Порушення сну і когнітивних функцій як прояв хронічної ішемії головного мозку та патогенетичні основи їх корекції

1. Матеріал і методи дослідження
2. Результати та обговорення
3. Висновок
4. Висновки

У сучасній вітчизняній літературі для позначення хронічних форм цереброваскулярних хвороб (ХЦВБ) автори вживають різні терміни - «хронічна ішемія головного мозку» (ХІГМ), «дисциркуляторна енцефалопатія» (ДЕ), «хронічні цереброваскулярні захворювання» (ХЦВЗ) та інші. Етіологією ХІГМ вважають патологічні зміни церебральних судин, що розвиваються на тлі артеріальної гіпертензії (АГ), атеросклерозу та інших причин [1-3].

У зарубіжних публікаціях і Міжнародної класифікації хвороб 10-го перегляду (МКБ-10) термін «хронічна ішемія головного мозку» як такої не використовують, а симптоми ХЦВБ зазвичай розглядають в рамках проявів АГ (I10 *, I15 *), гіпотензії (I95 * ), захворювань серця (I21 *, I47 *), церебрального атеросклерозу (I67.2 *) та інших нозологій. У МКБ-10 термін «церебральна ішемія (хронічна)» разом з «гострої цереброваскулярної недостатністю» згадується як «інші специфічні ЦВЗ» (I67.8) в рубриці «Інші ЦВЗ» (I67).

Проте, більшість авторів мають єдину думку про те, що найбільш раннім клінічним проявом ХЦВБ є когнітивне зниження. Іншими ознаками ХІГМ, яка характеризується прогресуючим перебігом, стадийностью і полісиндромне, є порушення в емоційній сфері і поліморфні моторні розлади, які на тлі наростаючого когнітивного дефіциту призводять до втрати хворими незалежності в повсякденному житті [1-5].

В основі ураження при ХЦВБ лежать повторювані епізоди короткочасної локальної дисциркуляции, що не приводять до інфаркту, переважно зачіпають підкіркові базальні ганглії і глибинні відділи головного мозку. На думку різних авторів, ступінь структурних змін мозку при дисциркуляции коливається від змін окремих нейронів, глиоцитов і волокон білої речовини до інфарктів різної величини і локалізації. Створювані дифузне / мікроочаговие пошкодження і церебральна атрофія проявляють себе повільно прогресуючої мозковою дисфункцією, зазвичай дебютує когнітивними порушеннями (КН) [1, 2].

В даний час не існує високоспецифічних критеріїв оцінки ранніх проявів КН [6]. Механізми виникнення КН, на перший погляд представляються різними, виявляються ланками єдиного патологічного процесу [7]. Тому найбільш перспективним методом ранньої діагностики КН справедливо вважають визначення біомаркерів [6, 8-13], при цьому проведення кількісної оцінки маркерів дозволяє визначити прогноз захворювання [13].

Встановлено, що одним з універсальних чинників ризику виникнення КН служить запальний процес [9, 14]. Результати досліджень PB Gorelick і співавт. свідчать про взаємозв'язок маркерів запалення, зокрема C-реатівного білка (СРБ) і КН [15]. Поряд з цим відомо, що медіатори запалення можуть свідчити про високий ризик виникнення серцево-судинних захворювань [16] і цукрового діабету 2-го типу [17-21].

Емоційні розлади, типові для ХІГМ, на ранніх стадіях захворювання носять характер неврозоподібних, астенічних, тривожних і депресивних порушень [16]. В основі тривожно-депресивних розладів лежить дерегуляція гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової та імунної систем організму [20]. Згідно з дослідженням E. Setiawan і співавт., Існує зв'язок між кількістю тривожно-депресивних епізодів і підвищеним рівнем CРБ. За допомогою позитронно-емісійної томографії в мозку пацієнтів, які страждають тривожно-депресивними розладами, вдалося виявити активацію мікроглії і клітин запальної відповіді, що дозволяє визначити потенційну мішень для лікування афективних порушень [21]. Разом з тим MR Irwin і співавт. встановили здатність прозапальних цитокінів надавати нейротоксическое вплив і знижувати нейрогенез, що призводить до розвитку КН [22].

Відомо, що тривожні порушення, поряд з депресивними, моторними і вегетативними, характеризуються розладом сну [23]. У той же час AA Prather і співавт. отримали дані про кореляцію системного запалення зі зміною тривалості сну і ризиком виникнення афективних розладів [24]. Зв'язок розладів сну і тривоги обумовлена ​​загальними нейрохимическими процесами: підвищенням CРБ і S100 [1, 25]. У пацієнтів з инсомнией важка ступінь тривожно-депресивного розладу корелює з високим рівнем запальних цитокінів: моноцитарного хемотаксического білка-1 (MCP-1) і CРБ [25, 26]. У той же час відновлення сну призводить до зниження CРБ, зменшення рівня тривоги і поліпшення якості життя [34]. Цікаво, що високий рівень CРБ і тривалість сну відрізняються за статевою ознакою і приналежності до етнічної групи [17, 27, 28].

Заслуговує на увагу взаємозв'язок порушень сну і ризику розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС), АГ та інших хвороб системи кровообігу. У дослідженні LB Strand і співавт. виявлені предиктори виникнення ІХС у пацієнтів з порушенням сну: симптоми безсоння серед жінок корелювали з наявністю ендотеліальної дисфункції (ЕД) [29].

В даний час найбільш показовими маркерами ЕД вважають МСР-1, фактор росту ендотелію судин (VEGF) і ендотелін-1 (ET 1). Так, MCP-l здійснює контроль за виходом клітин з кровотворних органів, їх трафіком до фокусів запалення. Забезпечуючи міграцію і екстравазацію мононуклеарних клітин у вогнище запалення, МСР-1 є медіатором запалення, активуючи резидентні клітини.

Інший показник ендотеліальної дисфункції, VEGF, - бере участь в активації, проліферації, міграції та диференціювання ендотеліальних клітин, взаємодіючи з ними через специфічні тірозінкіназная рецептори, стимулює утворення нових судин, збільшує судинну проникність і активує вазодилатацию шляхом продукції оксиду азоту (NO).

Найважливіший фактор гомеостазу кровоносних судин ET 1 - найпотужніший сосудосуживающий агент. Механізм його дії полягає у вивільненні Са2 +, що стимулює все фази гемостазу, скорочення і зростання гладких м'язів судин, що призводять до потовщення судинної стінки і зменшення діаметра їх просвіту. Крім того, ET 1 викликає адгезію та агрегацію тромбоцитів.

Білки S100 представляють мультігенное сімейство Са2 + -зв'язуючим білків, провідне становище серед яких займає S100В [32, 33]. Білок S100В синтезується в гліальних клітинах, в подальшому транспортується в нейрони, де може перебувати у вільному вигляді або бути асоційованим з інтрацелюлярна компонентами. S100В бере участь у багатьох внутрішньо- і позаклітинних процесах: стимулює диференціювання, проліферацію нейронів, зростання дендритів, збільшує виживаність нейронів, а також регулює енергетичний метаболізм клітини [32, 33]. Окреслені ефекти стабілізують імпульсну активність нейрона і призводять до більш диференційованого відповіді на стимуляцію. Вперше S100В був виявлений в цереброспинальной рідини пацієнта з розсіяним склерозом [34]. Потім його виявили в підвищеній кількості в біологічних рідинах пацієнтів з ушкодженнями мозку різної етіології (гострий енцефаломієліт, бічний аміотрофічний склероз, внутрішньочерепні пухлини). З тих пір білок S100B використовують в якості діагностичного маркера різних захворювань: гіпоксично-ішемічного ушкодження мозку, хвороби Альцгеймера [35]. Показано, що рівень S100B в плазмі крові підвищений при депресії [36]. Цей факт свідчить на користь гіпотези про залучення нейродегенеративних процесів в патогенез тривожно-депресивного розладу. Накопичено достатньо інформації про участь S100 в патогенезі тривоги. Так, трансгенні миші з підвищеною експресією білка S100 демонстрували високий рівень тривоги в тестах «відкрите поле» [37], а миші, нокаутні по S100, навпаки, мали зниженою тривожністю [38]. Цікаво, що збільшення кількості S100B має місце в крові і сечі здорових людей в результаті тривалої розумової і фізичної активності з стрессорной навантаженням [39]. З вищевикладеного випливає, що білки S100 є перспективною фармакологічної мішенню для терапії неврологічних, психоемоційних розладів, корекції нейродегенеративних процесів, а також регуляції роботи організму в стані стресу.

Одним з перспективних ноотропних і вазоактивних препаратів з антиоксидантною дією, використання якого доцільно у пацієнтів з ХІГМ, є Діваза. Активні компоненти Дівази представлені реліз-активними формами антитіл до білка S100 (РА АТ S100) і реліз-активними формами антитіл до ендотеліальної NO-синтази (РА АТ еNOS). Особливість препарату полягає в тому, що завдяки певній технології виробництва розведення анти-S100 і анти-NOS набувають так звану реліз-активність, завдяки чому Діваза здатна надавати модифікуючу вплив на S100 і ендотеліальну NO-синтази. Таким чином, молекулярної мішенню РА АТ S100 є білок S100, який бере участь в сполученні синаптичних і метаболічних процесів. Механізм дії другого компонента Дівази - РА АТ eNOS - спрямований на відновлення функція ендотелію і полягає в регуляції роботи каскаду «NO-синтаза → NO-гуанілатциклазу → циклічний гуанозинмонофосфат (цГМФ)». Діваза збільшує активність ендотеліальної NO-синтази, а також підвищує продукцію цГМФ, який активує внутрішньоклітинні протеїнкінази-опосередковані реакції у відповідь на зв'язування з клітинною мембраною пептидних гормонів.

Метою цього дослідження було оцінити клініко-лабораторну ефективність і безпеку застосування Дівази в порівнянні з базисною терапією у пацієнтів з ХІГМ.

Матеріал і методи дослідження

У відкритому порівняльному дослідженні взяли участь 80 пацієнтів з ХІГМ, методом простої рандомізації розподілені в дві групи. В основну (1-ю) групу були включені 60 пацієнтів, які протягом 12 тижнів отримували Дівазу по 2 таблетки 3 рази на добу додатково до базисної терапії. До групи порівняння (2-ї групи) увійшли 20 осіб, які отримували тільки базисну терапію (Енап (еналаприл), Симвастатин (симвастатин)).

У дослідженні використовували візуальні аналогові шкали (ВАШ) для оцінки астенії, головного болю, запаморочення, зниження пам'яті, емоційної лабільності / зниження настрою; опитувальник для оцінки сну Leeds Sleep Evaluation Questionnaire (LSEQ); госпітальну шкалу тривоги і депресії Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS); монреальськую шкалу оцінки когнітивних функцій The Montreal Cognitive Assessment (MoCA); шкалу оцінки загального клінічного враження Clinical global impression scale (CGI).

Критерії включення в дослідження: пацієнти обох статей у віці від 35 до 60 років з ХІГМ; вираженість порушень за двома або більше шкалами ВАШ ≥ 3 балів / сумарного балу ≥ 6; результат MoCA-тесту <28 балів; відсутність протягом попередніх 3 місяців терапії з приводу ХІГМ.

Критерії невключення в дослідження: неконтрольована АГ / гіпотензія; інсульт в анамнезі; нейродегенеративні захворювання; запальні та травматичні ураження головного мозку зі стійким неврологічним дефіцитом; виражені когнітивні порушення (MMSE ≤ 20 балів); хірургічне втручання на головному мозку в анамнезі; замісна гормональна терапія; декомпенсовані захворювання основних систем організму; загострення хронічних інфекцій; гострі вірусні та бактеріальні інфекції; злоякісні новоутворення; захворювання, що вимагають призначення нітратів; гемодинамічно значущий стеноз (≥ 70%) брахіоцефальних артерій; порушення ритму і провідності серця; наявність алергії або непереносимості будь-якого з компонентів лікарських препаратів, що використовуються в лікуванні; синдром мальабсорбції; психічні захворювання; вагітність, годування грудьми.

У всіх пацієнтів в умовах Центральної науково-дослідної лабораторії (ЦНДЛ) Саратовського медичного університету (завідувач ЦНДЛ - проф., Д.м.н. Н. Б. Захарова) методом імуноферментного аналізу (ІФА) визначали такі лабораторні показники: MCP-1, CРБ, ET 1, Р S100, VEGF. Дослідження рівня МСР-1, hs-СРБ, VEGF проводилося методом ІФА з використанням наборів реактивів фірми «Вектор-Бест». Дослідження ET 1 визначали з використанням наборів реагентів Biomedica. Для кількісної оцінки вмісту білка S100 застосовували набір реагентів Fujirebio Diagnostics Inc.

Для математичного та статистичного аналізу отриманих результатів використовували пакети програм Microsoft Office 2013, Statistica 8.0; t-критерій Стьюдента і критерій Вілкоксона для парних спостережень; також розраховували коефіцієнти рангової кореляції Спірмена. Результати розрахунків вважали статистично значущими при р <0,05.

Результати та обговорення

Основними факторами ризику розвитку ХІГМ у хворих були АГ (78%), атеросклероз (85%) або їх поєднання. Однак переважна кількість (88%) пацієнтів не були достатньо поінформовані про модифікуються фактори ризику та можливості їх усунення. Групи були порівнянні за статтю, віком, скаргами, клінічній картині і основним біомаркерів. Обстежені пацієнти пред'являли скарги на загальну слабкість / підвищену стомлюваність (90%), запаморочення (83%), головний біль (85%), почуття тривоги (88%), зниження пам'яті (60%), емоційну лабільність / дратівливість (90%) . У більшості пацієнтів (77%) були встановлені ознаки когнітивного зниження помірного ступеня вираженості. Порушення сну (за опитувальником LSEQ <300) відзначили 93% хворих.

При детальному аналізі результатів по ВАШ в порівнюваних групах до початку лікування виявилося, що вираженість скарг у більшості пацієнтів (70%) була помірною (не більше 5 балів за ВАШ) і статистично нерозрізненої в основній і контрольній групах. На першому плані виявилися загальна слабкість / підвищена стомлюваність, відчуття тривоги і зниження пам'яті. Дещо рідше пацієнти пред'являли скарги на запаморочення, головний біль, зниження настрою (табл. 1).

При аналізі клінічної картини захворювання виявилося, що значне місце в обох групах займали тривожні розлади. При цьому клінічно виражених депресивних розладів у жодного хворого виявлено не було. При детальному аналізі результатів, отриманих при використанні шкали тривоги / депресії HADS, статистично значущих відмінностей в порівнюваних групах не відзначено: середній бал тривоги в основній групі склав 6,83 ± 0,58, в групі порівняння - 6,80 ± 0,92; середній бал депресії - 4,30 ± 0,35 і 4,80 ± 0,51 відповідно. Клінічно виражені ознаки тривоги були виявлені у 17% хворих основної групи і у 10% - групи порівняння, субклінічні прояви тривоги - у 23% і 40% хворих відповідно. Разом з тим у 60% хворих основної групи і 50% групи порівняння, незважаючи на описані вище скарги, результати оцінки за шкалою тривоги HADS не перевищували значень норми. У 23% хворих основної групи і 30% хворих групи порівняння виявлені субклінічні депресивні розлади. У 67% хворих основної групи і 70% групи порівняння результати тестування за шкалою депресії HADS не перевищували рівень нормальних.

У всіх респондентів визначалися когнітивні порушення, які служили одним із приводів для звернення за медичною допомогою. У ряді випадків (20%) розлади пам'яті носили характер легкого когнітивного зниження. У більшості (77% в основній групі і 90% в групі порівняння) випадків КН досягали ступеня помірних. Деменції ні у кого з обстежених хворих виявлено не було. Статистично значущих відмінностей в порівнюваних групах не відмічено: середній бал МoСА-тесту в основній групі склав 24,67 ± 0,25, в групі порівняння - 24,30 ± 0,26 (табл. 1).

Результат аналізу бальної оцінки суб'єктивних характеристик сну по LSEQ до початку лікування показав наявність значущих порушення сну у всіх хворих обох груп. При більш детальному аналізі до початку терапії статистично достовірних відмінностей в порівнюваних групах не відмічено (табл. 1).

При оцінці неврологічного статусу ні у кого з пацієнтів не було виявлено клінічно значущих порушень нервової системи.

Результати, отрімані при дослідженні біомаркерів, підтверділі мнение дослідніків про ті, что Початкові стадії ХІГМ пов'язані з актівністю атеросклеротичного процесса в рамках Теорії запального генезу ХЦВБ у виде Підвищення уровня CРБ, Який в обох групах оказался достовірно вищє (до 2,4 рази) , чем у здорових осіб. Високий рівень CРБ корелював з підвіщенім вмістом МСР-1. Це дает підставу вважаті, что віявлені біохімічні ознака Ураження судинного русла або актівації клітінніх механізмів імунної ВІДПОВІДІ опосередковані фагоцитами. Як відомо, МСР-1 відіграє провідну роль у формуванні запальних інфільтратів на Рівні стінок артерій при атеросклерозі. Наслідком активації запальних процесів на рівні ендотеліальної вистилки є розвиток ЕД.

За результатами дослідження ET 1 виявилося, що у хворих ХІГМ до початку лікування рівень ET 1 був статистично значимо збільшений, тобто були достовірні ознаки ЕД.

Встановлено, що специфічні механізми адаптації, які відбуваються на клітинному, органному і системному рівнях в різні стадії ХІГМ, дещо відрізняються один від одного. Так, в умовах тривало існуючої церебральної гіпоксії (пізні стадії ХІГМ) рівень VEGF зменшується. Пригнічення активності VEGF індукує апоптоз ендотеліальних клітин, що знижує утворення нових судинних колатералей, посилюючи церебральну ішемію [30, 31] і формуючи «порочне коло».

Разом з тим початковий період формування ХІГМ розвивається на тлі незначного наростання рівня VEGF. Іншими словами, при розвитку ЕД змінюється баланс ангіогенних і антиангіогенних факторів. При цьому наростання VEGF в плазмі крові можна вважати наслідком активації ендотеліальних прогеніторних клітин (ЕПК). Надійшли в кровотік ЕПК мігрують в зону пошкодження судинного ендотелію, накопичуються в ній і диференціюються в ендотеліоцити. Мережа створюваних ендотеліальних клітин в подальшому служить каркасом для ангіогенезу. Створювані нові кровоносні судини тендітні і схильні до розриву. Їх структурна незрілість призводить до неповноцінного побудови колатералей і формуванню ділянок ішемії головного мозку, що ще більше посилює гіпоксію. Мабуть, дані процеси стають на початкових стадіях ХІГМ основною причиною, яка призводить до прогресування церебральної ангіопатії. Крім того, зазначені механізми активують нейродегенеративні процеси за участю гліальних клітин головного мозку. Підтвердженням цього стало статистично значуще підвищення рівня білка S100 в крові у хворих обох груп. Виявлені зміни рівня біомаркерів на ранніх стадіях ХІГМ підтверджує зв'язок процесу деендотелізаціі судин і активації ангіогенезу з дегенерацією мікроглії і з подальшим нейроавтоімунної каскадом, що призводить до формування нейродегенеративних процесів в головному мозку (табл. 2).

В результаті проведеного курсу терапії хворі обох груп відзначали клінічне поліпшення, що знайшло відображення в результатах обстеження. В обох групах при оцінці скарг з використанням ВАШ виявилося, що вираженість симптомів через 12 тижнів від початку лікування статистично значимо зменшилася (р <0,05). Найбільш істотно регрессировали загальна слабкість (в групі 1 - з 5,10 ± 0,35 до 1,10 ± 0,25 бала, в групі 2 - з 4,70 ± 0,54 до 1,20 ± 0,49 бала) , головний біль (з 4,88 ± 0,41 до 1,60 ± 0,32, з 6,45 ± 0,49 до 2,70 ± 0,34 бала відповідно) і почуття тривоги (з 5,15 ± 0 , 31 до 1,77 ± 0,21, з 4,20 ± 0,68 до 1,10 ± 0,23 бала відповідно).

Через 12 тижнів від початку терапії значно зменшилася кількість пацієнтів, пред'являли соматизовані скарги, напруженість і ангедонію. Середній бал тривоги по HADS в основній групі знизився з 6,83 ± 0,58 до 2,97 ± 0,37, в групі порівняння - з 6,80 ± 0,92 до 3,20 ± 0,39; середній бал депресії - з 4,30 ± 0,35 до 2,00 ± 0,30 / с 4,80 ± 0,51 до 3,10 ± 0,62 відповідно. Зниження рівня тривоги і депресії в порівнянні з вихідними значеннями на тлі лікування було статистично значущим в обох групах (р <0,05).

Заслуговує на увагу динаміка КН на тлі лікування Дівазой. Після закінчення 12 тижнів терапії в обох групах відзначено поліпшення когнітивних функцій. У контрольній групі змінилося співвідношення числа пацієнтів, пізнавальні функції яких оцінювали як норму, або легкі КН (≥ 26 балів), або помірні КН. При додаванні до лікування Дівази ці зміни ставали статистичними значущими (р <0,05): відбулося збільшення частки пацієнтів з легкими когнітивними порушеннями за рахунок зменшення кількості хворих з помірними когнітивними порушеннями. Відмінності середніх показників МoСА-тесту в порівнюваних групах по закінченні 12 тижнів лікування були статистично значущими, при цьому в 1-й групі поліпшення когнітивних функцій, згідно з оцінкою середніх значень, було статистично значущим (з 24,67 ± 0,25 до 26,30 ± 0,15 бала) (р <0,05), а у 2-й групі не досягало такого рівня (з 24,30 ± 0,26 до 25,30 ± 0,40 бала).

На тлі терапії Дівазой відзначено відновлення нічного сну у більшості пацієнтів. За даними аналізу бальної оцінки суб'єктивних характеристик сну по LSEQ через 12 тижнів лікування значущі порушення сну збереглися лише у незначної (17%) частини хворих основної групи, але як і раніше були актуальними для 40% пацієнтів групи порівняння. При більш детальному аналізі доведені статистично значущі відмінності в порівнюваних групах (p <0,05): в основній групі середнє значення такого параметра, як «труднощі засинання» (GTS), статистично значимо покращився з 54,47 ± 2,31 до 89, 23 ± 1,61 бала, в групі контролю зміни не досягали рівня статистичної значущості (з 49,40 ± 2,13 до 75,30 ± 2,08 бала). Аналогічна динаміка виявлена ​​при аналізі інших параметрів (табл. 1).

Аналіз результатів за шкалою CGI підтвердив терапевтичну ефективність Дівази. Динаміка стану всіх хворих до кінця лікування була позитивною, ступінь «виражене поліпшення» досягнута у 70% хворих 1-ї групи і 40% в групі 2; ступінь «помірне поліпшення» - у 30% пацієнтів в кожній з груп; ступінь «мінімальне поліпшення» - тільки у 30% пацієнтів групи контролю. У жодного з пацієнтів не було констатовано «погіршення стану».

Особливо слід відзначити хорошу переносимість Дівази. Небажані явища (НЯ) за період 12 тижнів були відзначені лише у 2 пацієнтів. При цьому зв'язок з прийомом препарату сумнівний. НЯ виявлялися алергічними реакціями, які регресували спонтанно і не зажадали призначень додаткових лікарських засобів або відміни препарату. Ніхто з пацієнтів не був виключений з дослідження.

Заслуговує на увагу інформація про однакову клінічну ефективність препарату в різних вікових групах, що було підтверджено в результаті порівняльного аналізу описаних вище даних в трьох вікових групах: від 35 до 44 років, від 45 до 50 років і від 51 до 60 років. Цікаво, що статистично значущі відмінності середніх величин деяких досліджуваних показників в групах осіб від 35 до 44 років і від 51 до 60 років після лікування з використанням Дівази максимально наблизилися до норми: до лікування відмінності значень оцінки скарг по ВАШ на зниження пам'яті склали 2,80 ± 0,64 і 4,95 ± 0,66 бала, на сполох - 4,00 ± 0,29 і 5,25 ± 0,31 бала, сумарного показника - 25,45 ± 1,39 і 32,35 ± 1 , 74 бали, результатів Мосаєв-тесту - 25,27 ± 0,41 і 24,50 ± 0,17 бала, що було статистично значущим. По закінченню лікування Дівазой в зазначених вікових підгрупах середні значення скарг на зниження пам'яті знизилися до 0,70 ± 0,42 і 1,30 ± 0,42, на сполох - до 1,40 ± 0,22 і 1,90 ± 0, 41, сумарного показника вираженості скарг (по ВАШ) - до 8,80 ± 1,52 і 10,10 ± 2,77, середні значення Мосаєв-тесту збільшилися до 26,18 ± 0,32 і 25,80 ± 0,33 . Таким чином, клінічне поліпшення на тлі лікування Дівазой настає незалежно від вікового цензу пацієнтів.

Крім клінічного поліпшення в обох групах, динаміка лабораторних маркерів у пацієнтів, що приймали Дівазу, дає підставу вважати, що препарат відноситься до патогенетичним засобам терапії ХІГМ, впливаючи не тільки на клінічну картину захворювання, а й на молекулярні ланки формування ХІГМ.

На тлі прийому Дівази відзначено статистично значуще зниження до нормальних значень рівня CРБ і МСР-1, що відображає регулюючий вплив Дівази на інтенсивність запального процесу судинної стінки як одного з механізмів формування ЕД. У групі хворих, які отримували Дівазу, зміст ET 1 наблизилося до нормального величиною, тоді як у групі порівняння статистично значимо підвищилося, що говорить про прогресування ХІГМ на тлі прийому базисних препаратів. Концентрація VEGF в плазмі після лікування Дівазой у пацієнтів з початковими ознаками ХІГМ зменшилася на 9,3% від початкової величини і максимально наблизилася до норми, що відображає нормалізує вплив препарату на ангіогенез. У пацієнтів групи порівняння рівень VEGF в плазмі знижувався статистично значимо, що свідчить про ознаки прогресуючої церебральної ішемії.

Представлені зміни показників підтверджують протиішемічне дію Дівази. Препарат надає підвищення продуктивності лікарських на процеси ендотелізаціі судинного русла і ангіогенезу. Це призводить до збільшення ремоделювання судинного русла, запобігає розвитку церебральної ангіопатії і активацію нейродегенеративних процесів. Так, у хворих після лікування Дівазой рівень Р S100 знизився на 31,3% (ρ <0,05), у хворих групи порівняння - на 4,9%. Таким чином, статистично достовірне зменшення кількості білка S100 в основній групі до нормальних величин призводить до уповільнення нейродегенеративних процесів (табл. 2).

Отримані результати дають підставу вважати, що на початкових стадіях ХІГМ прийом Дівази сприяє зменшенню активності процесів дисфункції і деструкції ендотелію, сповільнення прогресування нейродегенерации.

Висновок

У поразці церебральних артерій бере участь наростання експресії ендотеліальних вазомоторних факторів і порушення скоротливої ​​здатності їх гладком'язових клітин. Це призводить до зміни кровотоку одночасно в ряді ділянок мозку з дисрегуляцией в них локальних метаболічних процесів. Тобто основним компонентом ішемічного микрососудистого ураження головного мозку стає порушення капілярного кровотоку, венозного відтоку по венулам і артеріального припливу по артеріолах і дрібним пенетрирующих артеріях мозку. Персистирующая ішемія церебральної тканини активує молекулярно-генетичний каскад і ініціює формування нейродегенеративних процесів в речовині мозку, пов'язаних з ураженням мікроглії. Застосування Дівази для корекції неврологічних порушень у хворих з початковими проявами ХІГМ призводить не тільки до клінічного поліпшення, але і до нормалізації біомаркерів церебральної ішемії, ендотеліальної дисфункції, запалення, ангіогенезу і процесів нейродегенерации.

Висновки

1. Після 12 тижнів прийому Дівази спостерігалося клінічне поліпшення і достовірний регрес таких симптомів ХІГМ, як слабкість, головний біль, тривога (за шкалою ВАШ), порушення сну.
2. На тлі прийому Дівази відбулося достовірне поліпшення когнітивних функцій за рахунок збільшення частки пацієнтів з легкими когнітивними порушеннями і зменшення частки хворих з помірними когнітивними порушеннями.
3. Призначення Дівази дозволяє відновити нічний сон і істотно поліпшити якість сну у пацієнтів з ХІГМ.
4. Застосування Дівази в комплексній терапії ХІГМ не тільки значимо покращує клінічні симптоми, що турбують пацієнта, а й впливає на запальні процеси в судинній стінці, активацію колатеральногокровообігу і перешкоджає нейродегенерации.
5. Слід зазначити, що в період прийому Дівази ні у кого з пацієнтів, які отримували курсове лікування препаратом Діваза, не відзначено ознак седативного і міорелаксантної дії, також як проявів пристрасті або звикання до препарату.

література

1. Iskesen I., Kurdal AT, Yilmaz, Cerrahoglu M., Sirin BH Sleep disturbances after cardiac surgery with or without elevated S100 B levels // Acta Cardiologica. 2009 року; 64 (6): 741-746. DOI: 10.2143 / AC.64.6.2044737.
2. Carroll JE, Seeman TE, Olmstead R., Melendez G., Sadakane R., Bootzin R., Nicassio P., Irwin MR Improved sleep quality in older adults with insomnia reduces biomarkers of disease risk : Pilot results from a randomized controlled comparative efficacy trial // Psychoneuroendocrinology. 2015; 55, 184-192. DOI: org / 10.1016 / j.psyneuen.2015.02.010.
3. Irwin MR, Olmstead R., Carrillo C., Sadeghi N., Breen EC, Witarama T., Yokomizo M., Lavretsky H., Carroll JE, Motivala SJ, Bootzin R., Nicassio P. Cognitive Behavioral Therapy vs. Tai Chi for Late Life Insomnia and Inflammatory Risk: A Randomized Controlled Comparative Efficacy Trial // SLEEP. 2014; 37 (9): 1543-1552. DOI: 10.1016 / j.biopsych.2015.01.010.
4. Floam S., Simpson N., Nemeth E., Scott-Sutherland J., Gautam S., Haack M. Sleep characteristics as predictor variables of stress systems markers in insomnia disorder // Journal of Sleep Research. 2015 року, 24 (3): 296-304. DOI: 10.1111 / jsr.12259.
5. Hall MH, Smagula SF, Boudreau RM, Ayonayon HN, Goldman SE, Harris TB, Naydeck BL, Rubin SM, Samuelsson L, Satterfield S., Stone KL, Visser M., Newman AB Association between Sleep Duration and Mortality Is Mediated by Markers of Inflammation and Health in Older Adults: The Health, Aging and Body Composition Study // Sleep. 2015; 38 (2): 189-195. DOI: 10.5665 / sleep.4394.
6. Van Rossum IA, Vos S., Handels R., Visser PJ Biomarkers as Predictors for Conversion fromMild Cognitive Impairment toAlzheimer -Type Dementia: Implications forTrial Design // Journal of Alzheimer's Disease. 2010 року; 20: 881-891. DOI 10.3233 / JAD-2010-091606.
7. Forlenza Orestes V., Diniz Breno S., Teixeira Antonio L., Stella Florindo, Gattaz Wagner. Mild cognitive impairment (part 2): biological markers for diagnosis and prediction of dementia in Alzheimer's disease // Rev. Bras. Psiquiatr. [Internet]. 2013; 35 (3): 284-294. DOI: 10.1590 / 1516-4446-2012-3505.

За іншим списком літератури звертайтеся до редакції.

В. В. Фатеева1
О. В. Дзвонів, доктор медичних наук, професор
Н. Б. Захарова, доктор медичних наук, професор
А. Ю. Кузнєцової
Т. П. Абрамова
А. В. Фісун
А. М. Колоколова, кандидат медичних наук
Н. С. Макаров, кандидат медичних наук

ГБОУ ВПО СГМУ ім. В. І. Розумовського МОЗ РФ, Саратов

1 Контактна інформація: [email protected]

Купити номер з цією статтей в pdf