЧ / ЛГ і до ХГЛ блокували даний ефект [18].

У більш пізньому дослідженні А. Horiuchi et al. (2000) виявили патогенетичні механізми стимулюючого впливу ХГЧ на зростання і прогресію міоми матки за допомогою збільшення синтезу пролиферативного ядерного клітинного антигену, цикліну Е і білка cdc2 [17].

Таким чином, зміст рівня профілів аутоантитіл до ХГЛ в сироватці крові і динаміку їх зміни можна розглядати як критерій, що характеризує можливість реалізації репродуктивної функції пацієнтки, а також можливості правильної корекції її порушень.

Рецензенти:

Калінкіна О.Б., д.м.н., доцент кафедри акушерства і гінекології № 1 СамГМУ. ГБОУ ВПО СамГМУ МОЗ Росії, кафедра акушерства та гінекології № 1, м Самара;

Шляпніков М.Є., д.м.н., професор кафедри акушерства і гінекології ІПО СамГМУ. ГБОУ ВПО СамГМУ МОЗ Росії, кафедра акушерства та гінекології ІПО, м Самара.

бібліографічна ПОСИЛАННЯ

Спиридонова Н.В., Басина Є.І., Кликова О.В., Щукін В.Ю. КЛІНІКО-прогностичних АСПЕКТИ ЗМІСТУ аутоантитіл до ХГЛ У пацієнток з міоми матки РЕПРОДУКТИВНОГО ВІКУ // Сучасні проблеми науки та освіти. - 2015. - № 4.;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=21303 (дата звернення: 08.06.2019).

Пропонуємо вашій увазі журнали, что видають у видавництві «Академія природознавства»

(Високий імпакт-фактор РИНЦ, тематика журналів охоплює всі наукові напрямки)