Дві сторони однієї таблетки

1. Дві сторони однієї таблетки Олексій Левін Спеціально для «Цілком таємно» Винахідник аспірину Фелікс...
2. Люблячий син Фелікс
3. Здогад доктора Крейвена

Дві сторони однієї таблетки Олексій Левін

Спеціально для «Цілком таємно»

Винахідник аспірину Фелікс Хоффман і колекція старовинних упаковок чудо-ліки
У колажі ВИКОРИСТАНІ ФОТО АР

Аспірин в нашому житті - як хліб. Він є в кожному будинку, в будь-який аптечці. І приймають його з будь-якого приводу: «від голови», «від застуди», «від попереку», «від зуба» і т.п.

Років тридцять тому лікарі помітили, що у дітей, яким давали аспірин при вітрянці, грипі, респіраторних вірусних інфекціях, іноді розвивається дуже рідкісне, але смертельно небезпечне захворювання - синдром Рея. Зазвичай воно з'являється через 4-5 днів після початку лікування. Основні симптоми - гостра печінкова недостатність в поєднанні з енцефалітом. Смертність досягає 30 відсотків.

Від синдрому Рейє загинув син відомого вашингтонського терапевта Джоела Тобіна. Доктор Тобін організував комісію з вивчення цієї хвороби. Її висновки обговорювалися в сенаті. Після слухань у інструкціях по застосуванню аспірину почали вказувати, що його не слід давати дітям і підліткам, які страждають на захворювання органів дихання вірусної природи. Зараз це визнано в усьому світі, в тому числі і в Росії.

А зовсім недавно з'ясувалося, що і новітні препарати «аспириновой династії» мають серйозні протипоказання до застосування. В одних тільки США від них загинули кілька десятків тисяч чоловік.

Так що ж таке аспірин - диво-ліки від усіх хвороб або препарат, який слід приймати з великою обережністю і тільки за призначенням лікаря?

Ось уже більше сотні років аспірином користуються як жарознижуючим, протизапальним і знеболюючим засобом. В останні десятиліття його почали застосовувати для профілактики атеросклерозу, інфарктів і інсультів, хвороб Альцгеймера і Паркінсона, закупорки вен, деяких видів злоякісних і доброякісних пухлин, а також для запобігання зростанню катаракт і крововиливів в сітківку ока - і це ще далеко не повний список. Загалом, людство зобов'язане аспірину куди більше, ніж будь-яким іншим виробам фармацевтичної індустрії. Аспірин б'є рекорд і за популярністю: число таблеток, виготовлених з моменту його появи на ринку, становить ніяк не менше трильйона.

Чудо з відходів

Хімічна назва аспірину - ацетилсаліцилова кислота. Слово «саліцилова» походить від латинського позначення білої верби, або верби - Salix alba. У листі і корі цього дерева (як, втім, і багатьох інших рослин) містяться алкалоїди, здатні знижувати жар і зменшувати біль. Цілющі властивості верби були відомі вже древнім шумери і єгиптянам. В кінці XVIII століття європейські лікарі почали використовувати вербову кору для боротьби з різними лихоманками. А в 1828 році професор фармакології Мюнхенського університету Йоганн Бюхнер витягнув з неї гіркі на смак жовті кристали і назвав їх Саліцин. У 1829 році французький хімік Анрі Леруа удосконалив бюхнерівської метод отримання салицина. Через дев'ять років працював в Парижі італієць Рафаель Піріа перетворив салицин в саліцилову кислоту.

Звідки ж тоді взялося слово «аспірин»?

Ще до Піріа, в 1835 році, берлінський хімік Карл Якоб Ловіг виділив саліцилову кислоту з екстракту квітів таволги. Латинська назва таволги Spiraea ulmaria, і тому Ловіг назвав відкрите їм з'єднання Spirsaure, що в буквальному перекладі з німецького звучить як спір-кислота. Ловіг зважився випробувати Spirsaure на собі і ще декількох добровольцях і, до своєї радості, виявив, що ця речовина знижує температуру і знеболює. Саме ці дослідження стали першим кроком на шляху до створення аспірину.

У сімдесяті роки позаминулого століття європейські лікарі поступово стали застосовувати салицин і саліцилову кислоту для лікування ревматизму і простудних захворювань. Однак поширення цих речовин стримувалося тим, що їх терапевтичний ефект був не надто високий. До того ж вони викликали неполадки з травленням. Медикам потрібно досконаліше жарознижуючу і болезаспокійливу засіб. Їм і став аспірин.

Цей препарат був створений в лабораторіях німецької компанії Bayer, раніше виробляла лише анілінові барвники. Фірму заснували в 1863 році комерсант Фрідріх Байєр і власник невеликої фарбувальні Йоганн Вескотт. На початку 80-х років її очолив зять Байєра Карл Румпф. Новий шеф не тільки модернізував виробництво, а й вирішив залучити у будівельну фірму хіміків з університетською освітою. Восени 1884 року на постійну посаду був прийнятий 23-річний Карл Дуйсберг, учень відомого хіміка-органіка Антона Гойтера. Дуйсберг швидко показав себе блискучим менеджером і в 1890 році, після смерті Румпф, встав біля керма корпорації. Саме при ньому фірма Bayer і вийшла в світові лідери фармацевтичної індустрії.

Сталося це майже випадково. Карл Дуйсберг доручив одному з наукових співробітників розробити ліки на базі паранітрофенола - побічного продукту виробництва фарб, що лежав на складі мертвим вантажем. І в 1887 році на світ з'явився жарознижуючий препарат, для якого Дуйсберг придумав фірмове ім'я - фенацетин. Ці ліки було в ходу кілька десятків років, і лише в 60-70-ті роки ХХ століття через негативних побічних ефектів його повністю вилучили з ужитку. Однак спочатку фенацетин продавався дуже добре, і Дуйсберг вирішив, що фірмі Bayer треба завойовувати новий для себе ринок лікарських препаратів.

Щоб обійти конкурентів, Дуйсберг розпорядився почати будівництво суперсучасної дослідницької лабораторії. Її зведення та обладнання обійшлися в півтора мільйона марок - величезну на ті часи суму. Нова лабораторія складалася з двох відділів - фармацевтичного, де йшла розробка ліків, і фармакологічного, де їх випробовували на тварин. Фармацевтичний відділ очолив випускник докторантури Ерлангенського університету Артур Ейхенгрюн, а фармакологічний - професор Геттінгенського університету Генріх Дрезер.

Люблячий син Фелікс

Справжня історія народження аспірину стала відома лише в останні роки. А протягом всього двадцятого століття панувала гарна легенда, яку аж ніяк не безкорисливо підтримувала корпорація Bayer. Коротенько ця версія виглядає так.

1 квітня 1894 року фірма прийняла на роботу 26-річного хіміка Фелікса Хоффмана, який захистив докторську дисертацію в Мюнхенському університеті. Батько Хоффмана багато років мучився на ревматизм, але через хворе шлунка не міг довго приймати саліцилову кислоту. З цієї причини старший Хоффман неодноразово просив сина-хіміка придумати ліки, яке знімало б біль, але не завдавало шкоди. Молодий вчений нібито поспішив виконати волю батька. Йому вдалося синтезувати ацетилсаліцилову кислоту. І після того як Дрезер провів необхідні тести на тваринах, фірма Bayer запустила цей препарат в масове виробництво.

Батько Хоффмана дійсно страждав хронічним ревматизмом і з користю для себе брав аспірин, проте все інше виявилося казкою.

Почнемо з того, що протягом перших двох років роботи у «Байєра» Фелікс Хоффман взагалі не торкався до салицилатам. До цих досліджень він приступив пізніше за розпорядженням свого безпосереднього начальника Ейхенгрюна. Той вирішив перевірити лікувальний потенціал ацетилсаліцилової кислоти і доручив Хоффману зробити її синтез. Більш того, навряд чи Хоффман не знав, що німецька фірма Chemische Fabric von Heyden, яка першою в світі освоїла технологію промислового синтезу саліцилової кислоти, до цього часу вже виготовляла і ацетилсаліцилову кислоту - нехай по недосконалому, але все ж працює методу.

10 серпня 1897 року Хоффман записав в лабораторному журналі, що тривале нагрівання суміші, що складається з двох частин саліцилової кислоти і трьох частин оцтового ангідриду, дає можливість отримати дуже чисту ацетилсаліцилову кислоту. Коли Хоффман виготовив чималу кількість цієї речовини, його передали в фармакологічний відділ, але Генріх Дрезер рішуче відмовився проводити випробування на тваринах. В ті часи деякі лікарі помилково вважали, що саліцилати кепсько впливають на серцевий м'яз, і Дрезер побоювався, що новий препарат виявиться швидше шкідливим, ніж корисним. Тому Ейхенгрюн для початку випробував хоффмановскій продукт на самому собі. Чи не відчувши ні найменших неполадок в роботі серця, він відправив зразки берлінському агенту «Байєра» Феліксу Голдману, який мав широкі зв'язки в медичному світі. Голдман переконав кількох знайомих лікарів в приватному порядку випробувати ацетилсаліцилову кислоту на пацієнтах і незабаром отримав від них захоплені відгуки. Столичні медики одностайно заявили, що нові ліки втамовує біль багато краще саліцилової кислоти і не дає ніяких ускладнень. Дрезер поставився до цієї інформації скептично, однак вести з Берліна настільки вразили самого Дуйсберга, що він розпорядився почати серію повномасштабних випробувань препарату. Кілька місяців по тому він був запущений у виробництво.

Британський фармаколог Джон Вейн (в центрі) та його співавтори, шведські біохіміки Сун Бергстрем і Бенгт Самуельсон, на врученні Нобелівської премії
АP

Природно, знадобилося торгова назва. Після довгих суперечок за основу вирішили взяти вже згадуване латинське найменування рослини, з якого Карл Ловіг вперше виділив саліцилову кислоту, - Spiraea ulmaria. До чотирьох буквах «spir» приставили «a», щоб підкреслити особливу роль реакції ацетилювання, а праворуч - для милозвучності і у відповідності зі сформованою традицією - «in». Вийшло просте в вимові і легко запам'ятовується назва Aspirin. Влітку 1899 року відразу кілька сотень лікарів і аптекарів як в Німеччині, так і в інших країнах отримали перші зразки нових ліків, а незабаром вона почала свою переможну ходу по всьому світу. У наступні три роки медичні журнали опублікували понад сто п'ятдесят хвалебних відгуків про аспірин - воістину небувалий успіх. Аптеки відпускали аспірин лише за рецептами, але в 1915 році він з'явився і у вільному продажу.

Звичайно, «Байєр» негайно зробив спробу запатентувати свій виріб. Однак німецьке законодавство забезпечувало захист лише оригінальним технологічних процесів, але не новим продуктам, і тому в Німеччині фірма патенту не отримала. Те ж саме сталося і в Великобританії. Американський суд, навпаки, виніс рішення на користь «Байєра» і надав йому монопольне право на виробництво аспірину в США аж до 27 лютого 1917 року.

«Байєр» не дуже постраждав від відсутності німецького патенту: у нього була монополія на комерційну назву, яка вмить стала неймовірно популярним. А ось Хоффману з Ейхенгрюном не пощастило: їх контракти давали їм право лише на авторські відрахування від продажу ліків, запатентований в самій Німеччині. Дрезер, навпаки, отримував гонорари за кожен препарат, випробуваний під його керівництвом. Тому комерційний успіх аспірину перетворив його в багатія, а Ейхенгрюн і Хоффман залишилися на бобах.

Дрезер дісталися не тільки гроші, але і слава. У 1899 році, незадовго до випуску аспірину на ринок, він опублікував докладний звіт про результати випробувань нових ліків і його лікувальний потенціал. У цьому документі не згадані ні Ейхенгрюн, ні Хоффман. Тому багато хто відразу ж визнали аспірин творінням самого Дрезера, і ця версія проіснувала досить довго. Правда, фірма «Байєр» офіційно визнала внесок Хоффмана, оформивши на його ім'я американський патент на аспірин. Але імені Ейхенгрюна немає і в цій заявці. Через кілька років він пішов з «Байєра» і зайнявся виробництвом пластмас на власній фабриці поблизу Берліна. У 1938 році він був змушений її продати - нацисти закручували гайки, а Ейхенгрюн був євреєм. Кінець війни він зустрів в концтаборі Терезієнштадт. Залишок життя провів в Баварії. У 1949 році, за два тижні до смерті, він надрукував в малотиражному і малочітаемом журналі Pharmazie статтю «П'ятдесят років аспірину», в якій віддав належне і Хоффману, і Дрезер, і самому собі. Цю публікацію ніхто не помічав, поки через півстоліття вона не привернула уваги англійського історика медицини Уолтера Снідер, який і відновив справедливість, розповівши про справжньої ролі Ейхенгрюна в історії створення аспірину.

Яким же чином виник міф про Хоффманн і його страждущем батьку? Сам Хоффман не залишили жодного слова про свої заслуги в розробці аспірину. Однак в 1934 році відставний співробітник концерну IG Farben Альбрехт Шмідт опублікував довжелезну монографію з історії хімічних технологій, в якій є рядки і про аспірин. Зрозуміло, про Ейхенгрюне там не сказано ні словечка: до влади в Німеччині вже прийшов Гітлер. Саме в цій книзі і з'явилося перша згадка про хворого батька Хоффмана. Зараз важко судити, чи чув Шмідт цю байку безпосередньо від Хоффмана або придумав її сам на потребу дня. Молодий німецький вчений робить велике відкриття заради порятунку стражденного татуся - це дуже імпонувало ідеології «третього рейху».

Здогад доктора Крейвена

В середині минулого століття Лоуренс Крейвен, приватно практикуючий лікар з Глендейл, що неподалік від Лос-Анджелеса, помітив дивну річ. У деяких пацієнтів, яким він рекомендував після видалення мигдалин знімати біль за допомогою аспергама - м'ятною жувальної гумки з добавкою аспірину, - траплялися сильні кровотечі. Крейвен встановив, що всі вони вживали його в чотири-п'ять разів більше рекомендованих доз. І тут лікаря осінило: якщо аспірин знижує згортання крові, то чи не можна його використовувати для профілактики закупорки судин, що живлять кров'ю серце і мозок?

У 1948 році заради перевірки цієї гіпотези він переконав сотні своїх пацієнтів і знайомих щодня приймати по парочці таблеток аспірину. У 1956 році Крейвен опублікував статтю, в якій стверджував, що за ці вісім років ні у єдиного учасника експерименту не було ні інсультів, ні інфарктів міокарда. Світила медицини повністю проігнорували цю роботу, визнавши автора вискочкою і дилетантом. До того ж роком опісля Крейвен раптово помер від інфаркту, що жодним чином не збільшило ступеня довіри до його висновків.

Ситуація змінилася лише в сімдесяті роки. На той час біохіміки з'ясували, що ацетилсаліцилова кислота дійсно розріджує кров, так що здогад доктора Крейвена повністю підтвердилася. До кінця 80-х клінічні експерименти довели: щоденне вживання аспірину як мінімум удвічі знижує ймовірність виникнення серцево-судинних розладів. В даний час ці висновки ніхто і не заперечує.

Хоча аспірин застосовується вже понад століття, розуміння механізмів його лікувальної дії прийшло лише близько тридцяти років тому. Англійська фармаколог Джон Вейн і його співробітники з'ясували, що аспірин і споріднені з ним препарати пригнічують процеси внутрішньоклітинного синтезу великої групи біологічно активних речовин - простагландинів. Серед них є і ті, що викликають больові відчуття, і ті, що збільшують інтенсивність згортання крові. А оскільки аспірин перешкоджає утворенню молекул простагландинів, він оберігає організм і від болю, і від запалення, і від тромбозу судин. У 1982 році робота Вейна було відзначено Нобелівською премією з фізіології і медицині.

Дослідження Вейна дозволили пояснити і побічні ефекти від прийому ліків: наприклад, небезпека утворення виразок шлунка при тривалому вживанні його великих доз. Вся справа в тому, що ацетилсаліцилова кислота блокує синтез будь-яких простагландинів, а деякі з них захищають слизову оболонку шлунка від міститься в шлунковому соку соляної кислоти. Простагландини також керують водно-сольовий обмін, і саме тому аспірин може стати токсином для нирок. Довгий час вважалося, що побічні ефекти аспірину принципово непереборні. Але кілька років тому з'явилася надія.

Роботи Вейна і його послідовників дозволили розкрити механізм біохімічного дії аспірину. На цій підставі відразу кілька фармацевтичних компаній оголосили про створення ліки, що володіє достоїнствами і позбавленого недоліків аспірину.

Подібні препарати відразу ж охрестили супераспірінамі. В середині 90-х років вони пішли на клінічні випробування, а з 1999 року їх почали застосовувати для лікування миозитов і артритів. Лікарі і пацієнти швидко переконалися в тому, що «супер» знімає біль нічим не краще загальнодоступних анальгетиків колишнього покоління. До того ж коштували вони значно дорожче звичайного аспірину і видавалися виключно за рецептами. Однак фармакологи наполягали: препаратами нового покоління можуть користуватися навіть ті хворі, яким через ризик шлункових кровотеч абсолютно протипоказаний звичайний аспірин.

Фірми-виробника розгорнулі активну рекламну кампанію. Закінчілося це Досить сумно. Влітку Минулого року з'ясувалося, что трівале вживання рофекоксиба (Vioxx), одного з таких препаратів, может вдвічі збільшити Шансі Виникнення коронарних патологій, после чого фірма Merck Негайно Припін его виробництво. Під загрозою опинилась и інші «супер» - целекоксиб (Celebrex) и вальдекоксиб (Bextra). Відділ безпеки ліків FDA в лютому розглянув питання про заборону препарату Celebrex. До речі, він продається і в Росії. Заборонити препарат не заборонили, але зобов'язали виробників забезпечити всі упаковки попередженням про те, що він підвищує ризик виникнення інсультів і серцевих нападів.

Поки що важко судити, наскільки серйозну небезпеку становлять супераспіріни, проте деякі видатні фахівці вже б'ють на сполох. Заступник директора FDA доктор Девід Грем вважає: безконтрольне використання лише одного рофекоксиба призвело до того, що не менше 88 тисяч американців придбали серйозні коронарні розлади, що стали причиною 30 тисяч смертей.

Експерименти на тваринах показали: «супер» розпушують склеротичні бляшки на стінках кровоносних судин. Шматочки таких бляшок відриваються, пускаються в самостійне плавання і стають зародками тромбів. Лікарі з Пенсільванського університету виявили, що прийом супераспіріна після шунтування коронарних артерій в три рази збільшує ризик інсульту або інфаркту міокарда. Тепер американські медики прописують супераспіріни з великою обережністю. На думку практикуючих лікарів, їх можна і потрібно рекомендувати відносно молодим людям, у яких є протипоказання до аспірину, але немає і натяку на атеросклероз.

Чим же все-таки викликана конфронтація? З цим питанням я звернувся до двох авторитетним американським лікарям - столичному терапевта і артрології Юджину Мікновскі і директору департаменту охорони здоров'я штату Юта (інакше кажучи, міністру охорони здоров'я цього штату) Девіду Сандволлу. Їх протилежні відповіді - наочне свідчення того, що спір не закінчено. На думку доктора Мікновскі, керівники FDA просто перелякалися, що цьому відомству пред'являть претензії за санкціонування застосування інгібіторів ЦОГ-2 (наукове позначення супераспірінов). Доктор Сандволл думає інакше. На його думку, FDA поводиться відповідально, оскільки не закриває очі на можливі негативні наслідки використання цих препаратів.

Треба сказати, що і класичний аспірин медицина освоїла не без складнощів. Колись лікарі не знали, що він абсолютно протипоказаний при низькій згортання крові. Швидше за все, аспірином лікували цесаревича Олексія, який страждав на гемофілію. Деякі історики пояснюють піднесення Распутіна саме тим, що він домігся поліпшення здоров'я спадкоємця, переконавши царицю скасувати прийом аспірину. Якщо це і справді так, то аспірину дісталася воістину зловісна роль у долі династії Романових.

Так що, пам'ятаючи про блискучої, але непростий «кар'єрі» аспірину, не ставитимемо остаточну крапку в долі його спадкоємців з помітною приставкою «супер». Просто будемо ставитися до нього як до ліків, а не як до жувальної гумки «Орбіт», яка, як стверджує реклама, позбавляє від карієсу чи не краще стоматолога.

Вашингтон