Досвід застосування будесоніду в лікуванні аутоімунного гепатиту і його варіантної форми

1. Матеріали і методи дослідження
2. Результати та обговорення
3. висновки

Ефективне лікування аутоімунного гепатиту (АІГ), засноване на комбінації преднізолону з азатіоприном, було розроблено майже півстоліття назад [1] і призвело до істотного збільшення тривалості життя хворих, яка в даний час зрівнялася з популяційної [2].

У той же час не вщухають дискусії з приводу застосування інших, альтернативних схем терапії. Це обумовлено тим, що терапія АІГ є тривалою: згідно з недавніми рекомендаціям Європейської асоціації з вивчення печінки (European Association for the Study of the Liver, EASL) вона призначається на 3 роки або щонайменше на 2 роки після повної нормалізації лабораторних показників [3] . Крім того, лікування часто є довічним, оскільки в досить невеликому відсотку випадків вдається досягти безмедикаментозного збереження ремісії. У той же час існуючі режими терапії, що включають преднізолон, призводять до великої кількості побічних ефектів, обумовлених його системною дією [3].

На жаль, ймовірно у зв'язку з хорошою ефективністю існуючої терапії, фактично не проводилося рандомізованих клінічних досліджень (РСІ) щодо застосування альтернативних імуносупресорів при АІГ. Їх дія підтверджується переважно описом серій випадків і відкритими дослідженнями. Виняток становить будесонид, щодо застосування якого існують не тільки наглядові дані, але і результати мультицентрового РСІ [4]. Будесонід є глюкокортикостероїдом (ГКС) 2-го покоління, спорідненість якого до глюкокортикоїдних рецепторів в 15-20 разів вище, ніж у преднізолону. Крім того, при пероральному прийомі 90% його метаболізуються в печінці при її першому проходженні [4].

У проведеному MP Manns c співавт. в 2010 р многоцентровом проспективном подвійному сліпому активно контрольованому РСІ призначення будесоніду (в дозі 9 мг / добу) в комбінації з азатіоприном достовірно частіше (в 60,0% проти 38,8% випадків) дозволяло досягти біохімічної ремісії АІГ через 6 місяців лікування, ніж стандартна терапія преднізолоном (40 мг з подальшим зниженням до 10 мг) і азатіоприном. При цьому системні побічні ефекти були відсутні у 72,0% пацієнтів (у порівнянні з 46,6% отримували преднізолон). Надалі всі пацієнти брали будесонид у відкритому режимі. Серед пацієнтів, які спочатку отримували преднізолон, стероїдні побічні ефекти знизилися з 44,8% до 26,4% [5]. Недоліками роботи MP Manns c співавт. є відсутність гістологічної верифікації ремісії і оцінки віддалених результатів. Але на підставі отриманих даних автори зробили висновок про більшу ефективність будесоніду в порівнянні з преднізолоном при АІГ. Ця теза піддавався певній критиці з точки зору еквівалентності порівнюваних доз. Існують протилежні дані, що у частини хворих будесонид є менш ефективним в досягненні ремісії в порівнянні з преднізолоном [6], це може бути обумовлено відсутністю можливості нарощування дози і мальабсорбцією перорального препарату.

Однак дослідження MP Manns c співавт. однозначно довело наступне:

а) будесонид може використовуватися при індукції ремісії АІГ;
б) будесонид рідше призводить до системних побічних ефектів, ніж преднізолон;
в) пацієнти, які досягли ремісії шляхом призначення преднізолону, для зниження побічних ефектів ГКС можуть бути переведені на терапію будесонидом зі збереженням ремісії.

Ці результати сприяли збільшенню кількості призначенням будесоніду при АІГ в ряді країн. Так, за даними ізраїльського епідеміологічного дослідження [7] будесонид (в якості монотерапії або в комбінації з азатіоприном) отримують 16% пацієнтів з встановленим діагнозом АІГ. Показано, що будесонід може безпечно і ефективно застосовуватися для індукції і підтримання ремісії не тільки у дорослих, але і у дітей [6].

Обмеженням до застосування будесоніду при АІГ є стадія цирозу печінки, так як в цьому випадку наявність портокавальних шунтів збільшує системну концентрацію препарату, і, крім того, зростає ризик тромбозів, особливо в зоні портального кровотоку [8-10].

Широкому застосуванню будесоніду при лікуванні АІГ перешкоджає обмежена кількість даних по довгостроковому застосування препарату (можливість тривалого підтримання ремісії) і оптимального варіанту зниження дози. Однак в останні роки ряд гепатологічних асоціацій випустили рекомендації з лікування АІГ, що включають застосування схем з будесонидом.

У російські та американські рекомендації з лікування АІГ будесонид не входить, хоча і наголошується, що його перевага перед преднізолоном «полягає в можливості тривалої підтримуючої терапії у хворих на доцірротіческой стадії з рано виявляється побічною дією системних стероїдів» [11, 12].

Згідно з рекомендаціями Британського товариства гастроентерології (British Society of Gastroenterology, ВSG) будесонид, поряд з іншими імуносупресорами, може застосовуватися при неповному відповіді на стандартну терапію, а також призначатися при важких побічні ефекти на системні глюкокортикостероїди у «нецірротіческіх» хворих [13].

Недавні рекомендації Європейської асоціації з вивчення печінки (2015) обговорюють терапію будесонидом (9 мг / день) в поєднанні з азатіоприном у раніше нелікованих пацієнтів на ранніх стадіях захворювання без цирозу, у яких очікуються побічні ефекти від ГКС [3]. Така схема рекомендується в якості індукційної терапії для пацієнтів з супутніми захворюваннями, протягом яких може погіршитися при лікуванні преднізолоном. При недостатній відповіді на будесонид рекомендується заміна його на преднізолон. Навпаки, преднізолон може бути замінений на будесонид у «відповідачів» на преднізолон з важкими стероїдними побічними ефектами, якщо адекватної дози азатіоприну недостатньо для підтримання ремісії. При цьому наголошується, що неясним залишається процес зниження дози будесоніду. Також через коротке періоду напіврозпаду будесоніду не зрозуміло, слід скорочувати дозу до двох разів на день (6 мг) або одного разу в день (3 мг) або триразовий прийом повинен бути продовжений при зниженні добової дози.

Окрему проблему становить лікування так званих перехресних (або варіантних) синдромів, найбільш поширеним з яких є комбінація АІГ і первинного біліарного цирозу (АІГ / ПБЦ).

Слід зазначити, що згідно з думкою частини експертів Європейської асоціації з вивчення печінки [14] неконтрольоване протягом ПБЦ само по собі є показанням для призначення будесоніду. Цю тезу повторено в вітчизняних рекомендаціях по лікуванню холестатичних захворювань, згідно з якими у пацієнтів на доцірротіческіх стадіях захворювання з субоптимальних біохімічним відповіддю на терапію урсодезоксихолевой кислотою (УДХК) пропонується використовувати комбінацію її з будесонидом (6-9 мг / день) [15]. Позитивний ефект будесоніду на перебіг ПБЦ при призначенні на I-II cтадіях захворювання був показаний в ряді проспективних досліджень, в тому числі в 3-річному відкритому РСІ H. Rautiainen з співавт. (2005) і 2-річному подвійному сліпому РСІ M. Leuschner з співавт. (1999), де його призначення в поєднанні з УДХК приводило до поліпшення гістологічної картини [16-17].

При лікуванні перехресного синдрому АІГ / ПБЦ провідні асоціації та робочі групи [3, 14] пропонують застосовувати комбінацію УДХК і ГКС. Раніше обговорювалося призначення в цих випадках монотерапії УДХК, з подальшим приєднанням ГКС при неефективності монотерапії [18]. Недавні рекомендації Європейської асоціації з вивчення печінки підкреслюють обов'язковість імуносупресивної терапії, а при переважанні ознак АІГ рекомендують починати з імуносупресорів з подальшим додаванням УДХК [3]. Проблема вироблення однозначних рекомендацій по лікуванню АІГ / ПБЦ також пов'язана з відсутністю клінічних досліджень з хорошим дизайном. У той же час застосування преднізолону при ПБЦ призводить до різкого зниження мінеральної щільності кісткової тканини, а також підвищує ризик розвитку інших несприятливих явищ [19]. У цій ситуації найкращим може бути призначення будесоніду.

У метааналізу H. Zhang з співавт. (2015) оцінили 8 РСІ, що включали 214 пацієнтів з АІГ / ПБЦ, з яких 97 отримували комбінацію «будесонид + УДХК», а решта - монотерапию УДХК. Було показано, що поєднання «будесонид + УДХК» більш значимо покращує лабораторні показники, хоча і не було отримано доказів впливу на симптоматику, смертність або потреба в трансплантації печінки, що може пояснюватися неоднорідністю порівнюваних груп [20]. За даними вітчизняного дослідження [21] при застосуванні комбінації «УДХК + будесонід» у 93,7% пацієнтів з АІГ / ПБЦ відзначається лабораторне поліпшення, а у 1/4 - зниження некровоспалітельного активності в біоптаті. З'явилися роботи і про можливість комбінування будесоніду з новими дериватами жовчних кислот (обетахоліевой кислотою) [22].

Дозволимо представити власний досвід застосування будесоніду при АІГ.

Матеріали і методи дослідження

Проведено ретроспективний аналіз результатів лікування будесонидом (Буденофальком) в двох центрах гепатологіческого профілю: кафедрі гастроентерології та дієтології СЗГМУ ім. І. І. Мечникова і поліклініці «Експерт» (Санкт-Петербург).

У дослідження були включені дані 24 жінок, які отримували лікування будесонидом. У 11 випадках було встановлено діагноз «АІГ 1-го типу», в 13 - «первинний біліарний цироз з ознаками АІГ (АІГ / ПБЦ)». Вік хворих становив від 32 до 76 років (середній вік - 55,2 ± 13,4 року), тривалість захворювання з моменту появи перших клінічних або лабораторних симптомів від 3 місяців до 9 років (в середньому 3,5 ± 2,8 року) . Діагноз АІГ встановлювався на підставі клінічних, лабораторних та гістологічних даних за допомогою діагностичної системи EM Hennes з співавт. [23]. Наявність АІГ / ПБЦ визначали за критеріями O. Chazouilleres c співавт. [24]. У всіх хворих не спостерігалося важких системних проявів аутоімунного захворювання (лихоманки, артритів і ін.).

Відповідь на терапію при АІГ оцінювався як ремісія, або неефективне лікування, або неповний відповідь [13]. Додатково виділялися повна (нормалізація аланиновой (АЛТ) і аспаргиновой (АСТ) амінотрансфераз, а також IgG) і неповна ремісія (зниження АСТ і АЛТ до рівня, менш ніж в 2 рази перевищує верхню межу референтних значень, або нормалізація АЛТ і АСТ без повної нормалізації IgG) [25]. Відповідь на терапію при АІГ / ПБЦ розглядався відповідно до критеріїв відповіді на АІГ, а також паризьким і барселонським критеріям відповіді на УДХК [26, 27].

Результати та обговорення

Ретроспективний аналіз виявив такі показання до призначення будесоніду:

а) наявність супутніх захворювань і станів, протягом яких могло потенційно погіршитися при лікуванні преднізолоном - у 8 пацієнтів (в тому числі вже наявний остеопороз - у 4, цукровий діабет - у 3, тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок - у 1 пацієнта);
б) виникнення на тлі раніше проведеної терапії преднізолоном побічних ефектів - у 9 пацієнтів. При цьому у одного пацієнта часто спостерігалося відразу кілька побічних ефектів ГКС-терапії. Так, в трьох випадках розвинувся остеопороз, в двох - цукровий діабет, в одному - «стероидная пурпура», у 6 пацієнтів спостерігалися значні косметичні зміни (виражений кушингоїдний синдром, інтенсивний гіпертрихоз);
в) відмова пацієнта від прийому системних ГКС - 7 осіб.

У 17 випадках будесонид призначався для індукції ремісії АІГ у первинних пацієнтів або у пацієнтів, які мали рецидив захворювання на тлі відміни терапії або зниження доз ГКС. У 7 пацієнтів будесонид використовувався для підтримання ремісії після стандартного індукційного курсу преднізолону (з досягненням критеріїв повної або неповної лабораторної ремісії).

При АІГ в 5 випадках використовувалася монотерапія будесонидом в дозі 9 мг (у цих пацієнтів були протипоказання до призначення азатіоприну - цитопения), а в 6 випадках призначалася комбінація будесоніду 9 мг / сут і азатиоприна 50-100 мг / сут. При АІГ / ПБЦ в 9 випадках використовувалося поєднання будесоніду 9 мг / сут з УДХК (13-15 мг / кг / добу), а 4-м пацієнтам також призначався азатіоприн 50 мг / сут. Середня тривалість терапії на момент проведення аналізу склала 20,3 ± 11,1 місяця (максимальна тривалість - 36 місяців). Результати лікування представлені в табл.

У 15 пацієнтів (88,2% випадків) терапія будесонидом (в поєднанні з азатіоприном і без нього) дозволила забезпечити ремісію АІГ протягом першого року лікування. При цьому досягнення ремісії спостерігалося в середньому через 8,3 ± 3,4 місяця від початку терапії. Побічних ефектів від прийому будесоніду в даній групі не відзначалося. Надалі цим пацієнтам була продовжена підтримуюча терапія будесонидом зі стійким збереженням ремісії. У 10 пацієнтів при цьому через рік від початку лікування доза будесоніду була знижена до 6 мг / сут.

Відсутність клініко-лабораторного поліпшення відзначалося у одного пацієнта з АІГ і одного з АІГ / ПБЦ. Була проведена заміна будесоніду на преднізолон в стандартній дозі, що також не привело до поліпшення лабораторних показників. У пацієнтки з АІГ / ПБЦ неповна лабораторна ремісія пізніше була досягнута призначенням метотрексату.

Пацієнтам, які раніше отримували преднізолон (10-15 мг / добу), терапія будесонидом була призначена через 6-12 місяців від початку лікування з метою мінімізації раніше розвинулися побічних ефектів. У цих випадках заміна преднізолону на будесонид проводилася поступово, протягом 2-3 тижнів, для уникнення "синдрому відміни" системної дії ГКС.

В результаті у 4 пацієнтів весь період спостереження зберігалася повна / неповна ремісія, в тому числі при подальшому зниженні добової дози будесоніду до 6 мг, а рівень лабораторних показників відповідав раніше спостерігався на терапії преднізолоном. У 3 пацієнтів ремісія зберігалася при прийомі будесоніду в дозі 9 мг / сут, а рецидив АІГ виник після зниження до 3 мг / добу (1 пацієнт) і 6 мг / сут (2 пацієнта). Термін виникнення рецидиву після зміни дози становив від 4 до 13 місяців.

Слід зазначити, що при перекладі на будесонид в більшості випадків спостерігалася регресія ряду явищ, що виникли раніше при прийомі преднізолону: кушингоїдного синдрому, гіперглікемії, зменшення інтенсивності «стероидной пурпура». У 2 пацієнтів з АІГ / ПБЦ зазначалося збереження кушингоїдного синдрому.

В даний час метою лікування АІГ є досягнення ремісії і подальше її збереження на мінімальної підтримуючої дозі імуносупресорів [3]. Наші дані показують високу ефективність будесоніду в індукції і підтримці ремісії при АІГ і його варіантної формі і збігаються з результатами інших авторів [4, 28-30]. При цьому частота досягнення ремісії при її індукції будесонидом відповідала даними, наведеними для системних ГКС [3] при мінімумі побічних ефектів. У випадках неефективності будесоніду в подальшому при лікуванні преднізолоном також спостерігалася гормонорезистентними.

При терапії АІГ / ПБЦ комбінацією УДХК з будесонидом (+/- азатіоприн) у всіх пацієнтів спостерігалося поліпшення лабораторного профілю, а ремісія АІГ була досягнута в 77,8% випадків.

Будесонід був ефективний і при підтримці ремісії, індукованої раніше преднізолоном. Важливо, що окремі хворі в нашому дослідженні отримували терапію будесонидом протягом 3 років зі збереженням його ефективності, що свідчить про можливість його тривалого застосування. У той же час при зниженні підтримуючої дози у 3 пацієнтів спостерігався рецидив захворювання. Саме питання зниження дози при терапії будесонидом є найменш розробленими і, безсумнівно, вимагають проведення клінічних досліджень для вироблення оптимальної тактики.

В даний час використання будесоніду в Росії перестало ставитися до розряду «off-label», оскільки для препарату Буденофальк в 2015 році офіційно зареєстровано показання до застосування «аутоімунний гепатит без гістологічних ознак цирозу печінки» (у пацієнтів старше 18 років). При цьому згідно з інструкцією рекомендуються дози 9 мг / добу (в 3 прийоми) при активному процесі на 6-12 місяців і 6 мг / добу (за 2 прийоми) до 24 місяців при підтримуючої терапії.

На нашу думку, будесонід слід активно використовувати в лікуванні АІГ і його варіантних форм у нецірротіческіх хворих без виражених системних проявів захворювання, особливо в групах ризику розвитку стероїдних ускладнень.

висновки

Будесонід є ефективним препаратом для індукції і підтримання ремісії при АІГ, а також він може бути успішно використаний в терапії АІГ / ПБЦ.

література

1. Soloway RD, Summerskill H., Baggenstoss AH et al. Clinical, biochemical, and histological remission of severe chronic active liver disease: a controlled study of treatments and early prognosis // Gastroenterol. 1972. Vol. 63, № 5. P. 820-833.
2. Czaja AJ Current and future treatments of autoimmune hepatitis // Expert. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2009. Vol. 3, № 3. P. 269-291.
3. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis // J. Hepatol. 2015. Vol. 63, № 4. P. 971-10-04.
4. Rautiainen H., Färkkilä M., Neuvonen M. et al. Pharmacokinetics and bone effects of budesonide in primary biliary cirrhosis // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 24, № 11. P. 1545-1552.
5. Manns MP, Woynarowski M., Kreisel W., Lurie Y. et al. European AIH-BUC Study Group: budesonide induces remission more effectively than prednisone in a controlled trial of patients with autoimmune hepatitis // Gastroenterol. 2010. Vol. 139, №.4. P. 1198-1206.
6. Woynarowski M., Nemeth A., Baruch Y. et al. European AIH-BUC Study Group. Budesonide versus prednisone with azathioprine for the treatment of autoimmune hepatitis in children and adolescents // J. Pediatr. 2013. Vol. 163, № 5. P. 1347-1353.
7. Delgado JS, Vodonos A., Malnick S. et al. Autoimmune hepatitis in southern Israel: a 15-year multicenter study // J. Dig. Dis. 2013. Vol.14, № 11. P. 611-618.
8. EASL Clinical Practice Guidelines. Management of cholestatic liver diseases // J. Hepatol. 2009. Vol.51, № 2. P. 237-267.
9. Hempfling W., Grunhage F., Dilger K. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamic action of budesonide in early- and late-stage primary biliary cirrhosis // Hepatology. 2003. Vol. 38, № 1. P. 196-202.
10. Mederacke I., Helfritz F., Puls F. et al. Budd-Chiari syndrome after treatment with budesonide in a cirrhotic patient with autoimmune hepatitis // Ann Hepatol. 2012. Vol. 11, № 1. P. 143-144.
11. Івашкін В. Т., Буеверов А. О., Маєвська М. В., Абдулганіева Д. І. Клінічні рекомендації з діагностики та лікування аутоімунного гепатиту [Електронний ресурс]. М., 2013. Режим доступу: http://www.gastro.ru/? pageId = 41.
12. Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD et al. American Association for the Study of Liver Diseases. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis // Hepatol. 2010. Vol. 51, № 6. P. 2193-2213.
13. Gleeson D., Heneghan A. British Society of Gastroenterology (BSG) guidelines for management of autoimmune hepatitis // Gut. 2011. Vol. 60, № 12. P. 1611-1629.
14. EASL Clinical Practice Guidelines. Management of cholestatic liver diseases // J. Hepatol. 2009. Vol. 51, № 2. P. 237-267.
15. Івашкін В. Т., Широкова Е. Н., Маєвська М. В. та ін. Клінічні рекомендації Російської гастроентерологічної асоціації та Російського Товариства по Вивченню Печінки по діагностиці та лікуванню холестазу // Російський журнал гастроентерології, гепатології, колопроктології. 2015. Т. 25, № 2. С. 41-57.
16. Leuschner M., Maier KP, Schlichting J. et al. Oral budesonide and ursodeoxycholic acid for treatment of primary biliary cirrhosis: results of a prospective double-blind trial // Gastroenterology. 1999. Vol. 117, № 4. P. 918-925.
17. Rautiainen H., Karkkainen P., Karvonen AL et al. Budesonide combined with UDCA to improve liver histology in primary biliary cirrhosis: a three year randomized trial // Hepatol. 2005. Vol. 41, № 4. P. 747-752.
18. Boberg KM, Chapman RW, Hirschfield GM et al. On behalf of the International Autoimmune Hepatitis Group. Overlap syndromes: The International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) position statement on a controversial issue // J. Hepatol. 2011. Vol. 54, № 2. P. 374-385.
19. Mitchison H. С., Bassendine MF, Malcolm AJ A pilot, double-blind, controlled 1-year trial of prednisolone treatment in primary biliary cirrhosis : hepatic improvement but greater bone loss // Hepatol. 1989. Vol. 10, № 4. P. 420-429.
20. Zhang H., Yang J., Zhu R. et al. Combination therapy of ursodeoxycholic acid and budesonide for PBC-AIH overlap syndrome: a meta-analysis // Drug Des. Devel. Ther. 2015. Vol. 9. P. 567-574.
21. Голованова Е. В. Сучасні аспекти лікування хворих з аутоімунними захворюваннями печінки // Клінічні перспективи в гастроентерології, гепатології. 2015. № 3. С. 9-15.
22. Silveira MG, Lindor KD Obeticholic acid and budesonide for the treatment of primary biliary cirrhosis // Expert. Opin. Pharmacother. 2014. Vol. 15, № 3. P. 365-372.
23. Hennes EM, Zeniya M., Czaja AJ et al. Simplified criteria for the diagnosis of autoimmune hepatitis // Hepatol. 2008. Vol. 48, № 1. P. 169-176.
24. Chazouilleres O. Wendum D., Serfaty L. et al. Primary biliary cirrhosis - autoimmune hepatitis overlap syndrome: clinical features and response to therapy // J. Hepatol. 1998. Vol. 28, № 2. P. 296-301.
25. Lohse AW, Mieli-Vergani G. Autoimmune hepatitis // J. Hepatol. 2011. Vol. 55, № 3. P. 171-182.
26. Corpechot C., Abenavoli L., Rabahi N. et al. Biochemical response to ursodeoxycholic acid and long-term prognosis in primary biliary cirrhosis // Hepatol. 2008. Vol. 48, № 3. P. 871-877.
27. Pares A., Caballerial L., Rodes J. et al. Long-term effects of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: results of a double-blind controlled multicentric trial // J. Hepatol. 2000. Vol. 32, № 4. P. 561-566.
28. Csepregi A., Rocken C., Treiber G. et al. Budesonide induces complete remission in autoimmune hepatitis // World J. Gastroenterol. 2006. Vol. 12, № 9. P. 1362-1366.
29. Zandieh I., Krygier D., Wong V. et al. The use of budesonide in the treatment of autoimmune hepatitis in Canada // Can. J. Gastroenterol. 2008. Vol. 22, № 4. P. 388-392.
30. Wiegand J., Schuler A., Kanzler S. et al. Budesonide in previously untreated autoimmune hepatitis // Liver Int. 2005. Vol. 25, № 5. P. 927-934.

К. Л. Райхельсон *, 1, доктор медичних наук, професор
М. К. Прашнова *
Н. В. Марченко *, кандидат медичних наук
С. Н. Мехтієв **, доктор медичних наук, професор
Е. Н. Зінов'єва ***, кандидат медичних наук

* ГБОУ ВПО СЗГМУ ім. І. І. Мечникова МОЗ РФ, Санкт-Петербург
** ГБОУ ВПО Перший Спбгму ім. ак. І. П. Павлова МОЗ РФ, Санкт-Петербург
*** Поліклініка «Експерт», Санкт-Петербург

1 Контактна інформація: [email protected]

Купити номер з цією статтею в pdf