МОЛЕКУЛЯРНІ КОНТЕЙНЕРИ

Наука і життя // Ілюстрації

Фото Олексія Флоринського.

Кристалічна структура K <sup> + </ sup> -комплексу валиномицина. Цей переносник іонів проходить крізь мембрану клітини і на іншому її кінці віддає іон в розчин.

Освіта краун-ефіру - комплексу 18-краун-6 і іона K <sup> + </ sup> (в центрі). Треба віддати належне мистецтву Педерсена, який зумів виділити і вивчити властивості побічного продукту, отриманого в вкрай малій кількості.

Кільцева жорстка тривимірна структура сферанди. Це один з найсильніших комплексообразователей, відомих для катіона літію. Всі інші катіони виключаються, оскільки занадто великі для того, щоб відповідати зв'язує порожнини.

Концепцію «господар - гість» можна ілюструвати такою простенькою схемою. Маленький «гість» і великий «господар» з порожниною, готової прийняти «гостя». «Гість» міцно утримується за допомогою слабких, нековалентних сил.

<

>

З усіх зв'язків наіпріятнейшей є зв'язок між господарем і гостем.
Есхіл, давньогрецький поет і драматург

Як будинок будується з цегли, так тканини живих істот складаються з клітин. Наприклад, організм дорослої людини майстерно змонтований з 100 трильйонів (!) Клітин. Подібно до того як організм складається з окремих органів, клітина сконструйована з багатьох структур, відповідальних за харчування, розмноження, виділення ... Вона володіє навіть «ерудицією» і «розумом». Клітинна «ерудиція»? Це зберігання великого набору програм доцільного реагування на зовнішні сигнали. А «розум»? Здатність включати відповідні програми у міру потреби. Що це за програми? Які біомолекули в клітці їх здійснюють?

Хоровод КАЛИЯ з натрієм

Колись на нашій планеті вирував Первоокеан. У ньому виникли і плавали перші біомолекули. Однак хитромудрої Природі цього здалося мало. І вона в якийсь момент вирішила зібрати біомолекули в згустки і створити для них особливі штучні умови існування. Так, мабуть, і виникла перша жива клітина. Усередині біологічної мембрани, яка огороджує межі клітини, панує особливий світ, комфортний для «клітинних» біомолекул.

Що це за умови? У будь-якій клітині іонів калію (К +) завжди набагато більше, ніж іонів натрію (Na +). Поза її все навпаки: тут переважає натрій. Втім, ось точні цифри. У клітці, точніше, у внутрішньоклітинної рідини, наприклад, еритроцитів людини концентрація калію (в умовних одиницях) К + - 92, натрію Na + - 11. А поза клітиною (в міжклітинної рідини, скажімо в плазмі крові) К + - всього 5, а Na + - 152 одиниці. У нервовій же клітці (нейроне) нерівність концентрацій ще більш відчутно: К + - 300, Na + - 10. Зовні нейрона навпаки: К + - 22, Na + - 440.

Які переваги це дає живій клітині? Таке неоднорідний розподіл катіонів лужних металів по обидва боки клітинної мембрани створює трансмембранний електричний потенціал, як в батарейці. Ця різниця потенціалів, її енергія, використовується, серед іншого, при передачі інформації по нейронах в нервовій системі.

Різниця концентрацій іонів К + і Na + по обидві сторони мембрани відіграє ключову роль не тільки в проведенні нервових імпульсів, але і в регуляції клітинного осмотичного тиску і водно-сольового обміну. Наприклад, за допомогою вбудованих в мембрани клітин особливих ферментів (К +, Na + - АТФаз) морські птахи вміють опріснювати для себе солону воду. Так що вода, яка потрапляє до внутрішньоклітинного простору, вже прісна.

Таким чином, біомембрани клітин здатні відрізняти іони калію від іонів натрію, хоча ці іони мають близькі розміри і однаковий позитивний заряд. Більш того, в мембрану живої клітини як ніби вбудований і діє особливий «насос»: він безперервно викачує з клітини натрій і накачує в неї калій, організовуючи особливе дійство - калій-натрієвий обмін.

Проблема активного перенесення іонів через біологічні мембрани сотню років хвилювала уми дослідників. Розгадка прийшла приблизно півстоліття тому. Великий внесок у ці дослідження внесли радянські вчені.

іонофори

У 1959 році в Академії наук СРСР було створено Інститут хімії природних сполук АН СРСР, очолив його академік Михайло Михайлович Шемякін (1908-1970). Співробітники нового інституту почали з самого простого - з низькомолекулярних сполук в тканині живого, з вивчення того, як антибіотики, вітаміни та інші біорегулятори впливають на клітини живого організму, з дослідження молекулярних механізмів їх дії.

Шемякін раніше інших вловив момент оформлення нової науки і з властивим йому темпераментом почав насаджувати її на доступному йому просторі. Зокрема, як і вчені інших наукових установ світу, шемякінци зайнялися проблемою валиномицина.

Антибіотик валиномицин вперше був виділений з екстракту штаму бактерій Streptomyces fulvissimus австрійським дослідником Г. Брокманом в 1954-1955 роках. А в 1963 році в лабораторії М. М. Шемякіна встановили хімічну структуру цього з'єднання.

Валиномицин є депсіпептід, згорнутий в кільце. Він став «фірмовим блюдом» інституту, але його успішний синтез доставив радянським ученим чимало клопоту. Справа в тому, що німецькі хіміки, встановлюючи будова валиномицина, помилково вирішили, що його кільце містить не 12, а 8 залишків. Дотримуючись їх формулою, шемякінци отримали те, що не мало нічого спільного з природним антибіотиком. Знадобилася інтелектуальна сміливість, щоб припустити помилку в розмірі кільця.

Тим часом пройшло кілька років, і слово «валиномицин», раніше відоме лише вузькому колу «пептідчіков», раптово заполонило сторінки біологічних журналів. Почалося це з відкриття здатності валиномицина стимулювати перенесення іонів калію через біологічні мембрани. Незабаром американці П. Мюллер і Д. Рудін припустили, що валиномицин грає роль контейнера для перенесення іонів. Відповідно до їхніх гіпотезі, іон калію переправляється через мембрану, сховавшись всередині набагато більшою за розміром молекули антибіотика.

У стислі терміни Михайлу Шемякіну вдалося розгорнути в Інституті хімії природних сполук дослідження найрізноманітніших аспектів цієї проблеми. Вивченням закономірностей зв'язку між структурою і функцією валиномицина і родинних йому речовин в тій же лабораторії зайнявся і майбутній академік і віце-президент Академії наук СРСР Юрій Анатолійович Овчинников (1934-1988).

У ті роки Юрій Овчинников займався синтезом тетрацикліну. І був неприємно здивований, коли Шемякін запропонував йому змінити тему і зайнятися хімією пептидів. Після складних схем синтезу тетрацикліну пептидная хімія, в основі якої лежало нарощування поліпептидних ланцюгів однотипними амінокислотами, здалася талановитому вченому прісної, малотворчої. Потрібні були довгі вмовляння, дискусії, приведення вагомих аргументів, щоб переконати Овчинникова і прийшли з ним випускників МДУ в актуальності, складності і своєрідності пропонованої їм теми досліджень.

Незабаром слідом за валиномицин вдалося виявити і інші, подібні до нього речовини природного походження - укупі весь цей клас сполук отримав в науці назву «іонофори». Завдяки їх відкриття і вивчення було зроблено вирішальний крок у пізнанні механізмів переносу іонів крізь біологічні мембрани. За великий внесок у ці дослідження в 1978 році Ю. А. Овчинников і член-кореспондент АН СРСР Вадим Тихонович Іванов були удостоєні Ленінської премії.

Підсумки роботи радянських вчених доповідалися на багатьох міжнародних конференціях і були підсумовані в оглядах і монографії «мембранно-активні комплексони» (валиномицин і взагалі все іонофори називали також комплексонами).

Варто відзначити, що галявину перед головним входом до Інституту біоорганічної хімії АН СРСР (нині - РАН) прикрашає не бюст якогось іменитого вченого, а скульптурна композиція, що зображує витончену просторову структуру калієвого комплексу валиномицина.

Приклади валиномицина і інших іонофоров, здавалося б, повинні були налаштувати роботу хіміків-органіків на певну хвилю. Хіба не заманливо було б негайно зайнятися синтезом хитромудрих «пасток» не тільки катіонів, а й аніонів, і навіть молекул?

12. Усюди тут план кільцевої макроструктури в наявності. І в її центрі обов'язково красується атом того чи іншого металу.

Уже знайомий нам валиномицин також є макроциклічні з'єднання, скроєна з шести α-амінокислот і шести α-гідроксикислот, з'єднаних один з одним по черзі амідними і складноефірний зв'язку.

Таким чином, ідея макроциклічного комплексоутворення буквально стукала в уми дослідників. І, здавалося б, було достатньо наукові передумови для подібних розробок. Відчувалася і потреба - такі речовини були гостро необхідні (про це ми ще будемо говорити). І все ж був потрібний випадок, несподівана знахідка, яка почала б лавиноподібне розвиток досліджень в даній області, як пізніше і сталося.

ЗОЛОТА ЖИЛА ЧАРЛЬЗА Педерсен

Син норвежця і японки Чарльз Педерсен народився 1904 році в Кореї. Відучившись чотири роки в Дейтоні (США) і рік в аспірантурі Массачусетського технологічного інституту (МТІ, США), Педерсен, незважаючи на вмовляння свого наукового консультанта, не залишився в МТІ для отримання ступеня доктора філософії. Молодій людині не терпілося почати заробляти на життя самостійно. У 1927 році Педерсен влаштувався на роботу в компанію «Дюпон».

До середини 40-х років минулого століття Педерсен був уже зрілим фахівцем, що спробували себе в багатьох областях. І його чекало справа всього життя - відкриття краун-ефірів - перше синтетичних аналогів природних речовин, які здійснюють перенесення іонів лужних металів через клітинну мембрану. Відкриття, що зробила його не тільки нобелівським лауреатом (1987 рік, разом з Дональдом Крамом і Жан-Марі Леном), але і родоначальником гігантського пласта досліджень і відкриттів.

Свою епохальну роботу Педерсен зробив в 1962 році, проте цілих п'ять років не поспішав публікуватися, а синтезував все нові і нові краун-ефіри. В отриманих вченим з'єднаннях фігурували кілька атомів кисню, пов'язаних містками CH2CH2, які, утворюючи кільцеву ланцюг (макроцикл того чи іншого розміру), можуть створювати міцні комплекси з іонами лужних металів.

В цілому Педерсен до 1967 року, моменту першої публікації в журналі Американського хімічного товариства, синтезував понад 60 поліефірів з числом кисневих атомів від 4 до 20 і розміром циклу від 12- до 60-членного.

Схоже, він уже тоді відчував, що копає золоту жилу.

ІНТУЇТИВНА ПРОЗОРЛИВІСТЬ

Що, власне, зробив Чарльз Педерсен? Він синтезував з'єднання, назване їм краун-ефіром за особливість його структури: вона являла собою порожнє всередині і рухоме кільце з вуглецевих атомів, пов'язане через містки кисневими атомами. Варіюючи розмір циклу, учений встановив, що краун-ефіри здатні вибірково зв'язувати деякі катіони, поміщаючи їх в центр своєї «корони».

Тут доречно навести невелику цитату, вона взята з Нобелівської лекції, прочитаної Педерсеном в Стокгольмі: «Мої перші дії мотивувалися швидше естетикою, ніж наукою. Мені доставляло велике естетичне задоволення споглядати побудовану комп'ютером тривимірну модель структури ... Який простий, витончений і ефективний спосіб уловлювання досі нескореного катіона лужного металу! Я прийняв епітет «crown» ( «корона») для першого представника цього класу, тому що його молекулярна модель виглядала саме так, і з ним катіон міг бути коронований і декоронован без будь-якого фізичного збитку для обох ».

Тепер подробиці того, як було зроблено Педерсеном відкриття. Дослідник намагався створити інгібітори (сповільнювачі) аутоокисления нафтових масел. Намір був скромним і чисто прикладних. На розчарування вченого, в результаті виробленого їм експерименту утворився смолистий продукт, а замість очікуваного з'єднання виділилося незначна кількість (<1%) кристалічної речовини. Спектральні і аналітичні дані свідчили: отримане речовина є макроциклічним поліефіром.

Що роблять в подібних випадках? Несподівана домішка? Та бог з нею! Не будемо витрачати часу, викинемо все це і повторимо синтез при більш ретельному очищенню вихідних речовин і більш суворому дотриманні необхідних для основної реакції умовах.

«Поступу я таким чином, - розповідав в Нобелівській лекції Педерсен, - про краун-ефірах не було б відомо нічого до тих пір, поки інший дослідник не пройшов би по моїх слідах і в критичний момент не прийняв би краще рішення».

Але Педерсен, не вагаючись, став вивчати невідому речовину. Від його уваги не випали незвичайні особливості поведінки несподівано отриманого ним з'єднання. Йому прийшла в голову блискуча гіпотеза про природу цієї речовини, і він став його ретельно досліджувати. Робота вченого в результаті стала прикладом здатності одного хіміка забезпечити цікавими завданнями значну частину хімічного співтовариства.

Чарльзу Педерсеном допоміг випадок, це варто підкреслити ще раз. В англійській мові є слово «serendipity» (Серендіпіті), яке зазвичай перекладається на російську мову як «інтуїтивна прозорливість». В англомовних енциклопедіях воно трактується так: «здатність випадково здійснювати бажані відкриття». Історія з відкриттям краун-ефірів - один з вдалих прикладів ролі Серендіпіті в науці.

Сферанди, КАВІТАНДИ, криптандів

Відкриття Чарльза Педерсена отримало розвиток в роботах американця Дональда Крама (1919-2001) і француза Жан-Марі Лена (народився в 1939 році).

Краун-ефіри мають двомірної структурою. Краму вдалося створити аналогічного роду тривимірні структури, здатні захоплювати іони. В результаті складних багатостадійний органічних синтезів на початку 1980-х років він створив так звані молекули- «контейнери» із заздалегідь організованою структурою - сферанди (буквально порожні всередині сферичні структури) і молекули, що володіють внутрішньою порожниною, - кавітанди (від англійського слова «cavity» - порожнина), свого роду молекулярні чаші з заглибленнями. У чашах цих, так само як і в молекулах краун-ефірів, могли вільно розміщуватися іони.

Крам припустив та довів, що, на відміну від відносно гнучких молекул краун-ефірів в розчині, жорсткі молекули сферанди або кавітанда, в силу особливостей своєї тривимірної структури, повинні проявляти більше сильне зв'язування з іонами і чудову катіонну селективність.

Тепер потрапив «в лапи» до сферанди або кавітанду катіон металу виявляється в дуже міцних «обіймах». Однак з тією особливістю, що обійми ці відкриті лише для даного роду катіонів. Селективність зв'язку сферанди з катіоном натрію (Na +) на 10 (!) Порядків величини вище його спорідненості до катиону калію (K +). Відзначимо й інше: селективність для пари катіонів Na + / K + у сферанди багато вище, ніж селективність у природних іонофоров, не кажучи вже про іонофори синтетичних.

Важливе значення кавітанда полягає в тому, що ця молекула здатна прийняти і міцно утримувати не тільки іони металів, чим відрізняються краун-ефіри. Кавітанд «заковтує» і, так би мовити, «тримає в зубах» навіть невеликі нейтральні молекули, такі, наприклад, як хлороформ або ацетон.

Інша велика заслуга Дональда Крама - він ввів в науку нову концепцію «господар - гість». Свою Нобелівську лекцію в Стокгольмі Крам так і назвав: «Отримання молекулярних комплексів типу" господар - гість "(The Design of Molecular Hosts, Guests, and their Complexes)». Зрозуміло, що мова йде все про те ж: про здатність великий молекули ( «господаря») специфічно «захоплювати» і ховати в своєму молекулярному «череві», якщо можна так висловитися, «гостя» - іон того чи іншого знака або навіть цілу невелику молекулу.

Тепер про внесок Жан-Марі Лена. Він також був зайнятий спробами створити штучні хімічні сполуки, що володіють властивостями природних іонофоров. Пошук таких з'єднань він почав в 1968 році. В результаті були синтезовані особливі молекулярні структури - криптандів.

Як і Крам, Льон хотів сконструювати тривимірний аналог краун-ефірів. Він передбачав, що за допомогою таких структур іони металів можуть бути повністю капсульованих всередині краунподобного «господаря». Це повинно було привести до збільшення катионной селективності молекули- «господаря» і до посилення його іонофороподобних транспортних властивостей.

Кріптандів отримай свою Назву Завдяк здатності сферически оточуваті, як бі «ховати в склепі», іоні металів (грецький «kruptos» означає «прихований»). Асоціація зі склепом обумовлена ​​наявністю у цих з'єднань внутрішньої порожнини, захищеній з трьох сторін атомами кисню, з'єднаними між собою групами СH2CH2.

Було також доведено, що криптандів можна пристосувати і для «загарбання» вже не катіонів, а аніонів.

ХІМІЯ «ГОСПОДАР - ГІСТЬ»

Відкриття краун-ефірів стимулювало величезну армію хіміків-органіків на нові дослідження подібного ж роду. Була виявлена ​​безліч винахідливості, щоб надати очікує «гостя» внутрішньої порожнини макроциклічними молекули- «господаря» велику організованість і ємність.

Хід міркувань вчених був приблизно такий. Якщо уподібнити краун-ефір молекуле- «тарілці», то чому б не отримати ще, образно висловлюючись, молекули- «чашки», молекули- «піали», молекули- «глечики» та інші мислимі ємності? Адже тоді «гість», можливо, відчував би себе в них набагато зручніше.

Так поступово почала оформлятися і втілюватися в життя ідея того, що тепер називається «контейнерна хімія». З часу першої публікації Чарльза Педерсена пройшли чотири десятки років. За цей час отримано сотні і тисячі нових штучних іонофоров і їх аналогів. З'являються все більш і більш складні структури. Вони часом мають мудрі імена: «кошика», «щітки», «восьминоги». Номенклатура цих дивовижних з'єднань вкрай складна і поки ще недостатньо розроблена. Синтезоване хімік-органік нове безліч хитромудрих органічних молекул має величезне поле застосування на практиці.

***

Контейнерні хімію - В ЖИТТЯ!

Наука. Сполуки, здатні утворювати комплекси типу «господар - гість» з органічними молекулами, потрібні для розділення і очищення органічних речовин, їх активації і вирішення безлічі інших наукових завдань. Зараз хіміки-органіки намагаються синтезувати «господарів» для сульфаніламідів, катехоламінів, амінокислот, пептидів, пуринових і піримідинових основ. І тут виникає можливість створювати лікарські препарати нових поколінь.

Техніка. Розробляються процеси вилучення цінних кольорових і рідкісних металів з стічних вод промислових підприємств.

Велика перспектива у використанні краун-сполук відкрилася в області поділу ізотопів. Наприклад, можна відокремити кальцій-40 від кальцію-44, розділити натрій-23 і натрій-24, літій-6 і літій-7, ізотопи радіоактивних елементів. Це може мати величезне значення для створення майбутніх реакторів термоядерного синтезу.

Синтетичні іонофори широко використовують в буровій техніці для ліквідації в нафтопроводах пробок, викликаних застосуванням в буровому розчині практично нерозчинного сульфату барію.

На основі краун-сполук створені спеціальні антикорозійні присадки, значно подовжують термін служби масел і поліпшують їх експлуатаційні властивості.

Іммобілізовані (прикріплені до підкладки-носія) краун-ефіри є прекрасними промисловими каталізаторами для самих різних хімічних реакцій.

Сільське господарство. У тваринництві створені ефективні добавки до кормів, які регулюють обмін іонів і, таким чином, значно покращують засвоєння корму тваринами. Це, зокрема, економить значну кількість корму для худоби.

Деякі синтезовані іонофори виявилися потужними пестицидами, дуже специфічними (тобто діючими вибірково - лише на ту чи іншу мішень) і не забруднюють навколишнє середовище.

Медицина. Крауни можна застосовувати як засоби для лікування хвороб, викликаних надлишком або нестачею в організмі іонів того або іншого металу.

Краун-з'єднання стають дієвим інструментом регулювання процесів переносу металів через біологічні мембрани. Це створює основу і для розробки лікарських препаратів, спрямованих на боротьбу із захворюваннями, викликаними надлишком важких металів в організмі, або для виведення з організму небезпечних радіоактивних іонів, таких як цезій -137.