«Золотий стандарт» в лікуванні ювенільного ідіопатичного артриту

Ювенільний ідіопатичний артрит (ЮІА) це найбільш поширене ревматичне захворювання серед дітей. У класифікації Міжнародної ліги ревматологічних асоціацій (League of Associations for Rheumatology, ILAR) (Durban, 1997 г.) виділяють наступні типи артриту. Системний варіант - це артрит, що супроводжується лихоманкою в поєднанні з летючої еритематозний висипом, і / або серозитом, і / або генералізованою лімфаденопатією, і / або гепатомегалией, і / або спленомегалією. Олігоартікулярний варіант - це артрит з ураженням від 1 до 4 суглобів протягом перших 6 місяців хвороби, ця форма артриту є типовою для дітей і не спостерігається у дорослих. Виділяється два підтипу олигоартрита: персистирующий олігоартріт - уражається від 1 до 4 суглобів за весь період хвороби і прогресуючий олігоартріт - уражається 5 суглобів і більше після 6 місяців хвороби. Поліартікулярний варіант (негативний / позитивний по ревматоїдного фактора) - це артрит з ураженням 5 суглобів або більше протягом перших 6 місяців хвороби, ревматоїдний фактор негативний / позитивний відповідно. Псоріатичний артрит - поразка, що виявляється артритом і псоріаз або артритом і двома з наступних симптомів: дактілітом / зміною нігтів / сімейним псоріаз, підтвердженим дерматологом у осіб 1-го ступеня споріднення. Ентезітний артрит - основними клінічними проявами є артрит і ентезіт або артрит, або ентезіт з двома з наступних ознак: чутливість сакроілеального зчленувань і / або біль в спині (запалення) / виявлення HLA-B27 в крові / сімейний анамнез (HLA-B27-асоційовані хвороби у осіб 1-й або 2-го ступеня споріднення). Інші артрити - це артрити, причина виникнення яких невідома, персистирующие протягом 6 тижнів, що не укладаються в характеристику будь-якої категорії або відповідають критеріям більш ніж однієї категорії. Група невизначених артритів включає пацієнтів, які не задовольняють критеріям включення в будь-яку з категорій або які відповідають критеріям більш ніж однієї категорії [1].

У хворих на ЮІА часто зустрічається стійкість до терапії різними препаратами, в тому числі нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ), а також до внутрішньосуглобовим ін'єкцій і фізіотерапії [2]. Для лікування ЮІА використовується кілька груп препаратів: нестероїдні протизапальні засоби, глюкокортикоїди (ГК), імуносупресивні препарати і біологічно-активні речовини, отримані генно-інженерним шляхом. Застосування НПЗП і ГК надає знеболюючий і протизапальний ефекти, але не сприяє запобіганню деструкції суглобів та інвалідизації хворих.

Відомо, що иммуносупрессивная і біологічна терапії часто призупиняють розвиток системних проявів і прогресування деструкції суглобів. Імуносупресивної терапії повинна бути диференційованою, тривалої і безперервної, починатися відразу після верифікації діагнозу протягом перших 3-6 місяців хвороби [3].

«Золотим стандартом» в терапії ЮІА можна вважати метотрексат (МТХ) [2] - цитостатичний препарат з групи антиметаболітів, антагоністів фолієвої кислоти.

МТХ має виражену імуносупресивну дію навіть у відносно низьких дозах, що не характеризуються помітною гематологічної токсичністю. Незважаючи на це, при прийомі МТХ рекомендовано проводити клініко-лабораторний моніторинг, який необхідний для попередження побічних ефектів [4]. За даними різних авторів близько 70% пацієнтів, які отримують терапію МТХ, входять в ремісію по захворюванню.

У 1988 р МТХ був дозволений Управлінням по нагляду за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (Food and Drugs Administration of the United States, FDA) для лікування ревматоїдного артриту [4]. В даний час МТХ є основним препаратом в лікуванні ЮІА [2]. Популярні терапевтичні рекомендації по призначенню МТХ засновані на рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному в 1992 р У ході дослідження порівнювалися групи пацієнтів зі стійким до терапії артритом: отримують низьку дозу МТХ (10 мг / м2 / нед), які отримують дуже низьку дозу МТХ (5 мг / м2 / нед) і отримують плацебо. Результатом дослідження стало підвищення дози МТХ у «плохоотвечающіх» на терапію пацієнтів, так як вже з'явився тривалий досвід застосування МТХ. Звіти ще одного дослідження підтримують використання високих доз МТХ (25-30 мг / м2 або 0,8-1 мг / кг) у пацієнтів ЮІА, які не відповідають на стандартну дозу (10-15 мг / м2 або 0,3-0,5 мг / кг) [5]. Однак тільки одне дослідження застосування МТХ у дітей порівняло ефективність високих доз (30 мг / м2) МТХ з середньою дозою МТХ (15 мг / м2) [6]. Ніякої різниці в ефективності та токсичності терапії помічено не було. Більш того, це дослідження включило тільки дітей з ЮІА, які до дослідження вже мали досвід терапії стандартної дозою МТХ без ефекту. Сучасні тенденції раннього і агресивного лікування артритів супроводжуються практичним використанням високих початкових доз МТХ як спробою запобігти пізні ускладнення і непрацездатність, незважаючи на відсутність об'єктивних клінічних досліджень, які порівнюють токсичність і ефективність при початковій дозі більшій і стандартній дозі МТХ для підтримки такої практики. З цієї причини вчені не можуть прийти до єдиної думки, з якою дози варто починати терапію МТХ у дітей з ЮІА [7].

Ретроспективні дані про терапію метотрексатом у дітей і підлітків вперше були опубліковані в 1986 р У метааналізу Giannini і співавт. порівняли МТХ (5-10 мг / м2 / нед) з пеніциламіном, гідроксіхлорокіном і Ауранофін. Тільки при застосуванні МТХ в дозі 10 мг / м2 / нед була відзначена позитивна динаміка в порівнянні з плацебо. Ефективність терапії МТХ у дітей була оцінена в контрольованому дослідженні, яке показало, що МТХ кілька ефективніше лефлуномида. В ході дослідження діти, в тому числі підлітки, віком 3-17 років, отримували лефлуномід або МТХ протягом 16 тижнів. Група, яка отримує МТХ, дала найкращу відповідь на терапію [2].

У 2011 р Американською колегією ревматології (American College of Rheumatology, ACR) були випущені рекомендації з лікування ювенільного ідіопатичного артриту. Авторами були розглянуті 4 схеми терапії [8].

Перша схема відноситься до хворих з ураженням до 4 суглобів. При відсутності високої активності рекомендується починати з монотерапії НПЗЗ, в разі неефективності і прогресування рекомендовано переходити до внутрісуглобному введенню ГК, в подальшому передбачалося призначення МТХ. МТХ може бути замінений на сульфасалазин, у хворих з ентезітассоціірованной формою ЮІА. У разі високої активності або швидкого прогресування рекомендовано починати з внутрішньосуглобових введень ГК або призначення в / м МТХ. При неефективності цих схем або прогресування захворювання призначаються блокатори фактора некрозу пухлини альфа (ФНП-альфа).

Друга схема призначена для хворих з ураженням 5 суглобів і більше, таким пацієнтам рекомендовано призначення МТХ (або лефлуномида), а також можливе призначення НПЗЗ і ГК (локально). Через 3-6 місяців при відсутності позитивної динаміки або збереженні активності рекомендується призначати інгібітори ФНП-альфа. У разі, якщо протягом 4 місяців позитивна динаміка не отримана, автори пропонують призначення іншого препарату анти-ФНП-альфа або абатацепта.

Для лікування дітей з системним варіантом ЮІА використовуються дві вищеописані схеми. Третя схема передбачає терапію пацієнтів з активними системними проявами, таким дітям рекомендовано призначення системних ГК, у разі невисокої активності можна починати з курсу НПЗЗ. Надалі рекомендований перехід на інгібітор інтерлейкіну-1 (ІЛ-1) (анакінри). У важких випадках захворювання інгібітор ІЛ-1 пропонується як препарат вибору для початкового лікування. У четвертій схемою описується терапія пацієнтів з системним ЮІА, зараз мають активний артрит. Таким хворим рекомендовано починати терапію з МТХ в поєднанні з НПЗП і ГК (локально), потім через 3 місяці вирішувати питання про призначення блокаторів ФНП-альфа або інгібітору ІЛ-1 (рис. 1).

За рекомендаціями Американської колегії ревматології з лікування ЮІА 2011, хворим, які отримують терапію МТХ, необхідно проводити клінічний аналіз крові, визначати рівні аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) і креатиніну в сироватці крові перед призначенням терапії, а також через 1 місяць після першого введення препарату. При підвищенні дози МТХ необхідно контролювати показники крові через 1-2 місяці після зміни дозування. При нормальному перебігу захворювання і стабільної дозі МТХ рекомендовано повторювати аналіз крові 1 раз в 3-4 місяці [8].

У 2012 р в журналі «Клінічна імунологія» були опубліковані німецькі рекомендації з лікування ЮІА [9]. При олігоартрікулярном варіанті рекомендовано починати терапію з НПЗЗ, потім застосовуються внутрісуглобні введення ГК, при неефективності такої терапії призначається МТХ. Пацієнтам з полиартикулярное формою ЮІА в дебюті, крім НПЗЗ, рекомендовано призначати ГК як локально, так і системно. На другому етапі призначається МТХ. При збереженні активності додається терапія анти-ФНП-альфа, а при невисокій активності і недостатньому ефекті МТХ рекомендується замінити його на препарати анти-ФНП-альфа. У хворих з системним варіантом ЮІА, крім НПЗЗ, в дебюті призначаються ГК у вигляді пульс-терапії, на наступному етапі призначається МТХ, який в подальшому рекомендовано комбінувати з біологічною терапією (рис. 2).

Ruperto і співавт. [10] провели дослідження щодо застосування більш високих доз для парентерального введення метотрексату (середня доза 15 мг / м2 / нед і висока доза 30 мг / м2 / нед). Результатом дослідження стало, що хворі, які отримали високі (30 мг / м2 / нед) дози МТХ, не дали більшого терапевтичного відповіді, ніж ті пацієнти, хто отримав в середній дозі по 15 мг / м2.

Для коректного призначення МТХ необхідно розрахувати площу поверхні тіла (ППТ), для цього можна використовувати формулу - ППТ = (зростання × вага / 3600), де ППТ - це площа поверхні тіла (м2), зростання - зростання (см), вага - маса тіла (кг), крім того, для визначення ППТ можна використовувати спеціальні таблиці (табл. 1).

Для досягнення кращого ефекту від терапії метотрексатом рекомендується комбінування з НПЗЗ, а також з біологічними препаратами [2]. У 2011 р в Фінляндії KJ Aaltonen і співавт. було проведено велике дослідження по застосуванню анти-ФНП-препаратів у дітей з різними формами ЮІА. Результатом цього дослідження став висновок, що при комбінації препаратів анти-ФНП з МТХ ефективність значно вище, ніж після застосування цих препаратів окремо [11].

У клінічних рекомендаціях для педіатрів з дитячої ревматології під редакцією А. А. Баранова і Е. І. Алексєєвої викладені загальноприйняті схеми лікування ювенільного артриту і дозування основних препаратів. Згідно з цими рекомендаціями у хворих з олігоартріта МТХ застосовується в дозі 10-15 мг / м2 / нед, при поліартрітіческом варіанті в дозі 15-25 мг / м2 / нед, а при системному варіанті рекомендовано призначати МТХ в дозі 20-25 мг / м2 / тижнів (в разі неефективності у хворих з системним артритом призначається пульс-терапія з МТХ в дозі 50 мг / м2 / нед, протягом 8 тижнів) [12].

Нами було проведено дослідження, метою якого стала спроба визначення ефективної концентрації МТХ у сироватці крові у хворих з ЮІА.

Було обстежено 103 дитини хворих на ЮІА, серед яких - 65 (63,11%) дівчаток та 38 (36,89%) хлопчиків з різними формами ювенільного ідіопатичного артриту. Дітей з поліартритом - 46 (44,66%), з олігоартрітіческой формою ЮІА - 25 дітей (24,27%), системний варіант артриту діагностований у 14 дітей (13,59%), ентезітассоціірованний артрит зустрічався у 18 хворих (17,48 %) (рис. 3).

Всі діти, включені в дослідження, отримували базисну терапію метотрексатом у дозі 15 мг / м2 протягом трьох місяців і більше. У 35 пацієнтів (34%) до терапії МТХ додана біологічно активна терапія (тоцілізімуб, етанерцепт, інфліксімаб, голімумаб, абатацепт), 11 пацієнтів (10,68%) отримують на додаток до терапії МТХ сульфасалазин (ССЗ), 24 дитини (23, 3%) - циклоспорин А (ЦсА), 37 дітей (35,92%) - отримують преднізолон або метилпреднізолон (у таблетках або у вигляді пульс-терапії). Звертає увагу, що у 46 (44,66%) пацієнтів спостерігається позитивний ефект від монотерапії МТХ, що не вимагає призначення додаткових препаратів (рис. 4).

С. A. Wallace і співавт. розробили критерії «неактивній» хвороби. «Неактивна» хвороба - це відсутність суглобів з активним артритом, відсутність лихоманки, висипу, серозита, спленомегалії або генералізованої лімфаденопатії, пов'язаної з ЮІА, відсутність загострення увеїту, нормальні значення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ) або рівня С-реактивного білка і об'єктивний огляд, підтверджує відсутність активної хвороби [13]. Всі хворі були розділені нами на дві групи: з активної і неактивної хворобою. Концентрація МТХ у сироватці крові в цих групах ніяк не відрізнялася (табл. 2).

За отриманими нами даними, концентрація МТХ у сироватці крові знаходилася в діапозоні від 0,76 ммоль / л до 3,96 ммоль / л. Достовірних відмінностей в залежності від активності захворювання, виду артриту, тривалості терапії МТХ отримано не було. Таким чином, визначення концентрації МТХ у сироватці крові у хворих на ЮІА не дозволяє прогнозувати ефективність терапії, що проводиться.

МТХ має добрий профіль безпеки. Для зниження ризику розвитку побічних ефектів хворим призначають фолієву кислоту (в дозі 1-5 мг) в ті дні, коли МТХ не використовується, так як при одночасному прийомі фолієва кислота може знижувати ефективність МТХ [12]. Важливою особливістю застосування цього препарату є використання 1 раз в тиждень.

Використання цитостатичної терапії (МТХ) є препаратом вибору у всіх країнах при терапії різних форм ЮІА і є «золотим стандартом» лікування пацієнтів з цим захворюванням.

література

1. Ravelli A., Martini A. Juvenile idiopathic arthritis // Lancet. 2007. 369, 767-778.
2. Niehues T., Lankisch P. Recommendations for the Use of Methotrexate in Juvenile Idiopathic Arthritis // Pediatric Drugs. 2006. P. 347-356.
3. Алексєєва Є. І., Бзарова Т. М. Ювенільний артрит: можливості медикаментозного та немедикаментозного лікування на сучасному етапі // Лікуючий Лікар. 2011. № 8.
4. Khan ZA, Tripathi R., Mishra B. Methotrexate: a detailed review on drug delivery and clinical aspects // Expert Opin. Drug Deliv. 2012. Vol. 9 (2). P. 151-169.
5. Wallace CA, Sherry DD Preliminary report of higher dose methotrexate treatment in juvenile rheumatoid arthritis // J Rheumatol. 1992. Vol. 19. P. 1604-1607.
6. Ruperto N., Murray KJ, Gerloni V. et al. A randomized trial of parenteral methotrexate comparing an intermediate dose with a higher dose in children with juvenile idiopathic arthritis who failed to respond to standard doses of methotrexate // Arthritis Rheum. 2004. Vol. 50. P. 2191-2201.
7. Becker ML, Rose C., Cron R. et al. Effectiveness and Toxicity of Methotrexate in Juvenile Idiopathic Arthritis: Comparison of 2 Initial Dosing Regimens // J Rheumatol. 2010. P. 870-875.
8. Beukelman T., Patkar N., Saag K. et al. 2011 American College of Rheumatology Recommendations for the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis: Initiation and Safety Monitoring of Therapeutic Agents for the Treatment of Arthritis and Systemic Features // Arthritis Care & Research. 2011. P. 465-482.
9. Dueckers G., Guellac N., Arbogast M. Evidence and consensus based GKJR guidelines for the treatment of juvenile idiopathic arthritis // Clinical Immunology. 2012. 142. P. 176-193.
10. Kahn P. Juvenile Idiopathic Arthritis Current and Future Therapies // Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases. 2009 67 (3). P. 291-302.
11. Aaltonen K., Virkki L., Malmivaara A. et al. Systematic Review and Meta-Analysis of the Efficacy and Safety of Existing TNF Blocking Agents in Treatment of Rheumatoid Arthritis // Plos ONE. 2012. Vol. 7, Issue 1. P. 1-14.
12. Клінічні рекомендації для педіатрів: дитяча ревматологія. Лікарські засоби, що застосовуються для лікування ревматичних хвороб у дітей. Баранов А. А., Алексєєва Є. І. 2011 року, з. 206-207.
13. Wallace CA Current management of juvenile idiopathic arthritis // Best Practice & Research Clinical Rheumatology. 2006. P. 279-300.

Ф. В. Рохлін
Г. А. Новик, доктор медичних наук, професор

ГБОУ ВПО СПбГМПУ МОЗ РФ, Санкт-Петербург

Контактна інформація про авторів для листування: [email protected]

Купити номер з цією статтею в pdf