ОСОБЛИВОСТІ патогенезу аутоімунних тиреопатій - Сучасні проблеми науки та освіти (науковий журнал)

1. бібліографічна ПОСИЛАННЯ

1 Шагалова Н.Я. 1

1 ФГБОУ ВО «Кубанський державний медичний університет» МОЗ Росії

Аутоімунні тиреопатії займають провідне місце в структурі захворювань щитовидної залози. До них відносяться як захворювання, що супроводжуються гіпертиреозом - дифузний токсичний зоб, так і на гіпотиреоз - аутоімунний тиреоїдит Хашимото. Наявністю тісному взаємозв'язку між імунною та ендокринною системами обумовлюються багато особливостей патогенезу аутоімунних захворювань щитовидної залози. Значний внесок у розвиток аутоімунного процесу при аутоімунних тиреопатій вносить наявність мутацій за наступними генам - ctla4, stat4, cd247, bcl2l / l15, magI3, phtf1, ptpn22 і gpr103. Аутоімунні тиреопатії - це захворювання зі спадковою схильністю, в основі яких лежить імунне запалення щитовидної залози, що виявляється змінами тиреоїдного статусу, як в сторону гіпер- так і гіпотиреозу, при цьому клінічні прояви даних захворювань не вичерпуються порушеннями тиреоїдного статусу, великий внесок в патогенез даних нозологій вносять вторинні нейроіммунноендокрінние порушення як відображення існуючого аутоімунного процесу.

аутоімунні тиреопатії

дифузний токсичний зоб

аутоімунний тиреоїдит Хашимото

1. Белоглазов В.А., Кулагіна Ю.Ю., Гордієнко О.І. Дисбаланс антіендотоксінових імунітету, рівень системного запалення і стимулюють антитіла до рецепторів тиреотропного гормону у хворих дифузним токсичним зобом // Наукові відомості Бєлгородського державного університету. - 2014. - № 11 (182). - Вип. 26. - С. 72-77. - (Медицина. Фармація).

2. Дідів І.І., Мельниченко Г.А., Фадєєв В.Ф. Ендокринологія. - М.: ГЕОТАР-Медіа, 2007. - 432 с.

3. Дидишко Є.І. Динаміка показників іммуноантіоксідантного статусу у пацієнтів з гіпотиреозом на тлі ТЕС-терапії // Кубанський науковий медичний вісник. - 2014. - № 4. - С. 50-54.

4. Каде А.Х. Дослідження післяопераційного гіпотиреозу та шляхів його корекції в експерименті у щурів // Кубанський науковий медичний вісник. - 2016. - № 5 (160). - С. 68-72.

5. Кандрор В.І. Молекулярно-генетичні аспекти тиреоїдної патології // Проблеми ендокринології. - 2001. - Т. 47. - № 5. - С. 3-10.

6. Кетлінський С.А., Сімбірцев А.С. Цитокіни. - СПб. : Изд-во Фоліант, 2008. - 552 с.

7. Кілейніков Д.В., Іванов А.Г. Поширеність хвороб щитовидної залози в Тверській області // Проблеми соціальної гігієни, охорони здоров'я та історії медицини. - 2012. - № 3. - С. 12-14.

8. Пальців М.А., Кветной І.М. Керівництво по нейроіммуноендокрінологіі. - М .: Медицина, 2008. - 512 с.

9. Просяник В.І. Роль перекисного окислення ліпідів і деяких цитокінів крові в розвитку міокардіодистрофії при гіпер- і гіпотиреозі: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Чита, 2005. - 24 с.

10. Сапріна Т.В. Цітокінопосредованние механізми формування аутоімунних тиреопатій // Клінічна та експериментальна тиреоїдології. - 2010. - Т. 6. - № 4. - С. 22-27.

11. Туктанов Н.В., Кичигин В.А. Особливості перекисного окислення ліпідів при порушенні функції щитовидної залози // Вісник чуваської університету. - 2013. - № 3. - С. 555-560.

12. Уразова О.І. Апоптоз нейтрофілів і імунорегуляторні цитокіни при аутоімунних тиреопатій // Клінічна та експериментальна тиреоїдології. - 2007. - Т. 3. - № 4. - С. 49-53.

13. Цибіков М.М. Рівень цитокінів в сироватці крові у хворих на аутоімунний тиреоїдит з різним функціональним станом щитовидної залози // Сибірський медичний журнал. - 2009. - Т. 88. - № 5. - С. 32-34.

14. Шагарова С.Г. До проблеми иммунопатогенеза аутоімунних захворювань щитовидної залози // Сибірський медичний журнал. - 2011. - Т. 100. - № 1. - С. 42-45.

15. Шашкова О.А., Руденко І.Я., Піневича А.А. Дослідження аутоантитіл до тиреоглобуліну при лікуванні аутоімунного тиреоїдиту L-тироксином // Медична імунологія. - 2007. - Т. 7. - № 5-6. - С. 511-516.

16. Arpin C. Effects of T3Ra1 and T3Ra2 Gene Deletion on T and B lymphocyte Development // J. Immunol. - 2000. - Vol. 164. - Pp. 152-160.

17. Botella Carretero J. The effects of thyroid hormones on circulating markers of cell-mediated immune response, as studied in patients with differentiated thyroid carcinoma before and during thyroxine withdrawal // Eur. J. Endocrinol. - 2005. - Vol. 153. - Pp. 223-230.

18. Hiz MM Contribution of the STAT4 rs7574865 gene polymorphism to the susceptibility to autoimmune thyroiditis in healthy Turk population and psoriatic subgroups // Central European Journal of Immunology. - 2015. - Vol. 40 (4). - P. 437-441.

19. Holmberg D. Association of CD247 (CD3ζ) gene polymorphisms with T1D and AITD in the population of northern Sweden // BMC Medical Genetics. - 2016. - Vol. 17. - P. 70.

20. Honegger J. Lymphocytic and granulomatous hypophysitis: experience with nine cases // Neurosurgeri. - 1997. - Vol. 40. - Pp. 713-722.

21. Hou TD, Du JZ Beta-endorphin suppresses release of thyrotropin-releasing hormone in rat hypothalamus during acute hypoxia exposure // Acta Pharmacol. Sin. - 2002. - Vol. 23 (10). - Pp. 878-881.

22. Mascanfroni I. Control of dendritic cell maturation and function by triiodothyronine // FASEB J. - 2008. - Vol. 22. - Pp. 1032-1042.

23. Volp R. Autoimmune diseases of the endocrine system. - CRC / Boca Raton, 1999. - P. 51-100.

Аутоімунні тиреопатії (АТ) займають провідне місце в структурі захворювань щитовидної залози (ЩЗ) [2, 7]. До АТ відносяться як захворювання, що супроводжуються гіпертиреозом - дифузний токсичний зоб (ДТЗ), так і на гіпотиреоз - аутоімунний тиреоїдит Хашимото (АТС) [2, 7, 23].

Наявністю тісному взаємозв'язку між імунною та ендокринною системами обумовлюються багато особливостей патогенезу АТ [6, 12, 21].

Рецептори до тиреотропного гормону (ТТГ) виявлені на багатьох клітинах імунної системи (моноцитах, макрофагах, дендритних клітинах і Т-лімфоцитах). ТТГ може посилювати як Т-залежну, так і Т-незалежну продукцію антитіл. Поряд з центральною виробленням ТТГ, показана його периферична продукція дендритними клітинами, моноцитами і Т-лімфоцитами [8].

На клітинах імунної системи виявлено експресія ядерних рецепторів до трийодтироніну (Т3) (T3Rα1 і T3Rα2). В експериментах на нокаутних по генам t 3 r α 1 і t 3 r αα 2 мишах відзначається виражене падіння кількості імунокомпетентних клітин в селезінці і дефекти проліферації попередників В-лімфоцитів [16].

У пацієнтів з тиреотоксикозом на тлі супресивної терапії L-тироксином виявлено зростання концентрації в сироватці крові ІЛ-18, sІЛ-2R і збільшення кількості NK-клітин. Після скасування L-тироксину і переходу в гіпотиреоїдний стан параметри клітинного імунітету поверталися до норми [17].

На дендритних клітинах щитовидної залози виявлено експресія рецепторів до Т3, що свідчить про можливість тиреоїдних гормонів впливати на процеси проліферації, диференціювання і відповідно на функцію дендритних клітин. Фізіологічні концентрації Т3 викликають експресію маркерів дозрівання дендритних клітин (МНС II класу, CD80, CD86 і CD40), підсилюють продукцію ІЛ-12, стимулюють здатність ДК викликати проліферацію і дозрівання наївних Т-клітин, продукцію ними ІФ-γ [22].

Значний внесок у розвиток аутоімунного процесу при АТ вносить спадкова схильність. Давно відомо про наявність генів, які впливають на формування аутоімунної патології. За результатами дослідження генома хворих АТ виявлено локуси хромосом 2 (2q33), 6 (6p21), 8 (8q24), 12 (12q22) і 13 (13q32), гени яких беруть участь в розвитку захворювання [5].

Найбільш важливою є хромосома 2, на своєму довгому плечі вона несе послідовність генів, яка відповідає за синтез ингибирующего рецептора CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4). CTLA-4 - це потужний інгібітор активації Т-лімфоцитів.

У людей, які страждають АТ, дефект саме в цьому локусі провокує розвиток імунного процесу. При впливі на щитовидну залозу тригерних факторів (надмірне споживання йоду, травми ПЖ, інфекційні захворювання, викликані вірусом гепатиту C, HTLV-1, EBV, парвовирусом B19, Yersinia enterocolitica і ін.) Відбувається пошкодження тиреоцитов. Це запускає процес міграції антігенпрезентірующіх клітин (АПК) до місця пошкодження і захоплення АПК аутоантигенов, з метою подальшої презентації аутоантигенов Т-лімфоцитам. Презентація супроводжується продукцією ІЛ-12, ФНП-α. Після цього починається процес диференціювання Т-лімфоцитів і вибору шляху розвитку імунної відповіді в бік або CD4 +, або CD8 + лімфоцитів.

Для того щоб CD4 + Т-клітини активувалися, необхідна наявність на їх мембрані певних специфічних мембранних рецепторів (CD28, CTLA-4 / CD152 і CD-40L), які будуть комплементарно зв'язуватися з ко-стимулюючими молекулами (B7.1 / CD80, B7. 2 / CD86, B7h / CD40) дендритних клітин. B7.1 і B7.2 можуть взаємодіяти як з CTLA-4, так і з CD28.

Взаємодія B7 з CD28 стимулює вироблення ІЛ-2, який індукує проліферацію CD4 + Т-лімфоцитів. Якщо ж B7 зв'язується з CTLA-4, то виникає перешкода для подальшої взаємодії B7 / CD28, що попереджає продукцію ІЛ-2 і пригнічує процес диференціювання і проліферації CD4 + Т-лімфоцитів.

Таким чином, здійснюється баланс між процесами інгібування і індукції імунної відповіді. Якщо всі ці умови дотримані, то імунна відповідь буде одночасно ефективним і «безпечним» (щодо розвитку аутоімунного процесу).

У людей з генетичною схильністю є дефект гена CTLA-4. Порушення функціонування цього рецептора веде до нерегульованого порушення CD4 + Т-лімфоцитів і розвитку аутоімунного процесу. Активовані В-клітини синтезують аутоантитіла класу G переважно до таких антигенними детерминантам, як тіреопероксідазе і тиреоглобулін [5, 19].

Низька експресія рецептора CTLA-4 знижує можливість їх активації Тreg. Що веде до зниження контролю проліферації CD8 + Т-лімфоцитів. Надмірна кількість CD8 + Т-лімфоцитів веде до надлишкової продукції ІФ-γ. ІФ-γ, в свою чергу, стимулює продукцію фолікулярними клітинами ЩЗ хемокинов (CXCL9, CXCL10 і CXCL11), взаємодіючих виключно з Хемокінові рецептором CXCR3, які призводять до ще більшої активації CD8 + Т-лімфоцитів [5, 10, 23].

Показано підвищення ризику розвитку АТ у людей з дефектом гена stat 4, його продукт - фактор транскрипції STAT4, активує транскрипцію генів у відповідь на прозапальні цитокіни. Крім того, було з'ясовано, що STAT4 бере участь у розвитку АТ у пацієнтів з псоріазом [18].

На поверхні Т-лімфоцитів розташовується глікопротеїн CD3, експресія якого йде спільно з Т-клітинним рецептором (tкр). Роль CD3 полягає в забезпеченні процесу адгезії Т-лімфоцитів з АПК. Глікопротеїн CD3 складається з декількох ланцюгів. Мутації в гені cd 247 ведуть до формування нового варіанту дзета-ланцюга CD3 рецептора, що впливає на спорідненість Т-лімфоцитів до аутоантигенам, стимулюючи розвиток аутоімунного процесу, зокрема в ЩЗ [5, 14].

Поряд з перерахованими важливе значення в патогенезі АТ мають мутації в генах bcl 2 l / l 15, magI 3, phtf 1, ptpn 22 і gpr 103 [5].

Відомі дослідження, що показують наявність взаємозв'язку між мікрофлорою кишечника синтезуються нею ендотоксинами, а також активністю ендотоксінового імунітету з частотою розвитку ДТЗ [1].

Аутоімунний процес веде до імунної запалення в тканинах ЩЗ, її дистрофії і подальшого фіброзу. Зниження синтезу тіреодних гормонів веде до посилення вироблення ТТГ за механізмом зворотного зв'язку. ТТГ стимулює зростання епітелію щитовидної залози [14, 15, 23].

Великий вплив на продукцію ТТГ і активність тиреоїдної гормональної осі надає гіпоталамо-гіпофізарно-надниркова система, в зв'язку з чим стає зрозумілим виникнення дисфункцій ЩЗ і порушення продукції тиреоїдних гормонів при стресі [4, 21].

У розвитку АТ істотну роль грає апоптоз тиреоцитов. Це пов'язано з підвищеною продукцією FasL і експресії Fas на поверхні мембран тиреоцитов. Поряд з апоптозом тиреоцитов велике значення в патогенезі АТ грає апоптоз нейтрофілів. У крові у хворих аутоімунними захворювань ЩЗ було виявлено підвищений рівень нейтрофілів з CD95 рецепторами на поверхні. Це так звані «Fas-рецептори», які, взаємодіючи з Fas-лігадном, запускають процес апоптозу клітин. Наявність таких нейтрофілів слід розглядати як захисну реакцію організму, спрямовану на зниження кількості імунореактивних клітин [12].

Крім збільшення в крові хворих CD95 рецепторних нейтрофілів, відзначається також підвищення титру ФНО-α. ФНО-α є стимулятором апоптозу і потенціює зв'язування Fas-рецептора з Fas-лігандом. ФНО-α в різних випадках здатний не тільки стимулювати, а й блокувати розвиток апоптозу [10, 13, 14].

Основне значення набуває Адапторная білок TRADD, який індукує апоптоз, але при його гіперекспрессіі, TRADD може активувати NF-kB фактор транскрипції, який блокує запуск апоптозу. ФНО-α веде до стимуляції експресії на нейтрофілах і клітинах ендотелію факторів адгезії, рецепторів хемотаксису, індукції синтезу цитокінів, фагоцитозу і цитотоксическому ефекту [10, 13, 14].

При АТ виявляються досить значні зміни рівня цитокінів в крові хворих. Збільшення титру ФНО-α прямо пропорційно активності запального процесу. Підвищення рівня ІФ-γ виявлялося частіше у хворих з маніфестує гіпотиреоз, це може свідчити про наявність важких деструктивних процесів в ЩЗ і зниження її компенсаторних можливостей. Відзначаються також високі рівні ІЛ-4, ІЛ-8, що є достовірною ознакою активного аутоімунного процесу [3, 13].

Відомо, що високі титри ІЛ-1β, ІЛ-6 і ФНП-α інгібують секрецію ТТГ і індукують функціональні зміни в тиреоїдної осі, що нагадують синдром «еутиреоїдного хворого». Синдром «еутиреоїдного хворого» або псевдодісфункція щитовидної залози стан, що характеризується низьким вмістом Т3 і Т4 на тлі низької концентрації ТТГ [20].

Відомо, що ІЛ-8 в кілька разів збільшує експресію на поверхні нейтрофілів рецепторів адгезії сімейства β2 інтегринів і підвищує їх афінність до пов'язують лигандам (ICAM 1,2), підсилює адгезію і хемотаксис нейтрофілів у вогнище запалення. Зв'язування ІЛ-8 з його рецепторами, рясно представленими на нейтрофілах, призводить до активації скорочувального апарату клітини, утворення цитоплазматичних ламелл і екзоцитозу гранулсодержащіх лізосомальніферменти. Крім того, ІЛ-8 стимулює бактерицидність нейтрофілів, потенціює атракцію фагоцитів до антигенних детермінант і стимулює синтез лейкотрієнів [6, 10].

ІЛ-4 здатний підсилювати гуморальний імунітет, за рахунок активації Тh-2 шляхи, з подальшим утворенням плазматичних клітин і антитіл, переважно IgG. ІЛ-4 має як прозапальних (симулює вивільнення ФНО-α, ІЛ-1, ІЛ-8), так і протизапальну дію (за рахунок депресії транскрипції генів і посилення деградації мРНК прозапальних цитокінів) [6, 10].

При дослідженні стану імунного статусу у хворих c АТХ зазначалося зменшення відносної концентрації CD8 + Т-лімфоцитів і зниження відносного і абсолютного вмісту CD19 + -клітин. Також у хворих з АТС знижений вміст в сироватці IgG. Це говорить про те, що провідну роль при АТХ грають антитіла, які в присутності компонентів комплементу цитотоксично дію і руйнують тканину ЩЗ [14, 15].

У хворих на ДТЗ встановлено підвищення процентного вмісту лімфоцитів в периферичної крові і абсолютної кількості CD19 + -клітин. А також підвищення відносного і абсолютного рівнів HLA-DR + -клітин. Стан реактивності гуморального ланки імунної системи у хворих на ДТЗ характеризується зниженням рівня синтезу IgA, а також підвищенням концентрації циркулюючих імунних комплексів в крові [14, 23].

При ДТЗ ЩЗ збільшена в розмірах, відзначається відносне збільшення синтезу тиреоїдних гормонів на початку захворювання. В результаті ДТЗ в гіпертрофованих тиреоцитах починають відбуватися дистрофічні зміни, що в своєму результаті веде до фіброзу ЩЗ, як і при АТС [14, 23].

Незважаючи на схожий патогенез цих захворювань, є явні відмінності в імунних змінах при ДТЗ і АТХ. Аутоімунний процес при ДТЗ характеризується підвищенням кількості цитотоксичних клітин, В-лімфоцитів. Висока кількість В-клітин веде до підвищеної продукції IgG при ДТЗ. При АТС таких змін не спостерігається.

Отже, незважаючи на загальну роль В-лімфоцитів протягом АТС і ДТЗ, відмінною рисою патогенезу ДТЗ є участь CD8 + -клітин, IgМ і IgG. Можливо, дані особливості беруть участь не тільки у формуванні різного патогенезу, а й різних морфологічних і функціональних характеристик ЩЗ [23].

Особливу увагу хотілося б ще раз приділити тим імунологічних особливостей, які виникають на тлі АТ і їх патологічного впливу на організм пацієнта. Було виявлено, що при патології ЩЗ активується імунна система, що проявляється високими рівнями ФНП-α, ІЛ-8, ІЛ-1 і ІЛ-4.

Інтерлейкін-4 - основними продуцентами цього цитокіну є лімфоцити, тучні клітини, еозинофіли і базофіли. Основною функцією ІЛ-4 є стимулювання розвитку імунної відповіді по Тh2 шляху. Крім того, ІЛ-4 знижує виділення прозапальних цитокінів (ФНП-α, ІЛ-1, ІЛ-8) і простагландинів з активованих моноцитів, здатний пригнічувати синтез цитокінів ТН1 лімфоцитами (ІЛ-2, ІФ-γ і ін.). ІЛ-4 грає важливу роль в розвитку реакцій гіперчутливості I типу, так як індукує перемикання синтезу IgG1 на IgG4 і IgE і індукує викид біологічно активних молекул огрядними клітинами [6, 10].

Високі значення ІЛ-1 кож невіпадкові. Клітини-продуценти моноцити, макрофаги, АПК, NK-Клітини, В-лімфоцити и інші. ІЛ-1 викликають запальні судинні реакції, підвищення температури тіла і індукцію секреції білків гострої фази. Мішенями для дії цього цитокіну є ендотеліоцити (судинна запальна реакція), гіпоталамус (ІЛ-1 діє на центр терморегуляції, цим пояснюється підвищення температури тіла у хворих при гіпертиреозі), а також печінку (вироблення білків гострої фази і підтримання імунного запалення) [6, 10].

ФНО-α продукується макрофагами, моноцитами, NК-клітинами і Т1-клітинами. Це прозапальний цитокин, стимулює судинні реакції, індукує вироблення білків гострої фази, активує нейтрофіли [6, 10].

АТ мають безліч негативних наслідків для всього організму. Однак ми звикли розглядати його наслідки тільки з боку несприятливого впливу гіпо або гіпертиреозу. Вище описувалися імунні порушення, які виникали на тлі АТ, тому розглядаючи ускладнення АТ, важливо пам'ятати, що вони викликані не тільки гормональними, а й імунними порушеннями.

Одним з перших, хто описав патологію щитовидної залози з цього боку, є В.І. Просяник, який у своїй роботі «Роль перекисного окислення ліпідів і деяких цитокінів крові в розвитку міокардіодистрофії при гіпер- і гіпотиреозі» досить чітко описав іммунногуморальние порушення, що відбуваються в організмі хворого [9].

Н.В. Туктанов в роботі «Особливості перекисного окислення ліпідів при порушенні функції щитовидної залози» довів, що АТ ведуть до підвищення рівня перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), як в стані гіпо-, так і в стані гіпертиреозу, і показав участь ПОЛ в патогенезі ішемічного ушкодження [ 3, 11].

Таким чином, аутоімунні тиреопатії - це захворювання зі спадковою схильністю, в основі яких лежить імунне запалення щитовидної залози, що виявляється змінами тиреоїдного статусу, як в сторону гіпер-, так і гіпотиреозу, при цьому клінічні прояви даних захворювань не вичерпуються порушеннями тиреоїдного статусу, великий внесок в патогенез даних нозологій вносять вторинні нейроіммунноендокрінние порушення як відображення існуючого аутоімунного процесу.

бібліографічна ПОСИЛАННЯ

Шагалова Н.Я. ОСОБЛИВОСТІ патогенезу аутоімунних тиреопатій // Сучасні проблеми науки та освіти. - 2017. - № 1 .;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=26124 (дата звернення: 04.04.2019).

Пропонуємо вашій увазі журнали, что видають у видавництві «Академія природознавства»

(Високий імпакт-фактор РИНЦ, тематика журналів охоплює всі наукові напрямки)