Нестероїдні протизапальні препарати як причина загострення астми та інших респіраторних захворювань: діагностика та лікування

1. Основні визначення
2. Епідеміологічні дані
3. механізми розвитку
4. Фенотипи и субфенотіпі Н / АОРБ. КЛІНІЧНІ характеристики
5. діагностика

Частина 1

Аспірин (ацетилсаліцилова кислота - АСК) понад 100 років присутня на фармацевтичному ринку і успішно застосовується в таких різноманітних галузях, як усунення болю, в тому числі при мігрені; лікування ревматизму, симптомів застуди, наприклад, гарячки та болю в кінцівках, а також у профілактиці серцево-судинних захворювань, включаючи інфаркт міокарда, інсульт і тромбоз. Препарат розглядається як засіб для профілактики раку, лікування прееклампсії, застосовується при цукровому діабеті 2-го типу, хвороби Альцгеймера, герпес та ін. Науковий інтерес до препарату невичерпний не тільки в силу широти його використання (щорічно споживається понад 80 млрд таблеток Аспірину) [ 1, 2], але і через виникнення небажаних лікарських реакцій (НЛР), особливо часто розвиваються при самолікуванні. Саме в ситуації самолікування ризик виникнення НЛР найбільш високий, оскільки людині без медичної освіти в силу недостатньої його компетентності в складних питаннях фармакокінетики і фармакодинаміки важко оцінити користь / ризик при застосуванні препарату.

Аспірин, перше синтетичне з'єднання з жарознижуючим, знеболюючим і протизапальну дію, був синтезований в 1893 р, в подальшому були розроблені і з'явилися на ринку десятки з'єднань з аналогічною активністю - нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП, NSAID - nonsteroidal anti-inflammatory drugs), які індукують цілий ряд НЛР, пов'язаних з їх фармакологічними властивостями. У сприйнятливих осіб НПЗП можуть викликати реакції гіперчутливості негайного та відстроченого в часі типу, з ураженням різних органів (шкіра, дихальні шляхи або ін.), Різного ступеня тяжкості (від легкої задишки, нежиті, екзантеми або кропив'янки до важкої астми, анафілаксії, в тому числі з фатальним результатом). Реакції гіперчутливості алергічної і неаллергической природи на АСК і НПЗП становлять лише частину НЛР цієї групи препаратів, але через велику різноманітності реакцій, широкого спектра клінічних симптомів, різних механізмів розвитку створюють діагностичні і терапевтичні проблеми при веденні таких пацієнтів. Таким чином, існує необхідність в уніфікованому підході до термінології і визначень реакцій гіперчутливості, їх класифікації, а також алгоритмам діагностики і лікування, заснованим на сучасних принципах доказової медицини.

Основні визначення

Відповідно до пропозицій Європейської академії алергології та клінічної імунології та Всесвітньої алергологічної організації (European Academy of Allergy and Clinical Immunology, EAACI / World Allergy Organization, WAO) по номенклатурі реакцій гіперчутливості все вони поділяються на дві основні групи - алергічні (імунологічно опосередковані) та неаллергические , в розвитку яких імунологічні механізми участі не беруть [3]. З метою формування єдиної мови професійного спілкування рекомендується відмова від термінів, які використовувалися раніше для позначення неалергічних, неіммунологіческіх реакцій, таких як непереносимість (intolerance), псевдоаллергия (pseudoallergy), ідіосинкразія (idiosyncrasy). Вносяться уточнення в визначення гіперчутливості до Аспірину і НПЗП. Раніше широко використовувався термін «Аспірин-індуковані реакції», оскільки Аспірин протягом багатьох десятиліть був спочатку єдиним, а згодом найбільш часто використовуваних лікарським засобом. Однак в подальшому було показано, що подібні до АСК за протизапальною механізмам інші НПЗП інгібують циклооксигенази - ферменти, які відповідальні за генерацію простагландинів і тромбоксанов, і призводять до аналогічних клінічних проявах. Широка поширеність реакцій не тільки на Аспірин, але і інші нестероїдні протизапальні засоби зумовила втрату актуальності тих визначень, в яких Аспірин фігурує як монокомпонентний фактор: Аспірин-індукована астма, Аспірин-індукована кропив'янка, Аспірин-провоковане респіраторне захворювання, і було запропоновано замінити «Аспірин» в перерахованих визначеннях на «НПЗП» [4].

Неіммунологіческімі опосередкована гіперчутливість до АСК і НПЗП, обумовлена ​​порушеннями метаболізму арахідонової кислоти, часто проявляється такими симптомами, як бронхіальна обструкція, задишка, закладеність носа, ринорея. Зазначена клінічна картина відповідає так званої аспірінової астми. Характерна тріада симптомів (астма / риносинусит / носові поліпи) раніше позначалася як синдром Відаля, синдром Семтера. Фанцузскій терапевт F. Widal з співавт. [5], а пізніше американський лікар німецького походження M. Samter [6] детально описали симптомокомплекс, сформулювали концепцію Аспіринові гіперчутливості і назвали його «Аспіринова тріада». Іншими синонімами стали «астматичні тріада»; Аспірин-індукована астма; синдром чутливих до Аспірину риносинусита / астми; астма з непереносимістю Аспірину; Аспірин-індукована астма і риніт (Aspirin-induced asthma and rhinitis, AIAR) [7, 8]. Оскільки перелічені вище терміни включають переважно тільки один компонент розлади - астму, що не відображає суті процесу, то в останні роки широко використовується термін aspirin-exacerbated respiratory disease (AERD), який акцентує увагу на хронічних захворюваннях верхніх і нижніх дихальних шляхів як основних розладах і реакції на АСК і НПЗП в якості фактора, загострює їх протягом [9, 10]. AERD в дослівному перекладі означає «загострюється Аспірином респіраторне захворювання» (як варіант - «посилюється Аспірином респіраторне захворювання»). Однак у публікаціях цей термін перекладається по-різному, наприклад, Аспірин-індуковане респіраторне захворювання »(з приміткою перекладача« AERD - загострення респіраторного захворювання, викликане прийомом Аспірину ») [11]; Аспірин-залежні захворювання [12]; використовується змішаний англо-російський термін - «AERD-синдром» [13].

Цільова група EAACI / WAO рекомендує в даний час використовувати термін NERD (Non-steroidal anti-inflammatory drugs-exacerbated respiratory disease), що в дослівному перекладі звучить як «НПЗП-загострює респіраторне захворювання», або більш відповідний російський еквівалент «посилюється нестероїдними протизапальними препаратами респіраторне захворювання »[14].

У контексті даної статті для позначення загострюються від прийому Аспірину і НПЗП респіраторних хвороб ми будемо використовувати російськомовну абревіатуру Н / АОРБ (НПЗП і Аспірином загострене респіраторна хвороба) як найбільш близьку до оригінальних англомовним варіантів AERD і NERD.

Серед інших клінічних синдромів, обумовлених підвищеною чутливістю до НПЗЗ, крім астми і супутніх респіраторних проявів, спостерігається НПЗП-індуковані шкірні синдроми (NSAIDs-exacerbated cutaneous disease - NECD): кропив'янка / ангіоотек, пов'язані з наявною хронічну кропив'янку; НПЗП-індуковані кропив'янка / ангіоотек, не пов'язані з наявною хронічну кропив'янку, а також різні інші уповільнені (т. Е. З'являються більш ніж через день після прийому НПЗП) прояви реакцій на НПЗЗ, такі як бульозні або макулопапульозні висипання, контактний дерматит, фотоконтактного дерматит , пневмоніт і асептичнийменінгіт [15].

У цій публікації шкірні реакції гіперчутливості до нестероїдних протизапальних препаратів розглядатися не будуть, хоча слід зазначити, що приблизно у 10% пацієнтів з AERD як реакція на НПЗП може розвиватися кропив'янка і / або ангиоотек.

Щоб більш коректно орієнтуватися в термінологічному розмаїтті реакцій гіперчутливості до Аспірину і НПЗП, важливо чітко уявляти, що Аспірин / НПЗП лише посилюють, погіршують, загострюють астму, але не є її першопричиною. Відповідно до цього, виключення контакту з НПЗП не призводить до вирішення астми або хронічного риносинуситу. Астма в групі пацієнтів з AERD - більш тяжка, персистуюча, погано оборотна. Ще один термінологічний нюанс стосується кількісної оцінки основних симптомів при Н / АОРБ (N / AERD) - деякі автори вважають за краще розцінювати синдром не як тріаду, а як тетраду взаємопов'язаних процесів: астма, хронічний риносинусит, поліпи носа і гіперчутливість до Аспірину / НПЗП [16] . При цьому синдромі кожен компонент хвороби чинить руйнівну дію на здоров'я і якість життя пацієнта.

Епідеміологічні дані

Дані з Центрів з контролю і профілактиці захворювань показують, що 8,2% населення США страждає астмою і у дорослих пацієнтів з бронхіальною астмою до 9% мають AERD. Близько 13% населення страждає від хронічних риносинуситов, з них 15% пацієнтів з хронічними риносинуситом і поліпоз носа мають AERD [17].

За даними метааналізу 2014 р поширеність AERD серед астматичних пацієнтів досягає 7%. Екстраполюючи ці дані на загальне число хворих з астмою - 300 млн чоловік, можна говорити про те, що від Н / АОРБ страждають близько мільйона людей. Серед пацієнтів з фенотипом важкої астми таких хворих ще більше - 14%. Серед пацієнтів з поліпозом носа або хронічним риносинуситом AERD реєструється у 10% і 9% відповідно [18]. У проспективному дослідженні 80 дорослих пацієнтів, спрямованих в клініки алергії і імунології з хронічними риносинуситом або назальними поліпами, 36% повідомили про непереносимості НПЗП, а у 49% були отримані позитивні провокаційні тести [19].

Ранні роботи по вивченню поширеності посилюється Аспірином астми показали, що серед стероїд-залежних хворих на бронхіальну астму частота народження Аспірин-чутливої ​​астми становить 19% і вище [20]. У спеціально відібраних групах хворих на бронхіальну астму з назальними поліпами і синусити поширеність Аспірин-чутливого патогенетичного варіанту досягала 20-30%. Серед інших груп астматичних пацієнтів (з середньо-і важкої астмою) поширеність загострюється від Аспірину астми досягає 5-10% [21].

Н / АОРБ, як правило, зустрічаються у дорослих не раніше ніж в третій декаді життя, проте діти не є винятком і є описи розвитку синдрому у підлітків [22].

механізми розвитку

Механізми розвитку Н / АОРБ продовжують активно вивчатися. Спочатку Аспірин-індукована астма розглядалася як «алергія до Аспірину», і в перших публікаціях зазначалося розвиток феномена толерантності до повторних прийомів Аспірину, пізніше отримав назву Аспіринові десенситизации. В подальшому було встановлено, що в основі розвитку цього симптомокомплексу лежать неиммунологические неаллергические механізми, а ключовою ланкою в розвитку аспірінової астми є утворення цистеїнових лейкотрієнів і процес ремоделювання в дихальних шляхах [23, 24].

Відомо, що пацієнти з Н / АОРБ можуть реагувати на структурно різні сполуки, які здатні пригнічувати циклооксигеназу. Циклооксигеназа (ЦОГ) є ферментом, що розщеплює арахідонову кислоту клітинної мембрани до простагландинів (ПГ) і тромбоксанов. Для розщеплення арахідонової кислоти існує альтернативний шлях метаболізму за участю ферменту 5-ліпоксигенази. Продуктами 5-ліпооксигеназного шляху перетворення арахідонової кислоти є цістеніловие лейкотрієни, такі як LTC4, LTD4, LTE4. Вони є потужними прозапальних медіаторами і можуть викликати бронхоконстрикцию, посилювати секрецію слизу, сприяти набряку слизової в дихальних шляхах, викликати міграцію еозинофілів в повітряні шляхи. Інші продукти ліпооксигеназного перетворення арахідонової кислоти відомі як потенційні хемотаксические агенти і секретолітіков (рис. 1).

Розвиток «циклооксигеназной гіпотези» пов'язане з уточненням функції циклооксигеназ і їх гетерогенності. Синтез циклооксигеназного изоферментов кодується різними генами, вони відрізняються між собою за молекулярною структурою і володіють різною, хоча і частково перехрещується біологічною активністю. ЦОГ-1 це конституціональна, або фізіологічна, форма, яка контролює освіту гомеостатических ПГ, що володіють цітопротекторним ефектом щодо слизової оболонки шлунка і регулюючих нирковий кровообіг, а також тромбоксану А2, що впливає на агрегацію тромбоцитів. ЦОГ-1 відзначено зниження неселективними НПЗП. ЦОГ-2 - патологічна, або індукована, що утворюється тільки в осередках запалення, відповідальна за синтез прозапальних ПГ, відзначено зниження селективними НПЗП. ЦОГ-3 локалізується переважно в клітинах кори головного мозку, на відміну від перших двох ізотипів не приймає участь в запаленні, блокується парацетамолом, метамизолом і фенацетином.

Порушення активності ЦОГ при інгібуванні супроводжується дисбалансом в продукції ПГ різними типами клітин. Для розвитку бронхоспазму важливу роль може грати гиперпродукция бронхоконстрикторного ПГД2 огрядними клітинами. У пацієнтів з Н / АОРБ вихідний його рівень підвищений, проте інгібування ЦОГ не супроводжується зменшенням його продукції, більш того, після Аспіринові провокації його рівень зростає [25]. При цьому, на відміну від здорових клітин, які продовжують продукувати ПГД2 через низьку чутливості до пригнічення ЦОГ, у хворих Н / АОРБ різко знижується утворення бронхорасширяющего ПГЕ. Його відсутність або низький вміст можуть супроводжуватися не тільки бронхоконстрикцией, але і активувати запалення, посилюючи локальну і системну продукцію лейкотрієнів [15].

Накопичуються дані про те, що певну роль у цьому процесі можуть відігравати тромбоцити, генеруючи ферменти, необхідні для виробництва лейкотрієнів лейкоцитами [26-29].

Важливими індукторами запальної і бронхоконстрікторного реакції у пацієнтів з Н / АОРБ можуть бути такі метаболіти арахідонової кислоти, як ліпоксіни, які надають протизапальний ефект, антагоністичні по відношенню до лейкотрієнів. При Н / АОРБ відзначається знижений їх утворення, що теж вносить певний внесок у формування синдрому.

На додаток до циклооксигеназному механізму продовжують вивчатися вірусна, бактеріальна, клітинна, тромбоцитарная теорії патогенезу, порушення обміну мелатоніну [30].

Продемонстровано роль стафілококових суперантігенов в активації еозинофілів, поликлональной Т- і В-клітинної активації, індукції Th2-цитокінів та гіперпродукції поліклонального IgE [31].

З Н / АОРБ пов'язують зміну як в крові, так і в слизових дихальних шляхів активності еозинофілів, цілого ряду інших біологічних маркерів, наприклад, Th2-цитокінів - періостіном периферичної крові. При Н / АОРБ рівні сироваткового періостіном (periostin, POSTN, PN, або остеобласт-специфічний фактор OSF-2, - особливий білок, який бере участь у багатьох аспектах запалення, в тому числі рекрутуванні еозинофілів, ремоделировании дихальних шляхів, розвитку Th2-відповіді, підвищеної експресії медіаторів запалення) були значно вище у пацієнтів з AERD в порівнянні з астматичними пацієнтами з нормальною переносимістю Аспірину; у хворих з тяжкою астмою в порівнянні з легкою, а також у пацієнтів з еозинофільної астмою в порівнянні з неозінофільной (p = 0,005, р = 0,02 і р = 0,001 відповідно) [32].

Обговорюється роль ІЛ-25, цитокина з сімейства ІЛ-17, в патогенезі хронічного риносинуситу і назальних поліпів, виявлена ​​його підвищена секреція з сіноназальной епітелію і гладких клітин у азіатських пацієнтів. На мишачих моделях продемонстрована можливість лікувального ефекту терапії анти-ІЛ-25 [33].

У невеликому дослідженні випадок-контроль (6 пацієнтів з Аспірин-чутливої ​​астмою, 6 пацієнтів з астмою та нормальної переносимість Аспірину і контрольні пацієнти без астми) після провокації Аспірином за допомогою методів протеоміки були виявлені відмінності в білках комплементу, аполіпопротеїну і ін. Зокрема, у хворих з AERD в порівнянні з пацієнтами з нормальною переносимістю Аспірину відзначено більш значуще підвищення від базального рівня С3 a і C4 a при провокації. Ступінь підвищення білків комплементу корелювала зі зміною обсягу форсованого видиху за одну секунду (ОФВ1) під час провокації [34].

Узагальнена схема патогенетичних механізмів представлена ​​на рис. 2 [адаптовано 35].

Фенотипи и субфенотіпі Н / АОРБ. КЛІНІЧНІ характеристики

Астма як основний компонент респіраторного захворювання, загострюється после прийому Аспіріну та других нестероїдніх протізапальніх ЗАСОБІВ (AERD, NERD), візнається в якості окремий фенотипу астми. Вона, як правило, має важкий перебіг, супроводжується залученням в процес верхніх дихальних шляхів у вигляді хронічного гіперпластичного еозинофільного синуситу з поліпами носа, еозинофілією крові і підвищеною концентрацією в сечі лейкотриена E4 (ЛТЕ4) [36, 37]. Клінічно симптоми, як правило, не пов'язані з впливом алергену, хоча приблизно у однієї третини пацієнтів можуть виявлятися специфічні IgE до неінфекційних алергенів [38].

Більш глибокий аналіз перебігу захворювання у окремих пацієнтів демонструє гетерогенність пулу пацієнтів з Н / АОРБ. Використовуючи аналіз латентних класів (факторний аналіз для категорійних змінних для знаходження прихованих конструкцій всередині безлічі змінних) у 201 пацієнта з AERD (з них 134 жінки) були виділені відрізняються субфенотіпи серед осіб з Аспірин-загострює респіраторним захворюванням. Аналізу були піддані клінічні змінні, зібрані з запитальників, оцінка стандартної спірометрії, ознаки атопії, еозинофілія крові і концентрація в сечі ЛТЕ4. Авторами виділено чотири класи (субфенотіпа) в межах фенотипу AERD:

• клас 1 (18,9% хворих) - астма з середньотяжким перебігом, інтенсивні симптоми з боку верхніх дихальних шляхів, висока еозинофілія крові;
• клас 2 (34,8% хворих) - астма з легким перебігом, відносно добре контрольована, з низьким рівнем використання медико-санітарної допомоги;
• клас 3 (41,3% хворих) - астма з тяжким перебігом, погано контрольована, з важкими загостреннями і обструкцією дихальних шляхів;
• клас 4 (5,0% пацієнтів) - погано контрольована астма з частими і важкими загостреннями у жінок.

Роль атопії була значущою для віднесення до даних субфенотіпам. Хворі з особливо інтенсивним симптомами з боку верхніх дихальних шляхів мали найвищі рівні еозинофілії крові і найвищі концентрації ЛTE4 в сечі [39]. Додаткова стратифікація пацієнтів може бути важливою для підбору індивідуальної терапії і персоналізованого лікування [40].

Результати великого європейського опитування, проведеного у пацієнтів з підтвердженим діагнозом Аспірин-індукованої астми (включаючи провокаційні проби), показали, що захворювання починається з риніту, нерідко пов'язаного з респіраторною інфекцією, з'являється ринорея, назальная обструкція, чхання, рідко - біль в навколоносових пазухах, середній вік початку захворювання - 30 років. Багаторічний, який не піддається терапії риніт призводить до втрати нюху у 55%. В середньому через 2 роки після появи риніту з'являються симптоми астми, а потім приблизно через 4 роки - непереносимості НПЗП. В цілому спостерігається приблизно наступна вікова послідовність розвитку симптомів: риніт - 30 років, астма - 32 роки, назальні поліпи - 35 років, реакції непереносимості АСК / НПЗП - 35 років [41].

Симптоми залучення в процес верхніх дихальних шляхів: риніт - відзначений у 82%, поліпи - у 60%, частота Поліпектомія 2,6 на 1 пацієнта. При комп'ютерній томографії верифицируется потовщення слизової, як правило, у всіх навколоносових пазухах, а також поліпи, які виглядають як закруглені виступи слизової оболонки в носі або пазухах.

Астма розвивається з більшою частотою у осіб жіночої статі (співвідношення 2: 1). За своїм перебігом відноситься до фенотипу важкої астми, характеризується високою частотою інвалідизації і можливістю розвитку раптової смерті, відрізняється більш частою госпіталізацією хворих в реанімаційні відділення. У хворих з Н / АОРБ частота важких форм астми (4-й ступінь за класифікацією GINA) вище (33,3%) у порівнянні з хворими на астму і поліпами без симптомів непереносимості нестероїдних протизапальних засобів (15,8%) і хворими тільки з астмою без поліпів (1,9%). Отримують системні глюкокортикостероїди per os 50%.

Симптоми непереносимості АСК / НПЗП мають такі особливості: з'являються через 30 хв - 2 години після прийому препарату (дози можуть варіювати від 10 мг і більше, типовий ефект кумулятивної дози). Інтенсивність реакції на АСК / НПЗП корелює з антіціклооксігеназной активністю препаратів, їх дозою, способом застосування. Непереносимість більш виражена при інгаляційному, внутрішньом'язовому або внутрішньовенному введенні ліків. Перші симптоми після прийому - закладеність носа і водяниста ринорея з подальшим укороченням дихання і швидко прогресуючою обструкцією. Респіраторні симптоми, як правило, супроводжуються іншими проявами, в тому числі кон'юнктивітом, кропив'янку, ангіоотек або гастроінтестінальнимі симптомами [42-45].

Слід зазначити, що скарги, пов'язані з назальними поліпами і хронічним перебігом риносинусита, для пацієнта можуть бути більш значущі, оскільки вони повсякденно турбують хворого, в той час як на швидко розвивається і проходить бронхоспазме увагу фіксується менше [46].

Таким чином, пацієнти з Н / АОРБ представляють гетерогенну групу, відрізняються по важкості перебігу астми і поліпозно риносинуситу, різним відповіддю на провокацію НПЗП і базисне лікування. На рис. 3 схематично відображені основні клінічні прояви Н / АОРБ [адаптовано 47].

діагностика

Діагноз Н / АОРБ зазвичай встановлюється з урахуванням поширеності непереносимості інгібіторів циклооксигенази в різних групах на підставі аналізу клінічних проявів хвороби і анамнестичних даних про реакцію хворого на прийом знеболюючих або жарознижуючих препаратів.

Клінічний діагноз астми і хронічного риносинуситу при Н / АОРБ включає в себе стандартний алгоритм діагностики, викладений в сучасних клінічних посібниках [48-52].

Незважаючи на те, що у значної частини пацієнтів з Н / АОРБ може виявлятися атопічна сенсибілізація з високим рівнем специфічного IgE до інгаляційних алергенів [53], особливо цілий чинним (кліщі домашнього пилу) [38], для підтвердження діагнозу Н / АОРБ шкірний тест не використовується, оскільки рівні IgE в сироватці крові варіабельні і не корелює з тяжкістю симптомів Н / АОРБ [54].

Периферична еозинофілія крові виявляється приблизно у 50 відсотків пацієнтів з AERD і корелює з тяжкістю поліпозно риносинуситу, однак має допоміжне значення для діагностики Н / АОРБ [55].

Золотим стандартом діагностики непереносимості Аспірину при AERD є провокаційний дозується тест з Аспірином. Дане дослідження є складною діагностичною процедурою, і його проводять тільки спеціально підготовлені лікарі в стаціонарах алергологічних або пульмонологічних центрів. Крім навченого персоналу, готового надати екстрену допомогу при розвивається бронхіальної обструкції, необхідне відповідне оснащення [4].

Закінчення статті читайте в Наступний номері.

Н. Г. Астафьева1, доктор медичних наук, професор
І. В. Гамова, кандидат медичних наук
Д. Ю. Кобзєв, доктор медичних наук, професор
Е. Н. Удовиченко, кандидат медичних наук
І. А. Перфілова, кандидат медичних наук
І. Е. Михайлова

ГБОУ ВПО СГМУ ім. В. І. Розумовського МОЗ РФ, Саратов

1 Контактна інформація: [email protected]

Купити номер з цією статтей в pdf