1. Що таке аспірин, історія його винаходу До XX століття пошук і розробка ліків були здебільшого емпіричним...
2. Всі фарби хімії
3. У пошуках неотруйного отрути
4. Заповітам Ерліха вірні
5. Що таке аспірин, історія його винаходу
6. загадки сальварсану
7. Всі фарби хімії
8. У пошуках неотруйного отрути
9. Заповітам Ерліха вірні
10. Що таке аспірин, історія його винаходу
11. загадки сальварсану
12. Всі фарби хімії
13. У пошуках неотруйного отрути
14. Заповітам Ерліха вірні

Що таке аспірин, історія його винаходу

До XX століття пошук і розробка ліків були здебільшого емпіричним процесом. Класичний приклад - винахід одного з найпопулярніших ліків минулого століття - ацетилсаліцилової кислоти (АСК), більше відомої як аспірин.

Історія цього препарату - низка випадковостей, збігів, лікарської спостережливості і нескінченних суперечок. Аспірин застосовували в медицині з 1897 року як препарат для зменшення болю і зниження температури. Але в середині XX століття американський лікар Лоуренс Крейвен зауважив, що у пацієнтів, яким він після видалення мигдалин рекомендував жуйку сацетілсаліціловой кислотою, часто розвиваються кровотечі. З'ясувалося, що пацієнти перевищували рекомендовану дозу в кілька разів. Доктор вирішив, що це побічна дія - розрідження крові-може виявитися цінним для профілактики інфарктів та інсультів. До висновків Крейвена не прислухалися, а на статтю, що вийшла в 1956 році, не звернули уваги. Лише в кінці XX століття до питання аспірінопрофілактікі повернулися знову.

Мало того, майже 80 років медики використовували ацетилсаліцилову кислоту, не знаючи точного механізму її дії! Він став відомий тільки в 1971 році, завдяки роботам англійського біохіміка Джона Вейна. З'ясувалося, що АСК пригнічує синтез особливих біологічно активних речовин в нашому організмі - простагландинів, що беруть участь в регуляції температури тіла, в запальних реакціях, в роботі системи згортання крові. Саме тому у АСК такий широкий спектр дії. У 1982 році за це відкриття Джон Вейн і його шведські колеги Суне Бергстрем і Бенгт Самуельсон отримали Нобелівську премію.

загадки сальварсану

Сальварсан мав бактерицидну дію і діяв на активні форми спирохет, руйнуючи бактерії. Але ось що вдавав із себе сальварсан в хімічному сенсі, яка його була просторова формула - ці та багато інших питань дуже довго залишалися відкритими. І остаточно закрили їх тільки на початку XXI століття! У лабораторії Ерліха сальварсан синтезували як результат взаємодії 3-нітро-4-гідроксіфенілмишьяковістой кислоти з Дитіоніти. На виході виходило з'єднання з емпіричної формулою R • AsHCl • H2O, де в якості радикала виступає 3-аміно-4-гідроксифеніл. За аналогією з існуючими тоді арсеноорганіческімі сполуками, Ерліх припустив, що в сальварсаном обов'язково буде міститися подвійний зв'язок As = As. Цей постулат піддавався сумніву і довго кочував з підручника в підручник. І тільки ближче до кінця XX століття новозеландський хімік, професор Університету Вайкато Брайан Ніколсон зауважив, що подвійний зв'язок не може бути стійкою в даному випадку. І що молекула ліки, швидше за все, представляє з себе полімер або, як мінімум, олігомер. І тільки в 2005 році в міжнародній версії журналу Angewandte Chemie все той же професор Ніколсон опублікував результати дослідження, який розставив всі крапки над i.

Але не менш цікава історія і інших ліків, з якого в медицині почалася «ера немилосердя» по відношенню до збудників захворювань. Сальварсан, або «препарат 606», став першим представником синтетичних препаратів, призначених для вбивства мікробів всередині нашого організму.

Всі фарби хімії

Початок XX століття було справжнім бумом мікробіології і імунології. Натхненні роботами великого французького вченого Луї Пастера, вчені билися над створенням вакцин і сироваток від самих різних хвороб. На цьому тлі випускник Страсбурзького університету доктор Пауль Ерліх виглядав явним відступником: замість перспективної тоді імунології він вибрав хімію. І у нього на це були свої причини.

Присвятивши десятиліття вивченню імунітету, Ерліх резонно вважав, що ні вакцини, ні сироватки не зможуть позбавити людство від дуже багатьох важких хвороб. Він твердо мав намір створити ціле сімейство хімічних засобів, якими можна було б прицільно лікувати інфекційні хвороби. Пауль називав їх «чарівними кулями».

«Засоби проти бактерій треба шукати серед барвників. Вони чіпляються до волокон тканин і таким чином забарвлюють матерії. Так само вони пристають і до бактерій і тим самим вбивають їх. Вони проколюють бактерії, як голки метеликів. Серед барвників ми знайдемо переможців бактерій і знищимо інфекційні хвороби », - писав Ерліх. Ще в 1878 році, працюючи асистентом в берлінській клініці «Шаріте», він практикував фарбування живих тканин. У вушну вену кролика вводився тіазинових барвник (метиленовий синій, або «синька»). Ерліх помітив, що в блакитний колір забарвилися тільки закінчення чутливих нервів, хоча барвник поширився по всьому тілу тварини. Вчений дійшов висновку про вибірковість фарбування, коли певний барвник закріплюється тільки певними тканинами організму.

Потім, працюючи у Роберта Коха, Пауль навчився фарбувати мікобактерії туберкульозу. До речі, його спосіб з невеликими модифікаціями використовується до сих пір. З'ясувалося, що хвороботворні мікроорганізми поглинали барвник набагато краще, ніж клітини, в яких вони оселилися. Це було явним плюсом. З іншого боку, хімічні барвники отруйні. Вбиваючи бактерії в клітинах, вони завдають відчутної шкоди організму в цілому, а це серйозний мінус. Завдання було зрозумілою - потрібно створити препарат, який знищує збудників інфекції, не надаючи вираженого токсичної дії на людину.

На жаль, роботи довелося перервати - в 1888 році Ерліх захворів на туберкульоз. Хвороба протікала бурхливо і важко. Підлікувавшись в Єгипті, Пауль повернувся в Берлін, зібрав чудову команду, включаючи хіміка Альфреда Бертхейма і японського бактеріолога Сакахіро Хата, і продовжив роботу з барвниками. Ерліху вдалося «приручити» метиленовийсиній і пристосувати цю речовину для боротьби з одним з видів малярії. А в 1904 році він синтезував трипановий синій і використовував його для знищення трипаносом, одноклітинних паразитів, що викликають сонну хворобу.

Але, незважаючи на окремі успіхи, надії на створення ефективних ліків танули з кожним днем. Мікроорганізми гинули мільйонами, але досить швидко виробляли стійкість до вживаного проти них хімічної зброї. І з резистентними штамами впоратися вже не вдавалося.

У пошуках неотруйного отрути

У 1905 році в медицині відбулася знаменна подія. Німецький протозоолог Фріц Шаудін і його співвітчизник, лікар-венеролог Еріх Гоффман, відкрили збудника сифілісу. Довгого, прозорого спіралеподібного мікроба назвали «блідої спірохети» (Treponema pallidum). Шаудін заявив, що цей мікроб - родич трипаносом. Ерліх в той час як раз експериментував з трипаносомами. Вилікувати хворих на сонну хворобу не виходило. Осяяння прийшло, як завжди, несподівано. І зовсім з іншого боку.

В одному з хімічних журналів з'явилося повідомлення про те, що хімікам вдалося синтезувати нетоксичний з'єднання миш'яку (атоксил), яке нібито виліковував мишей від трипаносомоза. Насправді все виявилося не так: атоксил був надзвичайно токсичний, а коли його випробували на хворих на сонну хворобу людей, пацієнти осліпли.

Ерліх не мав ілюзій щодо Атоксіла. Однак, вивчивши його структурну формулу, він зрозумів, як можна зробити препарат дійсно безпечним для людини, і почав експерименти. Складно уявити, що висловили б вченому його піддослідні миші, вмій вони говорити. Їх заражали трипаносомозом, а потім намагалися лікувати. Препарати то знебарвлювали всю мишачу кров, то викликали злоякісну жовтяницю, то вбивали тварин іншим витонченим способом. Педантичні німці нумерували все синтезовані в ході пошуку компоненти. Отриманий працюючий зразок був 606-м за рахунком. Тріпаносоми гинули всі до єдиної, а миші залишалися живі і здорові.

Припущення Шаудін про близьку спорідненість трипаносом і трепонем в наслідку виявилося помилковим, але в 1907 році саме воно підштовхнуло Ерліха до правильного кроку. Якщо 606-й убивав трипаносом, то чому б не «нацькувати» його на нібито родинного йому збудника сифілісу? Дослідник штучно заразив сифілісом півня і декількох курей. Приречені на прогресуючий параліч, вони одужали після одноразового введення препарату. Те ж відбулося з кроликами.

У 1910 році на науковому конгресі в Кенігсберзі Ерліх виступив з доповіддю про арсфенаміне - таке скорочене хімічне найменування отримав препарат 606. Випадки зцілення, про які розповідав Ерліх, були схожі на диво. Однак вони мали під собою наукову основу, десятиліття досліджень, сотні помилок і невдач.

В Того самого 1910 року фармацевтичний концерн Hoechst AG зареєстрував лікарський засіб сальварсан (від лат. Salvare - рятувати і arsenicum - миш'як), яке цілеспрямовано боровся з бактеріями, прийшовши на зміну надзвичайно токсичної неорганическому сульфіду ртуті, яким лікували сифіліс раніше.

Ерліх продовжив роботу. Сальварсан був погано розчинний у воді, що ускладнювало його використання для внутрішньовенних ін'єкцій. Результатом пошуків став неоарсфенамін, синтезований в 1912 році. Неосальварсан, більш розчинний, але менш ефективний, медики використовували аж до середини 1940-х, до настання ери антибіотиків. У світі було продано більше 2 млн доз 606-го і його розчинної похідного.

Заповітам Ерліха вірні

Пауль Ерліх став засновником нового напряму в медицині - хіміотерапії. Через 28 років після відкриття препарату 606 в медицину прийшли сульфаніламіди - продовжувачі справи сальварсану. Як і припускав Ерліх, антимікробний засіб знайшли серед барвників.

У 1906 році австрійський студент-хімік Пауль Гельм отримав з кам'яновугільної смоли нова речовина - параамінофенілсульфонамід. Воно було безбарвним, але збільшувало ефективність фарбування в поєднанні з іншими барвниками. Тому воно зацікавило хіміків німецької компанії IG Farbenindustrie, які в той час експериментували з аніліновими барвниками (зокрема, помаранчевим). Але медичний аспект їх не дуже цікавило, тому про помаранчевий барвнику надовго забули - до початку 1930-х, коли ним зацікавився доктор Герхард Домагк, випускник Кильского університету, який очолював Інститут патології і бактеріології фармацевтичної компанії Bayer (входить до групи IG Farbenindustrie).

Домагк виявив, що in vitro ( «в склі») барвник чомусь не працював. А ось in vivo ( «в живому організмі піддослідних мишей») відразу ж впорався з величезною кількістю злісних гноєтворних бактерій - стрептококів. Мало того, «під сокиру» нового препарату пішли і пневмококи, і гонококи, і менінгококи. Миші видужували як за помахом чарівної палички, хоча пневмонії і менінгіти були для них смертельні, як і для людей. Домагк зрозумів, що вдалося знайти справді чудовий препарат.

Нове засіб отримав назву Prontosil (пронтозил). І його випробування на людях почалися набагато раніше, ніж планував Домагк, причому при досить драматичних обставинах. Справа в тому, що його власна дочка працювала в тій же дослідницької лабораторії і теж мала справу зі стрептококами. Вона випадково поранила руку, почалася гнійна інфекція, яка загрожувала перерости в сепсис. Єдиним доступним в той час методом лікування була ампутація ураженої кінцівки. Домагк ризикнув і ввів дочки пронтозил. Те, що відбулося після ін'єкції цілком можна було б віднести до чудесних зцілень. Однак, як і у випадку з сальварсаном, ніякого дива не було. Була титанічна робота вчених, що спиралися на останні досягнення науки.

Перед пронтозилу відступили ангіни і пологова гарячка, ранові інфекції та менінгіти, пневмонії та багато інших страшні хвороби, що відносила тисячі життів. 15 лютого 1935 року в німецькому науковому журналі Deutsche Medizinische Wochenschrift були опубліковані результати досліджень, відразу стали сенсацією. Прорив був настільки очевидним, що лише через чотири роки Герхард Домагк була присуджена Нобелівська премія в області фізіології і медицини з формулюванням «за відкриття антибактеріального ефекту пронтозила». Правда, грошей вчений так і не отримав - прийшли до влади нацисти змусили його відмовитися від нагороди.

А далі стався казус. Компанія Bayer, природно, тут же запатентувала перспективні ліки. Але французькі вчені Жак і Тереза ​​трефами з Інституту Пастера вже на наступний рік після знаменитої публікації з'ясували, що помаранчевий колір пронтозила ніякої антибактеріальної ролі не грає. В організмі молекула барвника розщеплюється, скидаючи «помаранчевий плащ» і оголюючи справжнє діюча речовина - сульфаніламід. Те саме речовина, яке синтезував в 1906 році Пауль Гельм.

Таким чином чистий сульфаніламід виявився поза патентів, доступним для медиків і пацієнтів усього світу, чому і ті і інші виявилися невимовно раді. В СРСР пронтозил був відомий як «червоний стрептоцид», а сульфаніламід - як «білий стрептоцид». Останній активно застосовувався в медицині і до сих пір проводиться в Росії у вигляді порошку для місцевого застосування.

На жаль, в бочці меду хіміотерапії знайшлася і своя ложка дьогтю. Хоча з токсичністю препаратів фармакологи більш-менш впоралися, збулося побоювання Ерліха- збудники хвороб навчилися протистояти хіміотерапевтичних препаратів, виробляючи резистентність (стійкість) до них. Все частіше лікарям доводилося констатувати - навіть супер-спочатку сульфаніламіди перестали справлятися зі своїми обов'язками і мікроби знову змогли переломити хід бою на свою користь. На поле бою повинна була з'явитися нова важка артилерія, створена за принципово іншим кресленнями, з принципово інших матеріалів, з принципово іншим дією. До театру бойових дій підтягувалися антибіотики, але це вже зовсім інша історія.

Автор статті - лікар-токсиколог, науковий редактор медичного журналу «ABC» (www.abc-gid.ru)

Стаття «Ера немилосердя» опублікована в журналі «Популярна механіка» ( №5, травень 2010 ).

Що таке аспірин, історія його винаходу

До XX століття пошук і розробка ліків були здебільшого емпіричним процесом. Класичний приклад - винахід одного з найпопулярніших ліків минулого століття - ацетилсаліцилової кислоти (АСК), більше відомої як аспірин.

Історія цього препарату - низка випадковостей, збігів, лікарської спостережливості і нескінченних суперечок. Аспірин застосовували в медицині з 1897 року як препарат для зменшення болю і зниження температури. Але в середині XX століття американський лікар Лоуренс Крейвен зауважив, що у пацієнтів, яким він після видалення мигдалин рекомендував жуйку сацетілсаліціловой кислотою, часто розвиваються кровотечі. З'ясувалося, що пацієнти перевищували рекомендовану дозу в кілька разів. Доктор вирішив, що це побічна дія - розрідження крові-може виявитися цінним для профілактики інфарктів та інсультів. До висновків Крейвена не прислухалися, а на статтю, що вийшла в 1956 році, не звернули уваги. Лише в кінці XX століття до питання аспірінопрофілактікі повернулися знову.

Мало того, майже 80 років медики використовували ацетилсаліцилову кислоту, не знаючи точного механізму її дії! Він став відомий тільки в 1971 році, завдяки роботам англійського біохіміка Джона Вейна. З'ясувалося, що АСК пригнічує синтез особливих біологічно активних речовин в нашому організмі - простагландинів, що беруть участь в регуляції температури тіла, в запальних реакціях, в роботі системи згортання крові. Саме тому у АСК такий широкий спектр дії. У 1982 році за це відкриття Джон Вейн і його шведські колеги Суне Бергстрем і Бенгт Самуельсон отримали Нобелівську премію.

загадки сальварсану

Сальварсан мав бактерицидну дію і діяв на активні форми спирохет, руйнуючи бактерії. Але ось що вдавав із себе сальварсан в хімічному сенсі, яка його була просторова формула - ці та багато інших питань дуже довго залишалися відкритими. І остаточно закрили їх тільки на початку XXI століття! У лабораторії Ерліха сальварсан синтезували як результат взаємодії 3-нітро-4-гідроксіфенілмишьяковістой кислоти з Дитіоніти. На виході виходило з'єднання з емпіричної формулою R • AsHCl • H2O, де в якості радикала виступає 3-аміно-4-гідроксифеніл. За аналогією з існуючими тоді арсеноорганіческімі сполуками, Ерліх припустив, що в сальварсаном обов'язково буде міститися подвійний зв'язок As = As. Цей постулат піддавався сумніву і довго кочував з підручника в підручник. І тільки ближче до кінця XX століття новозеландський хімік, професор Університету Вайкато Брайан Ніколсон зауважив, що подвійний зв'язок не може бути стійкою в даному випадку. І що молекула ліки, швидше за все, представляє з себе полімер або, як мінімум, олігомер. І тільки в 2005 році в міжнародній версії журналу Angewandte Chemie все той же професор Ніколсон опублікував результати дослідження, який розставив всі крапки над i.

Але не менш цікава історія і інших ліків, з якого в медицині почалася «ера немилосердя» по відношенню до збудників захворювань. Сальварсан, або «препарат 606», став першим представником синтетичних препаратів, призначених для вбивства мікробів всередині нашого організму.

Всі фарби хімії

Початок XX століття було справжнім бумом мікробіології і імунології. Натхненні роботами великого французького вченого Луї Пастера, вчені билися над створенням вакцин і сироваток від самих різних хвороб. На цьому тлі випускник Страсбурзького університету доктор Пауль Ерліх виглядав явним відступником: замість перспективної тоді імунології він вибрав хімію. І у нього на це були свої причини.

Присвятивши десятиліття вивченню імунітету, Ерліх резонно вважав, що ні вакцини, ні сироватки не зможуть позбавити людство від дуже багатьох важких хвороб. Він твердо мав намір створити ціле сімейство хімічних засобів, якими можна було б прицільно лікувати інфекційні хвороби. Пауль називав їх «чарівними кулями».

«Засоби проти бактерій треба шукати серед барвників. Вони чіпляються до волокон тканин і таким чином забарвлюють матерії. Так само вони пристають і до бактерій і тим самим вбивають їх. Вони проколюють бактерії, як голки метеликів. Серед барвників ми знайдемо переможців бактерій і знищимо інфекційні хвороби », - писав Ерліх. Ще в 1878 році, працюючи асистентом в берлінській клініці «Шаріте», він практикував фарбування живих тканин. У вушну вену кролика вводився тіазинових барвник (метиленовий синій, або «синька»). Ерліх помітив, що в блакитний колір забарвилися тільки закінчення чутливих нервів, хоча барвник поширився по всьому тілу тварини. Вчений дійшов висновку про вибірковість фарбування, коли певний барвник закріплюється тільки певними тканинами організму.

Потім, працюючи у Роберта Коха, Пауль навчився фарбувати мікобактерії туберкульозу. До речі, його спосіб з невеликими модифікаціями використовується до сих пір. З'ясувалося, що хвороботворні мікроорганізми поглинали барвник набагато краще, ніж клітини, в яких вони оселилися. Це було явним плюсом. З іншого боку, хімічні барвники отруйні. Вбиваючи бактерії в клітинах, вони завдають відчутної шкоди організму в цілому, а це серйозний мінус. Завдання було зрозумілою - потрібно створити препарат, який знищує збудників інфекції, не надаючи вираженого токсичної дії на людину.

На жаль, роботи довелося перервати - в 1888 році Ерліх захворів на туберкульоз. Хвороба протікала бурхливо і важко. Підлікувавшись в Єгипті, Пауль повернувся в Берлін, зібрав чудову команду, включаючи хіміка Альфреда Бертхейма і японського бактеріолога Сакахіро Хата, і продовжив роботу з барвниками. Ерліху вдалося «приручити» метиленовийсиній і пристосувати цю речовину для боротьби з одним з видів малярії. А в 1904 році він синтезував трипановий синій і використовував його для знищення трипаносом, одноклітинних паразитів, що викликають сонну хворобу.

Але, незважаючи на окремі успіхи, надії на створення ефективних ліків танули з кожним днем. Мікроорганізми гинули мільйонами, але досить швидко виробляли стійкість до вживаного проти них хімічної зброї. І з резистентними штамами впоратися вже не вдавалося.

У пошуках неотруйного отрути

У 1905 році в медицині відбулася знаменна подія. Німецький протозоолог Фріц Шаудін і його співвітчизник, лікар-венеролог Еріх Гоффман, відкрили збудника сифілісу. Довгого, прозорого спіралеподібного мікроба назвали «блідої спірохети» (Treponema pallidum). Шаудін заявив, що цей мікроб - родич трипаносом. Ерліх в той час як раз експериментував з трипаносомами. Вилікувати хворих на сонну хворобу не виходило. Осяяння прийшло, як завжди, несподівано. І зовсім з іншого боку.

В одному з хімічних журналів з'явилося повідомлення про те, що хімікам вдалося синтезувати нетоксичний з'єднання миш'яку (атоксил), яке нібито виліковував мишей від трипаносомоза. Насправді все виявилося не так: атоксил був надзвичайно токсичний, а коли його випробували на хворих на сонну хворобу людей, пацієнти осліпли.

Ерліх не мав ілюзій щодо Атоксіла. Однак, вивчивши його структурну формулу, він зрозумів, як можна зробити препарат дійсно безпечним для людини, і почав експерименти. Складно уявити, що висловили б вченому його піддослідні миші, вмій вони говорити. Їх заражали трипаносомозом, а потім намагалися лікувати. Препарати то знебарвлювали всю мишачу кров, то викликали злоякісну жовтяницю, то вбивали тварин іншим витонченим способом. Педантичні німці нумерували все синтезовані в ході пошуку компоненти. Отриманий працюючий зразок був 606-м за рахунком. Тріпаносоми гинули всі до єдиної, а миші залишалися живі і здорові.

Припущення Шаудін про близьку спорідненість трипаносом і трепонем в наслідку виявилося помилковим, але в 1907 році саме воно підштовхнуло Ерліха до правильного кроку. Якщо 606-й убивав трипаносом, то чому б не «нацькувати» його на нібито родинного йому збудника сифілісу? Дослідник штучно заразив сифілісом півня і декількох курей. Приречені на прогресуючий параліч, вони одужали після одноразового введення препарату. Те ж відбулося з кроликами.

У 1910 році на науковому конгресі в Кенігсберзі Ерліх виступив з доповіддю про арсфенаміне - таке скорочене хімічне найменування отримав препарат 606. Випадки зцілення, про які розповідав Ерліх, були схожі на диво. Однак вони мали під собою наукову основу, десятиліття досліджень, сотні помилок і невдач.

В Того самого 1910 року фармацевтичний концерн Hoechst AG зареєстрував лікарський засіб сальварсан (від лат. Salvare - рятувати і arsenicum - миш'як), яке цілеспрямовано боровся з бактеріями, прийшовши на зміну надзвичайно токсичної неорганическому сульфіду ртуті, яким лікували сифіліс раніше.

Ерліх продовжив роботу. Сальварсан був погано розчинний у воді, що ускладнювало його використання для внутрішньовенних ін'єкцій. Результатом пошуків став неоарсфенамін, синтезований в 1912 році. Неосальварсан, більш розчинний, але менш ефективний, медики використовували аж до середини 1940-х, до настання ери антибіотиків. У світі було продано більше 2 млн доз 606-го і його розчинної похідного.

Заповітам Ерліха вірні

Пауль Ерліх став засновником нового напряму в медицині - хіміотерапії. Через 28 років після відкриття препарату 606 в медицину прийшли сульфаніламіди - продовжувачі справи сальварсану. Як і припускав Ерліх, антимікробний засіб знайшли серед барвників.

У 1906 році австрійський студент-хімік Пауль Гельм отримав з кам'яновугільної смоли нова речовина - параамінофенілсульфонамід. Воно було безбарвним, але збільшувало ефективність фарбування в поєднанні з іншими барвниками. Тому воно зацікавило хіміків німецької компанії IG Farbenindustrie, які в той час експериментували з аніліновими барвниками (зокрема, помаранчевим). Але медичний аспект їх не дуже цікавило, тому про помаранчевий барвнику надовго забули - до початку 1930-х, коли ним зацікавився доктор Герхард Домагк, випускник Кильского університету, який очолював Інститут патології і бактеріології фармацевтичної компанії Bayer (входить до групи IG Farbenindustrie).

Домагк виявив, що in vitro ( «в склі») барвник чомусь не працював. А ось in vivo ( «в живому організмі піддослідних мишей») відразу ж впорався з величезною кількістю злісних гноєтворних бактерій - стрептококів. Мало того, «під сокиру» нового препарату пішли і пневмококи, і гонококи, і менінгококи. Миші видужували як за помахом чарівної палички, хоча пневмонії і менінгіти були для них смертельні, як і для людей. Домагк зрозумів, що вдалося знайти справді чудовий препарат.

Нове засіб отримав назву Prontosil (пронтозил). І його випробування на людях почалися набагато раніше, ніж планував Домагк, причому при досить драматичних обставинах. Справа в тому, що його власна дочка працювала в тій же дослідницької лабораторії і теж мала справу зі стрептококами. Вона випадково поранила руку, почалася гнійна інфекція, яка загрожувала перерости в сепсис. Єдиним доступним в той час методом лікування була ампутація ураженої кінцівки. Домагк ризикнув і ввів дочки пронтозил. Те, що відбулося після ін'єкції цілком можна було б віднести до чудесних зцілень. Однак, як і у випадку з сальварсаном, ніякого дива не було. Була титанічна робота вчених, що спиралися на останні досягнення науки.

Перед пронтозилу відступили ангіни і пологова гарячка, ранові інфекції та менінгіти, пневмонії та багато інших страшні хвороби, що відносила тисячі життів. 15 лютого 1935 року в німецькому науковому журналі Deutsche Medizinische Wochenschrift були опубліковані результати досліджень, відразу стали сенсацією. Прорив був настільки очевидним, що лише через чотири роки Герхард Домагк була присуджена Нобелівська премія в області фізіології і медицини з формулюванням «за відкриття антибактеріального ефекту пронтозила». Правда, грошей вчений так і не отримав - прийшли до влади нацисти змусили його відмовитися від нагороди.

А далі стався казус. Компанія Bayer, природно, тут же запатентувала перспективні ліки. Але французькі вчені Жак і Тереза ​​трефами з Інституту Пастера вже на наступний рік після знаменитої публікації з'ясували, що помаранчевий колір пронтозила ніякої антибактеріальної ролі не грає. В організмі молекула барвника розщеплюється, скидаючи «помаранчевий плащ» і оголюючи справжнє діюча речовина - сульфаніламід. Те саме речовина, яке синтезував в 1906 році Пауль Гельм.

Таким чином чистий сульфаніламід виявився поза патентів, доступним для медиків і пацієнтів усього світу, чому і ті і інші виявилися невимовно раді. В СРСР пронтозил був відомий як «червоний стрептоцид», а сульфаніламід - як «білий стрептоцид». Останній активно застосовувався в медицині і до сих пір проводиться в Росії у вигляді порошку для місцевого застосування.

На жаль, в бочці меду хіміотерапії знайшлася і своя ложка дьогтю. Хоча з токсичністю препаратів фармакологи більш-менш впоралися, збулося побоювання Ерліха- збудники хвороб навчилися протистояти хіміотерапевтичних препаратів, виробляючи резистентність (стійкість) до них. Все частіше лікарям доводилося констатувати - навіть супер-спочатку сульфаніламіди перестали справлятися зі своїми обов'язками і мікроби знову змогли переломити хід бою на свою користь. На поле бою повинна була з'явитися нова важка артилерія, створена за принципово іншим кресленнями, з принципово інших матеріалів, з принципово іншим дією. До театру бойових дій підтягувалися антибіотики, але це вже зовсім інша історія.

Автор статті - лікар-токсиколог, науковий редактор медичного журналу «ABC» (www.abc-gid.ru)

Стаття «Ера немилосердя» опублікована в журналі «Популярна механіка» ( №5, травень 2010 ).

Що таке аспірин, історія його винаходу

До XX століття пошук і розробка ліків були здебільшого емпіричним процесом. Класичний приклад - винахід одного з найпопулярніших ліків минулого століття - ацетилсаліцилової кислоти (АСК), більше відомої як аспірин.

Історія цього препарату - низка випадковостей, збігів, лікарської спостережливості і нескінченних суперечок. Аспірин застосовували в медицині з 1897 року як препарат для зменшення болю і зниження температури. Але в середині XX століття американський лікар Лоуренс Крейвен зауважив, що у пацієнтів, яким він після видалення мигдалин рекомендував жуйку сацетілсаліціловой кислотою, часто розвиваються кровотечі. З'ясувалося, що пацієнти перевищували рекомендовану дозу в кілька разів. Доктор вирішив, що це побічна дія - розрідження крові-може виявитися цінним для профілактики інфарктів та інсультів. До висновків Крейвена не прислухалися, а на статтю, що вийшла в 1956 році, не звернули уваги. Лише в кінці XX століття до питання аспірінопрофілактікі повернулися знову.

Мало того, майже 80 років медики використовували ацетилсаліцилову кислоту, не знаючи точного механізму її дії! Він став відомий тільки в 1971 році, завдяки роботам англійського біохіміка Джона Вейна. З'ясувалося, що АСК пригнічує синтез особливих біологічно активних речовин в нашому організмі - простагландинів, що беруть участь в регуляції температури тіла, в запальних реакціях, в роботі системи згортання крові. Саме тому у АСК такий широкий спектр дії. У 1982 році за це відкриття Джон Вейн і його шведські колеги Суне Бергстрем і Бенгт Самуельсон отримали Нобелівську премію.

загадки сальварсану

Сальварсан мав бактерицидну дію і діяв на активні форми спирохет, руйнуючи бактерії. Але ось що вдавав із себе сальварсан в хімічному сенсі, яка його була просторова формула - ці та багато інших питань дуже довго залишалися відкритими. І остаточно закрили їх тільки на початку XXI століття! У лабораторії Ерліха сальварсан синтезували як результат взаємодії 3-нітро-4-гідроксіфенілмишьяковістой кислоти з Дитіоніти. На виході виходило з'єднання з емпіричної формулою R • AsHCl • H2O, де в якості радикала виступає 3-аміно-4-гідроксифеніл. За аналогією з існуючими тоді арсеноорганіческімі сполуками, Ерліх припустив, що в сальварсаном обов'язково буде міститися подвійний зв'язок As = As. Цей постулат піддавався сумніву і довго кочував з підручника в підручник. І тільки ближче до кінця XX століття новозеландський хімік, професор Університету Вайкато Брайан Ніколсон зауважив, що подвійний зв'язок не може бути стійкою в даному випадку. І що молекула ліки, швидше за все, представляє з себе полімер або, як мінімум, олігомер. І тільки в 2005 році в міжнародній версії журналу Angewandte Chemie все той же професор Ніколсон опублікував результати дослідження, який розставив всі крапки над i.

Але не менш цікава історія і інших ліків, з якого в медицині почалася «ера немилосердя» по відношенню до збудників захворювань. Сальварсан, або «препарат 606», став першим представником синтетичних препаратів, призначених для вбивства мікробів всередині нашого організму.

Всі фарби хімії

Початок XX століття було справжнім бумом мікробіології і імунології. Натхненні роботами великого французького вченого Луї Пастера, вчені билися над створенням вакцин і сироваток від самих різних хвороб. На цьому тлі випускник Страсбурзького університету доктор Пауль Ерліх виглядав явним відступником: замість перспективної тоді імунології він вибрав хімію. І у нього на це були свої причини.

Присвятивши десятиліття вивченню імунітету, Ерліх резонно вважав, що ні вакцини, ні сироватки не зможуть позбавити людство від дуже багатьох важких хвороб. Він твердо мав намір створити ціле сімейство хімічних засобів, якими можна було б прицільно лікувати інфекційні хвороби. Пауль називав їх «чарівними кулями».

«Засоби проти бактерій треба шукати серед барвників. Вони чіпляються до волокон тканин і таким чином забарвлюють матерії. Так само вони пристають і до бактерій і тим самим вбивають їх. Вони проколюють бактерії, як голки метеликів. Серед барвників ми знайдемо переможців бактерій і знищимо інфекційні хвороби », - писав Ерліх. Ще в 1878 році, працюючи асистентом в берлінській клініці «Шаріте», він практикував фарбування живих тканин. У вушну вену кролика вводився тіазинових барвник (метиленовий синій, або «синька»). Ерліх помітив, що в блакитний колір забарвилися тільки закінчення чутливих нервів, хоча барвник поширився по всьому тілу тварини. Вчений дійшов висновку про вибірковість фарбування, коли певний барвник закріплюється тільки певними тканинами організму.

Потім, працюючи у Роберта Коха, Пауль навчився фарбувати мікобактерії туберкульозу. До речі, його спосіб з невеликими модифікаціями використовується до сих пір. З'ясувалося, що хвороботворні мікроорганізми поглинали барвник набагато краще, ніж клітини, в яких вони оселилися. Це було явним плюсом. З іншого боку, хімічні барвники отруйні. Вбиваючи бактерії в клітинах, вони завдають відчутної шкоди організму в цілому, а це серйозний мінус. Завдання було зрозумілою - потрібно створити препарат, який знищує збудників інфекції, не надаючи вираженого токсичної дії на людину.

На жаль, роботи довелося перервати - в 1888 році Ерліх захворів на туберкульоз. Хвороба протікала бурхливо і важко. Підлікувавшись в Єгипті, Пауль повернувся в Берлін, зібрав чудову команду, включаючи хіміка Альфреда Бертхейма і японського бактеріолога Сакахіро Хата, і продовжив роботу з барвниками. Ерліху вдалося «приручити» метиленовийсиній і пристосувати цю речовину для боротьби з одним з видів малярії. А в 1904 році він синтезував трипановий синій і використовував його для знищення трипаносом, одноклітинних паразитів, що викликають сонну хворобу.

Але, незважаючи на окремі успіхи, надії на створення ефективних ліків танули з кожним днем. Мікроорганізми гинули мільйонами, але досить швидко виробляли стійкість до вживаного проти них хімічної зброї. І з резистентними штамами впоратися вже не вдавалося.

У пошуках неотруйного отрути

У 1905 році в медицині відбулася знаменна подія. Німецький протозоолог Фріц Шаудін і його співвітчизник, лікар-венеролог Еріх Гоффман, відкрили збудника сифілісу. Довгого, прозорого спіралеподібного мікроба назвали «блідої спірохети» (Treponema pallidum). Шаудін заявив, що цей мікроб - родич трипаносом. Ерліх в той час як раз експериментував з трипаносомами. Вилікувати хворих на сонну хворобу не виходило. Осяяння прийшло, як завжди, несподівано. І зовсім з іншого боку.

В одному з хімічних журналів з'явилося повідомлення про те, що хімікам вдалося синтезувати нетоксичний з'єднання миш'яку (атоксил), яке нібито виліковував мишей від трипаносомоза. Насправді все виявилося не так: атоксил був надзвичайно токсичний, а коли його випробували на хворих на сонну хворобу людей, пацієнти осліпли.

Ерліх не мав ілюзій щодо Атоксіла. Однак, вивчивши його структурну формулу, він зрозумів, як можна зробити препарат дійсно безпечним для людини, і почав експерименти. Складно уявити, що висловили б вченому його піддослідні миші, вмій вони говорити. Їх заражали трипаносомозом, а потім намагалися лікувати. Препарати то знебарвлювали всю мишачу кров, то викликали злоякісну жовтяницю, то вбивали тварин іншим витонченим способом. Педантичні німці нумерували все синтезовані в ході пошуку компоненти. Отриманий працюючий зразок був 606-м за рахунком. Тріпаносоми гинули всі до єдиної, а миші залишалися живі і здорові.

Припущення Шаудін про близьку спорідненість трипаносом і трепонем в наслідку виявилося помилковим, але в 1907 році саме воно підштовхнуло Ерліха до правильного кроку. Якщо 606-й убивав трипаносом, то чому б не «нацькувати» його на нібито родинного йому збудника сифілісу? Дослідник штучно заразив сифілісом півня і декількох курей. Приречені на прогресуючий параліч, вони одужали після одноразового введення препарату. Те ж відбулося з кроликами.

У 1910 році на науковому конгресі в Кенігсберзі Ерліх виступив з доповіддю про арсфенаміне - таке скорочене хімічне найменування отримав препарат 606. Випадки зцілення, про які розповідав Ерліх, були схожі на диво. Однак вони мали під собою наукову основу, десятиліття досліджень, сотні помилок і невдач.

В Того самого 1910 року фармацевтичний концерн Hoechst AG зареєстрував лікарський засіб сальварсан (від лат. Salvare - рятувати і arsenicum - миш'як), яке цілеспрямовано боровся з бактеріями, прийшовши на зміну надзвичайно токсичної неорганическому сульфіду ртуті, яким лікували сифіліс раніше.

Ерліх продовжив роботу. Сальварсан був погано розчинний у воді, що ускладнювало його використання для внутрішньовенних ін'єкцій. Результатом пошуків став неоарсфенамін, синтезований в 1912 році. Неосальварсан, більш розчинний, але менш ефективний, медики використовували аж до середини 1940-х, до настання ери антибіотиків. У світі було продано більше 2 млн доз 606-го і його розчинної похідного.

Заповітам Ерліха вірні

Пауль Ерліх став засновником нового напряму в медицині - хіміотерапії. Через 28 років після відкриття препарату 606 в медицину прийшли сульфаніламіди - продовжувачі справи сальварсану. Як і припускав Ерліх, антимікробний засіб знайшли серед барвників.

У 1906 році австрійський студент-хімік Пауль Гельм отримав з кам'яновугільної смоли нова речовина - параамінофенілсульфонамід. Воно було безбарвним, але збільшувало ефективність фарбування в поєднанні з іншими барвниками. Тому воно зацікавило хіміків німецької компанії IG Farbenindustrie, які в той час експериментували з аніліновими барвниками (зокрема, помаранчевим). Але медичний аспект їх не дуже цікавило, тому про помаранчевий барвнику надовго забули - до початку 1930-х, коли ним зацікавився доктор Герхард Домагк, випускник Кильского університету, який очолював Інститут патології і бактеріології фармацевтичної компанії Bayer (входить до групи IG Farbenindustrie).

Домагк виявив, що in vitro ( «в склі») барвник чомусь не працював. А ось in vivo ( «в живому організмі піддослідних мишей») відразу ж впорався з величезною кількістю злісних гноєтворних бактерій - стрептококів. Мало того, «під сокиру» нового препарату пішли і пневмококи, і гонококи, і менінгококи. Миші видужували як за помахом чарівної палички, хоча пневмонії і менінгіти були для них смертельні, як і для людей. Домагк зрозумів, що вдалося знайти справді чудовий препарат.

Нове засіб отримав назву Prontosil (пронтозил). І його випробування на людях почалися набагато раніше, ніж планував Домагк, причому при досить драматичних обставинах. Справа в тому, що його власна дочка працювала в тій же дослідницької лабораторії і теж мала справу зі стрептококами. Вона випадково поранила руку, почалася гнійна інфекція, яка загрожувала перерости в сепсис. Єдиним доступним в той час методом лікування була ампутація ураженої кінцівки. Домагк ризикнув і ввів дочки пронтозил. Те, що відбулося після ін'єкції цілком можна було б віднести до чудесних зцілень. Однак, як і у випадку з сальварсаном, ніякого дива не було. Була титанічна робота вчених, що спиралися на останні досягнення науки.

Перед пронтозилу відступили ангіни і пологова гарячка, ранові інфекції та менінгіти, пневмонії та багато інших страшні хвороби, що відносила тисячі життів. 15 лютого 1935 року в німецькому науковому журналі Deutsche Medizinische Wochenschrift були опубліковані результати досліджень, відразу стали сенсацією. Прорив був настільки очевидним, що лише через чотири роки Герхард Домагк була присуджена Нобелівська премія в області фізіології і медицини з формулюванням «за відкриття антибактеріального ефекту пронтозила». Правда, грошей вчений так і не отримав - прийшли до влади нацисти змусили його відмовитися від нагороди.

А далі стався казус. Компанія Bayer, природно, тут же запатентувала перспективні ліки. Але французькі вчені Жак і Тереза ​​трефами з Інституту Пастера вже на наступний рік після знаменитої публікації з'ясували, що помаранчевий колір пронтозила ніякої антибактеріальної ролі не грає. В організмі молекула барвника розщеплюється, скидаючи «помаранчевий плащ» і оголюючи справжнє діюча речовина - сульфаніламід. Те саме речовина, яке синтезував в 1906 році Пауль Гельм.

Таким чином чистий сульфаніламід виявився поза патентів, доступним для медиків і пацієнтів усього світу, чому і ті і інші виявилися невимовно раді. В СРСР пронтозил був відомий як «червоний стрептоцид», а сульфаніламід - як «білий стрептоцид». Останній активно застосовувався в медицині і до сих пір проводиться в Росії у вигляді порошку для місцевого застосування.

На жаль, в бочці меду хіміотерапії знайшлася і своя ложка дьогтю. Хоча з токсичністю препаратів фармакологи більш-менш впоралися, збулося побоювання Ерліха- збудники хвороб навчилися протистояти хіміотерапевтичних препаратів, виробляючи резистентність (стійкість) до них. Все частіше лікарям доводилося констатувати - навіть супер-спочатку сульфаніламіди перестали справлятися зі своїми обов'язками і мікроби знову змогли переломити хід бою на свою користь. На поле бою повинна була з'явитися нова важка артилерія, створена за принципово іншим кресленнями, з принципово інших матеріалів, з принципово іншим дією. До театру бойових дій підтягувалися антибіотики, але це вже зовсім інша історія.

Автор статті - лікар-токсиколог, науковий редактор медичного журналу «ABC» (www.abc-gid.ru)

Стаття «Ера немилосердя» опублікована в журналі «Популярна механіка» ( №5, травень 2010 ).