Клінічні фенотип бронхіальної астми у підлітків: труднощі діагностики і терапії

1. Фенотипи астми у дітей
2. Вікова еволюція хвороби

Частина 1

Незважаючи на те, що термін «фенотип» був запропонований ще на початку ХХ століття, процес ідентифікації фенотипів астми і створення на цій основі класифікаційних критеріїв хвороби виявився не зовсім простим.

Фенотипи астми у дітей

Проблеми патофізіологічною неоднорідності і клінічної многоликости різних форм бронхіальної астми (БА) активно розроблялися вітчизняними вченими [1, 2], в тій чи іншій мірі знаходили відображення в різних класифікаціях [3], а сучасний етап вивчення БА ознаменований включенням поняття про гетерогенності безпосередньо в визначення хвороби: «Астма є гетерогенним захворюванням, характеризується, як правило, хронічним запаленням дихальних шляхів» [4].

Фенотипування захворювання і пов'язаного з ним ендотіпірованія стає ключовим для вибору оптимальної терапії при астмі, дозволяє забезпечити диференційований підхід до лікування, розробці індивідуальних схем терапії даного захворювання і ефективних алгоритмів застосування лікарських препаратів [5].

Фенотип (від грецького слова phainotip - являю, виявляю) розглядається як сукупність характеристик, властивих індивіду на певній стадії розвитку, своєрідний «винос» генетичної інформації назустріч факторів середовища; це клінічно спостерігаються патерни, клінічні та морфологічні знахідки, відповідь на лікування. Фенотип формується на основі генотипу, опосередкованого рядом факторів зовнішнього середовища, це те, що ми бачимо і, можливо, можемо змінити. Ендотіп описує ключові патогенетичні механізми для певного фенотипу астми.

Вік є одним з головних факторів, що формують фенотип астми, і включає в себе патофизиологические події, експозицію алергенів і тригерів, а також зміни природного перебігу хвороби. Важливі аспекти гетерогенності дитячої бронхіальної астми та її течії в різних вікових групах знайшли своє відображення в сучасних клінічних посібниках [6, 7].

Вікова періодизація в клінічних посібниках з дитячої астми спирається на особливості перебігу захворювання та заснована на практичному зручності, при цьому виділяються наступні вікові групи: немовлята (0-2 років); діти дошкільного віку (3-5 років); школярі (6-12 років); підлітки. Слід зазначити, що в міжнародному масштабі офіційного визначення точного віку для підлітків немає. Термін «підлітки» не згадується в міжнародних конвенціях, але Організація об'єднаних націй визнає підлітками людей у ​​віці 10-19 років, т. Е. Людей, чий вік обмежений рамками другого десятиліття життя. Сучасна наука визначає підлітковий вік в залежності від країни, регіону проживання, культурно-національних особливостей, а також статі (від 10-12 до 17-18 років). У більшості робіт з вікової періодизації вказується, що підлітковий вік у хлопчиків триває з 13 до 16, а у дівчаток - з 12 до 15 років; виділяють молодший підлітковий - 11-13 років; старший підлітковий - 14-15 років, а також юнацький вік - від 17 до 21 року у юнаків і від 16 до 20 років у дівчат, тобто часові межі юнацького віку (17-21 рік) також диференціюються залежно від статі. Дівчатка і дівчата на рік раніше вступають в ці періоди розвитку і раніше їх завершують. Це обумовлюється впливом статі на інтенсивність росту і розвитку. Кожен з цих періодів розвитку характеризується своїми особливостями. Запропонована вікова періодизація побудована на біологічному принципі: цей період охоплює час від початку статевого дозрівання до моменту, коли молодий організм отримує можливість до ефективної репродуктивної функції (перехідний, або пубертатний, період) [8].

Розвиток уявлень про мінливих характеристиках астми в різні вікові періоди відображено в узгодженому звіті асоціації практикуючих алергологів (PRACTALL). У документі зазначається, що різні фенотипи БА можуть бути визначені з урахуванням віку дитини і пускових факторів хвороби. Розпізнавання цих різних фенотипів і тяжкості захворювання може допомогти в більш точній оцінці прогнозу і стратегій терапії [6]. На рис. наведено підхід до визначення фенотипів БА у дітей у віці старше 2 років, викладений в узгодженому звіті. Переважання того чи іншого фенотипу корисно для вирішення проблем діагностики та лікування, однак фенотип можуть поєднуватися і давати феномен перекриття.

Принципи диференціювання фенотипів бронхіальної астми згідно з даними рекомендаціями поширюються на дітей дошкільного та шкільного віку і включають вірусіндукований фенотип; астму, індуковану фізичним навантаженням; фенотип алергічної (аллергеніндуцірованной) астми і бронхіальної астми невідомої етіології. Найбільш частий і помітний фенотип серед дітей більш старшого віку - алергічна (атопічна) бронхіальна астма. Відсутність специфічного алергічного тригера може вказувати на фенотип неаллергической бронхіальної астми. Однак клініцисти повинні розглядати ймовірність даного фенотипу з обережністю, оскільки неможливість ідентифікувати алергічний критичний феномен може бути лише свідченням того, що він просто не був виявлений [6, 7].

Проблеми фенотипування астми у підлітків вже тривалий час залишаються у фокусі уваги, але до теперішнього часу немає повного уявлення про формування, а також стабільності фенотипів, особливо в зв'язку з відсутністю поздовжніх досліджень. Чи не заявлені відмінні риси фенотипів щодо тяжкості або тривалості захворювання. Фенотип охоплює клінічно значимі властивості хвороби, але не обов'язково пов'язує ці характеристики з етіологією та патофізіології захворювання [9, 10].

Фенотипи БА розрізняються по тяжкості, ефективності лікування, ризику несприятливих наслідків, ризику прогресуючого зниження функції легень і формування незворотною бронхіальної обструкції. Подання про астму як єдиної хвороби йде в історичне минуле, і все більше дослідників розглядають астму як клінічний синдром, який вимагає не тільки фенотипической деталізації [11, 12], а й аналізу вікової динаміки, оцінки еволюції і прогнозу перебігу хвороби.

Вікова еволюція хвороби

Однією з обговорюваних тем в клінічній алергології та пульмонології є порівняльний аналіз поширеності астми в різних вікових групах. Якщо показники поширеності астми у дітей дошкільного та шкільного віку вище, ніж у підлітків, то чи означає це, що астма «зникає» в пубертате, з тим щоб знову з'явилися її симптоми в зрілому віці? Чи пов'язано це з природним перебігом хвороби або на цей процес накладає певний відбиток «структура особистості підлітка, в якій, як писав Л. С. Виготський, немає нічого сталого, остаточного і нерухомого. У ній перехід, все тече ».

Оцінка вікової еволюції хвороби від дитинства до зрілості надає можливість отримати відповіді на питання про основні тенденції в зміні поширеності хвороби. У зв'язку з тим, що більшість епідеміологічних досліджень останніх років, що стосуються поширеності БА, не завжди грунтувалося на методах стандартизованого збору і аналізу даних і, отже, не дозволяло здійснювати коректні порівняння численних даних, отриманих в різних країнах, було організовано унікальне епідеміологічне дослідження, яке внесено в Книгу рекордів Гіннеса в 2004 році як найбільше епідеміологічне дослідження у дітей. У ньому брали участь 1 018 846 дітей з 105 країн світу, 306 науково-дослідних центрів з багатьох країн Європи, Північної і Латинської Америки, Африки, Австралії. Це Міжнародне дослідження астми і алергії у дітей (International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC), в основі якого лежить стандартизована методологія, рекомендована і схвалена Всесвітньою організацією охорони здоров'я (World Health Organization, WHO) [13-15].

У першій (1993-1997) і третьої (2000-2003) фазах ISAAC брали участь дві вікові групи дітей: 13-14 років і 6-7 років. У Росії дослідження, виконані за програмою ISAAC в Москві в 1993 р, передбачали анкетування тільки старшої вікової групи. Обстеження двох вікових контингентів 13-14 і 6-7 років вперше було проведено в Новосибірську під керівництвом проф. С. М. Гавалова з ініціативи академіка РАМН, проф. А. Г. Чучалина і під патронажем проф. Д. Шарп (Франція). Видання валидизировать запитальника ISAAC російською мовою дозволило провести дослідження в багатьох інших регіонах Росії і поліпшити діагностику БА у дітей. Основні результати російських досліджень показують, що в обох вікових групах поширеність симптомів БА була порівнянна із середньосвітовими і северовосточноевропейскімі показниками [16].

Програма ISAAC дозволила виявити значну варіабельність симптомів в різних регіонах і навіть всередині однієї країни. Аналіз результатів виконання програми ISAAC в Росії показує, що навіть в опублікованих роботах відзначаються неточності в методології досліджень і трактуванні отриманих даних. Причинами цього можна вважати відсутність єдиного координаційного центру проведення подібних досліджень в Росії.

Поширеність БА дуже варіабельна і становить від 0,5% до 15-20% в дитячій популяції. У різних країнах світу частота бронхіальної астми збільшується: у багатьох англомовних країнах повідомляється про збільшення поширеності захворювання. Однак ці тенденції також варіабельні. В даний час опубліковані результати III фази програми ISAAC, що представляє собою повторення I фази дослідження через 5-10 років в 106 центрах з 56 країн. У більшості країн поширеність ознак астми істотно не змінилася між I і III фазами (1993-2003) і в деяких країнах навіть зменшилася.

Зустрічальність поточних симптомів (за попередні 12 місяців) змінювалася повільно від 13,2% до 13,7% у дітей 13-14 років (середнє збільшення 0,06% в рік) і від 11,1% до 11,6% у дітей 6-7 років (середнє збільшення 0,13% в рік). Частота тяжкої астми і поширеність астми, виміряної за допомогою відеоопросніков, коливалася незначно [17].

Коректне порівняння динаміки епідеміологічних даних, отриманих за стандартизованою методології ISAAC в Росії, можливо тільки в двох регіонах. У Москві за період з 1993 по 2002 р зафіксовано зростання поширеності поточних показників майже в 2,5 рази, особливо нічних симптомів. У Новосибірську порівняння результатів 1996 і 2002 рр. свідчить про стабільну частоті ознак БА у старших і молодших школярів (це єдині дані по Росії, які увійшли до поданої вище результати програми ISAAC, фаза III). Зберігається переважання легких, рідко рецидивував форм патології в обох вікових групах (81,2% і 81,5% відповідно), відзначений прогредієнтності зростання важких нападів ядухи у восьмикласників, зареєстровано збільшення сукупної поразки верхніх і нижніх відділів респіраторного тракту (з 3,7% до 4,8%).

З 2003 р досліджень в світі за стандартизованими координованим епідеміологічним програмами не проводилося, тому з цього часу не представляється можливим оцінити поширеність і тяжкість астми в світовому масштабі і не можна екстраполювати отримані дані на регіони, де подібні дослідження не були проведені, хоча в подальшому виконувалися ініціативні дослідження з використанням анкет і методології ISAAC в інших регіонах Росії та світу.

Ці дослідження не дозволяють дати однозначної відповіді на питання про зміну фенотипів астми від раннього дитинства до підліткового періоду, оскільки застосування опитувальника ISAAC обмежена за віковою параметру - школярі молодших (6-7 років) і старших (13-14 років) класів, без залучення інших вікових категорій дітей [14].

У зв'язку з цим великий інтерес представляє аналіз спеціальної дослідницької програми, орієнтованої на підлітків у віці від 15 до 18 років. Для цієї групи Комітетом експертів Європи з астми і алергії був розроблений новий інструмент дослідження - запитальник GA2LEN (Global Allergy and Asthma European Network - Глобальна мережа по алергії і астми в Європі) [18].

Запитальник GA2LEN складається з чотирьох розділів: паспортні дані; питання про наявність у респондента бронхіальної астми і астма-подібних симптомів, алергічного риніту (АР), атопічного дерматиту (АД). Крім інформації про алергічні хвороби в опитувальнику GA2LEN враховані фактори ризику формування та загострення БА, АР і АТ. У лютому 2005 р відбулася нарада робочої групи GA2LEN, яка узагальнила 18 когортних досліджень з народження, оцінюють астму і Атопія. Перше дослідження почалося в Данії, більшість наступних - в Північній і Західній Європі (Великобританія, Німеччина, Норвегія, Швеція, Нідерланди). З 1996 р когортного дослідження з народження були розпочаті в Іспанії і Італії. Щорічно стартувало принаймні одне нове дослідження когорт з народження, 7 - тільки в 1996-1997 рр. 5 великих досліджень в Норвегії, Швеції, Нідерландах і Німеччині набирали більше 3000 учасників кожне.

Ці дослідження оцінювали поширеність, природний плин, фактори ризику астми і атопічних захворювань. У більшості випадків дослідження проводилися у великих містах (або містах з метрополітеном), що дозволяє оцінювати ці результати тільки для міст, переносити їх на населення країни в цілому не можна [19].

У Росії в рамках міжнародного дослідження GA2LEN було проведено вивчення поширеності БА в популяції підлітків двома дослідницькими центрами Росії в Москві і Томську [20]. У зазначених центрах на підставі власних баз даних створена суцільна вибірка дітей у віці від 15 до 18 років.

У дослідження були включені 2014 підлітків (1004 в Москві і 1010 - в Томську). При умовному розподілі 1: 1 вибірки обох дослідних центрів за кількістю включених пацієнтів були порівнянні (р = 0,818). Розподіл підлітків, включених в дослідження по підлозі, було наступним: 44,6% хлопчики і 55,4% дівчинки. При цьому значущих відмінностей як між регіонами проживання респондентів, так і всередині груп за географічною ознакою (Москва і Томськ) встановлено не було. Середній вік підлітків досліджуваної групи склав 15,48 ± 0,02 року. Однак при поділі за статевою ознакою встановлено, що дівчатка були старше хлопчиків у всій популяції і в місті Томську (р <0,05), чого не відзначається для підлітків Москви.

При аналізі поширеності симптомів астми в цілому в популяції і в залежності від регіону проживання встановлено, що показники, що відображають наявність або відсутність респіраторних симптомів у всіх підлітків, включених в дослідження, можна було порівняти. Зареєстровано достовірно більше число дівчаток з респіраторними симптомами як в загальній популяції респондентів, які вказали на наявність астма-подібних симптомів (Москва і Томськ), так і серед підлітків, які проживають в Томську. У Москві подібної тенденції не зазначено.

Наявність клінічно діагностованою бронхіальної астми зареєстровано у 7,2% дітей у віці від 15 до 18 років, що майже в 3 рази менше показника, що відображає поширеність симптомів астми серед усіх включених в дослідження. Розподіл підлітків, що мають діагноз БА, по підлозі в цілому в досліджуваній популяції і при внутригрупповом аналізі в Томську було порівнянним. У Москві діагностована БА частіше зустрічається серед хлопчиків (66,2%, р = 0,035).

Для оцінки ймовірності діагнозу астми на тлі астма-подібних симптомів був проведений розрахунок відносини шансів (OR - odds ratio). Встановлено, що ймовірність клінічного діагнозу БА в 8,84 рази частіше у дітей зі скаргами на астма-подібні симптоми (Confides Interval 95% (CI 95% 6,04-13,26)). Таким чином, проведене дослідження демонструє значну поширеність астми і симптомів хвороби в популяції підлітків, проте також не дозволяє зробити певні висновки про фенотипической трансформації підліткової астми.

Відомості про випадки бронхіальної астми у дітей, про можливість і частоті її переходу в бронхіальну астму у підлітків і дорослих досить суперечливі. У ряді когортних досліджень було продемонстровано, що симптоми БА, що вперше з'явилися в дитинстві, часто зберігаються все життя або поновлюються в зрілому віці після тривалої ремісії [21]. Однак є переконливі докази того, що в ряді регіонів БА у дітей має в більшості випадків сприятливий перебіг і може закінчитися спонтанним одужанням в пубертатному періоді.

Як показало проведене швейцарськими вченими восьмирічне дослідження, в якому взяли участь 2160 підлітків, дійсно, поширеність астми поступово падає. Так, в 1997 році поширеність бронхіальної астми в досліджуваній віковій групі склала 8,2% (що збігалося з даними по 1992 рік), а в 2000 році цей показник склав 7,5%. Пароксизмальні симптоми астми в 1997 році відчували 1,2% підлітків, а в 2000 р подібних випадків взагалі не було виявлено. П'ять років тому висока чутливість до кімнатних алергенів реєструвалася у 25% обстежених, до вуличних алергенів - у 29,8%, тоді як три роки по тому значення цих показників становили відповідно 21,6% і 16% [22].

Опубліковані швейцарськими колегами дані становлять значний інтерес для алергологів, пульмонологів і педіатрів, тим не менш, вони суперечать даним інших дослідницьких груп і потребують додаткової перевірки. Як і раніше залишається актуальним питання, «зникає» чи астма у підлітків або відбувається тільки тимчасова ремісія хвороби, з формуванням іноді навіть більш важких форм у дорослих.

Проспективні і ретроспективні дослідження свідчать про безсумнівну зв'язку «дитячої» та «дорослої» бронхіальної астми. Вважають, що бронхіальна астма, що почалася в дитинстві, у значної частини підлітків може не діагностуватися [50], і в той же час хвороба в 60-80% випадків персистирует у осіб, які досягли зрілого віку [23, 24].

У когортном поздовжньому дослідженні астми у 1456 дітей у віці 1, 2, 4, 10 і 18 років (в ньому використовувалися опитувальники за симптомами астми, шкірні тести, спірометрія, визначення оксиду азоту в повітрі, що видихається, Бронхопровокаціонние тести і визначення клітинного складу індукованого мокротиння) отримані наступні результати. Відповідно до клінічними даними серед учасників були виділені наступні групи: ніколи не мали астми (з народження до 18 років); персистирующая астма (симптоми з 10 до 18 років - 69,0% в когорті астматиків); ремісія астми (діагноз був у віці 10, але не 18 років - 31,0% в когорті астматиків); підліткова астма (з початком симптомів у віці 18, але не 10 років - 36,9% з усієї когорти 18? літніх астматиків). Учасники, у яких наступила ремісія астми в підлітковому періоді, у віці 10 років мали нижчу бронхіальну гіперреактивність, кращі показники обсягу форсованого видиху за 1 секунду (ОФВ1), більший приріст на бронходилататори, в основному це були хлопчики. У індукованої мокроті вміст клітин було нижче, навіть ніж в групі ніколи не мали астми. Відмітною ознакою підліткової астми було еозинофільні запалення дихальних шляхів: вміст еозинофілів в індукованої мокротинні у них було вище, ніж в інших групах, і становило 3% (інтервал від 0,7 до 6,6%), в той час як при персистуючої астми 1 % (0-3,9%), при ремісії - 0,3% (0-1,4%) [25].

Відповідно до позиції фахівців, викладеної в документі PRACTALL [6], принципи диференціювання фенотипів бронхіальної астми ідентичні для дітей як дошкільного (від 0 до 5 років), так і шкільного віку (від 6 до 12 років), однак зберігаються і для підлітків такі підходи?

Цікавим є робота з вікової еволюції астми, в якій динаміка БА від дитячого до підліткового періоду була проаналізована в 10? Річному лонгітудинальні когортного дослідження [44]. Автором встановлено, що тяжкість перебігу є однією з найбільш стабільних характеристик хвороби. Нею вивчені результати і вікова динаміка у 357 підлітків у віці 15-17 років. У підлітковому віці розподіл БА за ступенем тяжкості було наступним: 31,40% - важка персистуюча БА (112 пацієнтів), 14,84% - середньотяжкий персистирующая (53 пацієнта), 15,40% - легка персистуюча (55 осіб), 38, 36% - легка інтермітуюча (137 хворих).

Почавшись важко, БА залишалася важкою в підлітковому віці у 93% хворих, незважаючи на тривалу базисну терапію інгаляційними глюкокортикостероїдами (ІГКС). Среднетяжелое початок хвороби в 1/3 випадків прогресувало до підліткового віку, у 37% хворих ставало легким. БА з легким дебютом в більшості випадків (91%) залишалася легкої до підліткового віку. Легкі форми БА, очевидно, не мають високого ризику з часом стати важкими, незалежно від обсягу проведеної терапії. Протягом всього періоду дитинства діагноз змінюється в основному в діапазоні між середньо-і легкої персистуючої формами. У досліджуваної когорти пацієнтів клініко-функціональна ремісія хвороби відзначена тільки у 15 (4%) підлітків при обстеженні в 16 років, серед них 2 дівчинки і 13 хлопчиків (3% і 4% відповідно, р> 0,05). Всі ці пацієнти мали в дитячому віці легку атопічну БА (8% від всіх хворих легкої БА в когорті).

Продовження читайте в наступному номері.

Н. Г. Астафьева1, доктор медичних наук, професор
І. В. Гамова, кандидат медичних наук
Е. Н. Удовиченко, кандидат медичних наук
І. А. Перфілова, кандидат медичних наук
І. Е. Михайлова
О. С. Наумова

ГБОУ ВПО СГМУ ім. В. І. Розумовського МОЗ РФ, Саратов

1 Контактна інформація: [email protected]

Купити номер з цією статтей в pdf