Прокинетики в клінічній практиці

В останні роки з'явилася нова група медикаментозних засобів - прокинетиков, здатних коригувати порушення моторики травного тракту. До них відносять групу фармакологічних препаратів, які на різних рівнях і за допомогою різних механізмів підсилюють рухову, перш за все пропульсивную активність шлунково-кишкового тракту.

Кінцеві точки прикладання механізмів дії препаратів, що діють на моторику шлунково-кишкового тракту - це блокада іонного переносу, або вплив на метаболізм ацетилхоліну в синапсах нервових волокон. Клінічні ефекти досягаються за рахунок:

• стимуляції утворення молекул ацетилхоліну в нервової терміналі (збільшення викиду ацетилхоліну в синаптическое простір);
• стимуляції активності холінестерази (зменшення кількості молекул ацетилхоліну в синаптическом просторі);
• зменшення продукції молекул ацетилхоліну в нервової терміналі.

Основними класами рецепторів, які беруть участь в регуляції моторно-евакуаторної функції шлунково-кишкового тракту, є холінергічні, адренергічні, дофамінергічні, серотонінові, мотіліновие, холецістокінінового.

Прокинетики включають препарати з різними механізмами дії (табл.1). Фармакологічний ефект бетанекола, аналога ацетилхоліну, метоклопраміду (церукал, Реглан) обумовлений прямим взаємодією з мускариновими рецепторами клітини. Іншим механізмом дії, яким володіють метоклопрамид, клебопрід, левосульпірід і домперидон, є антагонізм до допаміновим (D-2) рецепторів клітини. Метоклопрамід і цизаприд (Коордінакс) мають пряму стимулюючим впливом на звільнення ацетилхоліну. Коордінакс також взаємодіє з серотонінових рецепторів клітини - він володіє антагонізмом до 5-НТ-3, -і агонізм до 5-НТ-4-рецепторів.
Таблиця 1. Механізми дії прокинетиков
(В он-лайн версії не наведено)

Якщо порівняти фармакологічну активність бетанекола, Метоклопраміду і коордінакс виявляється кілька особливостей, важливих для клініциста. Коордінакс більш енергійно забезпечує евакуацію з шлунка харчового болюса, більшою мірою стимулює перистальтику кишки і, на відміну від бетанекола, стимулює антродуоденальную координацію, т. Е. Синхронізацію моторики шлунка і дванадцятипалої кишки, необхідну для того, щоб від фази шлункового травлення перейти до фази травлення в дванадцятипалій кишці. Причому концентрація коордінакс, при якій виникають дані ефекти нижче, ніж концентрація бетанекола або метоклопраміду.
Таблиця 2. Порівняльна оцінка деяких фармакологічних особливостей прокинетиков
(В он-лайн версії не наведено)

Порівнюючи клінічні ефекти різних прокинетиков (табл.2) слід зазначити, що протиблювотну ефектом володіють левосульпірідін, Церукал і Мотилиум. Оцінюючи вплив препаратів на моторику кишечника, слід враховувати, що активність в проксимальної частини кишки властива всім препаратам. У той час як Коордінакс, еритроміцин і локсіглумід мають прокинетической активністю на всьому протязі кишки.

Метоклопрамід проникає через гематоенцефалічний бар'єр, що обумовлює виникнення різних побічних ефектів, таких як головний біль, стомлюваність, імпотенція, гінекомастія, екстрапірамідні розлади і ін. При застосуванні коордінакс, Еритроміцину і локсіглуміда несприятливі ефекти спостерігаються рідко. Проте, при призначенні коордінакс необхідно пам'ятати, що препарат з обережністю призначають пацієнтам літнього віку та особам з порушеннями серцевого ритму і внутрішньошлуночкової провідності.

Фізіологічними ефектами прокинетиков є:

• підвищення тонусу ніжнепіщеводного сфінктера;
• підвищення евакуаторної функції шлунка;
• нормалізація співвідношення фаз мігруючого моторного комплексу;
• підвищення антродуоденальной координації;
• підвищення продуктивної перистальтики кишки;
• підвищення скорочувальної здатності жовчного міхура.

Важливо враховувати, що з неоднорідною групи прокінетіческого препаратів, в даний час в Росії доступні і використовуються в клінічній практиці лише домперидон (Мотиліум), цизаприд (Коордінакс, перисті) і метоклопрамід (Церукал). Найбільш широко використовуються Мотилиум і Коордінакс. Препарат метоклопрамид призначається значно рідше через своїх побічних ефектів і меншу ефективність у порівнянні з Мотіліума.

Показаннями до застосування прокінетіческого препаратів є захворювання верхніх відділів травного тракту з первинним порушенням рухової функції - це, перш за все, широко поширена гастроезофагеальна рефлюксна хвороба. Прокинетики вважаються препаратами патогенетичного лікування ГЕРБ. Це обумовлено тим, що вони усувають безпосередню причину рефлюксу - пищеводную дісмоторіка, підвищують тонус ніжнепіщеводного сфінктера.

Багаторічний досвід використання Мотилиума в клінічній практиці показав його високу ефективність в лікуванні ендоскопічно негативної ГЕРХ і рефлюкс-езофагітом легких ступенів тяжкості. При цьому препарат ефективний в 83% випадків при монотерапії і в 100% випадків при комбінуванні з антисекреторними препаратами. Його призначають по 10 мг 3 рази на день за 30 хв до їди і 1 раз на ніч.

Найбільш ефективним прокінетиком при лікуванні ГЕРХ є гастроінтестинальний прокінетік Коордінакс. В основі його ефекту лежить зв'язування з 5-гідроксітріптамінових рецепторами. Він блокує 5-НТ-3 рецептори і стимулює 5-НТ-4 рецептори в пресинаптичних нервових закінченнях, тим самим він надає непряме холінергічні дію на нейром'язовий апарат всього шлунково-кишкового тракту. Його також призначають по 1 таблетці (10 мг) 3 рази на день за 30 хв до їди і 1 раз на ніч.

Коордінакс використовується в якості монотерапії як для лікування рефлюкс-езофагітом ступеня А-С по Лос-анджелеської класифікації (1997), так і в комбінації з антисекреторними препаратами для лікування важких ступенів захворювання.

Мотилиум добре зарекомендував себе при лікуванні функціональної (невиразкової) диспепсії. Застосування Мотилиума протягом 2-4 тижнів призводило до значного поліпшення загального стану, зменшення болів в надчеревній ділянці і диспептичних розладів у 65-90% хворих.

Безумовно, однією з головних причин призначення даної групи препаратів є хронічний гастрит, в тому числі атрофічні його форми, що протікають з симптомами сповільненої евакуації зі шлунка. Прокинетики також застосовуються у хворих з ідіопатичним і діабетичним гастропарезом, з гастропарезом, розвинувся після ваготомії і резекції шлунка, у хворих з рефлюкс-гастритом, дуоденогастрального рефлюксом після операції холецистектомії. Вони призначаються при шлунково-кишкових проявах системних захворювань, таких як склеродермія і амілоїдоз.

Прокинетики застосовуються при синдромі подразненого кишечника з запорами. Використовуються Коордінакс, перисті, які посилюють пропульсивную активність всіх відділів травної трубки, включаючи її дистальні відділи. Застосування коордінакс в добовій дозі 30 мг у хворих синдромом подразненого кишечника з переважанням закрепів сприяло збільшенню середньої частоти стільця з 1.5-2 раз в тиждень до 3.5-5 раз в тиждень і дозволяло зменшити прийом хворими проносних препаратів. Стимулюючий вплив коордінакс на перистальтику товстої кишки, при призначенні його в дозі від 10 до 40 мг на добу, є досить вираженим навіть в деяких випадках атонії товстої кишки.

Серед інших захворювань кишечника показаннями до призначення прокінетиків є синдром хронічної кишкової псевдообструкціі і післяопераційні кишкова непрохідність.

Важливим показанням застосування прокінетиків є блювота вагітних або блювота, асоційована з хіміотерапією злоякісних захворювань.

При діагностичних дослідженнях прокинетики знаходять досить широке застосування, зокрема при проведенні ентерографіі.

Серед препаратів, які в найближчому майбутньому займуть своє місце серед прокинетиков, в першу чергу заслуговують на увагу антагоністи холецисто кінінових рецепторів. В даний час синтезований препарат локсіглумід - селективний антагоніст ССКА-рецепторів. При його застосуванні в стравоході відзначається збільшення індексу мотільності (пропульсіі), збільшення швидкості перистальтики, в шлунку - збільшення швидкості евакуації їжі, в кишці - збільшення індексу мотільності.

Дія іншого класу нових прокинетиков - агоністів мотілінових рецепторів, засноване на впливі мотіліна на рухову активність шлунково-кишкового тракту. Антибіотик еритроміцин імітує ефекти мотіліна, підвищує тиск в нижньому стравохідного сфінктера і збільшує швидкість шлункової евакуації. Еритроміцин та інші (14-членні) макроліди конкурентно інгібують зв'язування мотіліна з його рецепторами на гладких м'язах шлунково-кишкового тракту і можуть діяти як агоністи мотіліна. Встановлено, що мотіліновие рецептори високої щільності є на гладких м'язах шлунка, тонкої і товстої кишки. Еритроміцин збільшує швидкість евакуації зі шлунка при ряді патологічних станів, зокрема при гастропарезе у діабетиків і хворих з прогресуючою системною склеродермією, скорочує час транзиту кишкового вмісту в проксимальних відділах товстої кишки.

Наступна група препаратів - це препарати, які взаємодіють з 5-гідроксітріптамінових (5-НТ) рецепторами. Біологічні ефекти 5-гідрокситриптаміну обумовлені його взаємодією зі специфічними рецепторами: 5-НТ-1, 5-НТ-2, 5-НТ-3, 5-НТ-4. Одним з модуляторів серотонінових рецепторів виявився препарат трописетрон. Препарат на тривалий період і істотно підвищує тиск в нижньому стравохідного сфінктера, прискорює евакуацію з шлунка. У товстій кишці збільшує тривалість орально-цекального і товстокишкового транзиту, зменшує тонічний компонент гастроколіческого відповіді на їжу і нормалізує тонус товстої кишки. У клінічному відношенні антагоністи 5-НТЗ-рецепторів ефективні при лікуванні хворих синдромом роздратованої кишки з домінуючою діареєю.

Таким чином, в даний час практикуючі лікарі мають достатній арсенал сучасних прокінетіческого препаратів для раціонального лікування дискінезій різних відділів шлунково-кишкового тракту.

література
Івашкін В.Т., Трухманов А.С. Хвороби стравоходу. Патологічна фізіологія, клініка, діагностика, лікування.- М., 2000.-184с.