Теоретичні та клінічні аспекти тромбоцитопенії новонароджених

До тромбоцитопеній відносять стани, при якому кількість тромбоцитів периферичної крові становить менше 150 × 109 / л. Це досить частий гематологічний синдром в неонатальному періоді. У 1-5% дітей тромбоцитопенія реєструється при народженні, але тільки у 0,1-0,5% новонароджених вона є важкою (кількість тромбоцитів менше 50,0 × 109 / л) [1, 2]. Приблизно в половині випадків тромбоцитопенія проявляється геморагічним синдромом.

Причини тромбоцитопеній у новонароджених дуже варіабельні [3]. Це можуть бути первинні тромбоцитопенії, в основі яких, як правило, лежать імунопатологічні процеси. Вторинні (симптоматичні) тромбоцитопенії виникають на тлі різних станів, серед яких частіше вірусні або бактеріальні інфекції, важкі гіпоксичні прояви, імунодефіцитні стани, синдром внутрішньосудинного згортання крові та ін. Все форми тромбоцитопенічна пурпура за механізмом виникнення є набутими, навіть у випадках народження дитини з клінічної картиною тромбоцитопенічна пурпура.

Механізми розвитку тромбоцитопенії в неонатальному періоді різні. Серед них виділяють:

1. Підвищений руйнування тромбоцитів - в результаті імунних процесів:

а) ізоімунна (аллоіммунние) тромбоцитопенічна пурпура. Розвиток даного захворювання схоже з гемолітичною хворобою, проте імунологічний конфлікт обумовлений несумісністю плоду і матері по тромбоцитарним антигенів (найчастіше по PLA1-антигену, який відсутній у матері). У сенсибилизированном материнському організмі з'являються антитромбоцитарні антитіла, які, проникаючи через плаценту, викликають руйнування тромбоцитів у плоду. Ізосенсібілізація може бути як при повторній, так і при першій вагітності. Зустрічається з частотою 1 випадок на 1000 новонароджених [4];
б) трансіммунная тромбоцитопенічна пурпура розвивається у дітей, що народилися від матерів, які страждають аутоімунної тромбоцитопенією. Це буває при ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, системний червоний вовчак, аутоімунному тиреоїдиті, синдромі Еванса і ін. Аутоантитіла матері проникають через плаценту і викликають руйнування тромбоцитів у плоду. Оскільки після народження дитини проникнення антитіл від матері до дитини припиняється, то дана форма захворювання має сприятливий прогноз.

Механічне руйнування тромбоцитів в результаті підвищеного їх споживання в кавернозних судинних утвореннях зустрічається при синдромі Казабаха-Меррітт.

2. Підвищене споживання тромбоцитів при синдромі внутрішньосудинного згортання крові, штучної вентиляції легенів, гемолітико-уремічний синдром.

3. Недостатня продукція тромбоцитів - а-, гіпомегакаріоцітози. Виділяють виключно амегакариоцитарна тромбоцитопенії, що не поєднуються з будь-якими іншими видами патології. Гіпомегакаріоцітози - поєднуються або з синдромом відсутності променевої кістки (ТАР-синдром), або з іншими кістковими та органними дефектами і дисплазиями. Панцитопенії - коли а-, гіпомегакаріоцітоз поєднується з аплазією інших паростків кровотворення, з різними порушеннями пігментації, вродженими аномаліями скелета, очей, вух, серця.

Крім перерахованих вище механізмів і форм захворювання виділяють гетероіммунние тромбоцитопенії, при яких антитіла виробляються проти чужого антигену, розташованого на поверхні тромбоцитів. Прикладом чужорідного антигену є ліки, віруси. Також можливий розвиток тромбоцитопенії в результаті зміни антигенної структури тромбоцитів, під впливом вірусного впливу. Після виведення ліків з організму або одужання від вірусної інфекції ознаки хвороби зникають і хворий одужує.

Розвитку тромбоцитопенії новонароджених сприяє і ряд токсичних і лікарських форм, що вживаються вагітними жінками. У їх числі - алкоголь, тіазидні препарати, гідралазин, сульфаніламіди, фуразолідон, фенілбутазон, естрогени, гепаринотерапия і ін.

Механізм розвитку тромбоцитопенії при внутрішньоутробних інфекціях досить складний і пов'язаний з недостатньою продукцією тромбоцитів кістковим мозком, пригніченням мегакариоцитарного паростка токсинами збудника, гиперспленизмом, ДВС-синдромом.

Алгоритм діагностичного пошуку в разі виявлення тромбоцитопенії у новонародженого передбачає:

1) збір анамнестичних даних: у матері - наявність аутоімунної тромбоцитопенії (ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, системний червоний вовчак, аутоімунний тиреоїдит, синдром Еванса і ін.); аномалій плаценти (хоріоангіоматоз, відшарування, тромбоз), застосування лікарських препаратів. У новонародженого - преморбідний фон (гіпоксичні стану, недоношеність, затримка внутрішньоутробного розвитку (ЗВУР), ПЕРЕНОШЕНІСТЬ і т. Д.); наявність основного захворювання (внутрішньоутробна інфекція, імунодефіцитні стани, гігантська гемангіома і т. д.);

2) визначення характеру тромбоцитопенії - первинність або вторинність;

3) вивчення клінічних даних: геморагічний синдром в перші дні життя дитини у вигляді шкірних проявів (петехії, екхімози), кровотеч з мікроциркуляторного русла (носові, ясенні і ін.), Кровотечі з пуповинної залишку, мелена. Для геморагічного синдрому при тромбоцитопеніях характерні спонтанність, несиметричність, полиморфность і полихромность. Локалізацію крововиливів в склерах і кон'юнктиві слід розцінювати як прогностично несприятлива ознака в плані виникнення крововиливів в головний мозок. При трансіммунной формі геморагічний синдром поступово йде на спад, оскільки надходження антитромбоцитарних антитіл до дитини від матері припиняється і руйнування тромбоцитів не відбувається [5]. У разі вторинних тромбоцитопеній геморагії розвиваються на тлі основного захворювання, характерним симптомом є гепатосленомегалія. Виразність геморагічного синдрому у новонароджених при ТОRCH-інфекціях залежить не тільки від збудника, але і від гестаційного віку, в якому плід піддався впливу інфекційного агента. Для синдрому Казабаха-Меррита характерно розвиток мелени новонароджених;

4) оцінку лабораторних показників. Про наявність тромбоцитопенії свідчить:

• число тромбоцитів в периферичної крові менше 150 × 109 / л на тлі нормальних інших її показників;
• збільшення тривалості кровотечі за Дуке більше 4 хв;
• зниження ретракції кров'яного згустку менше 60%;
• гіперплазія мегакріоцітарного паростка (більш 54-114 в 1 мкл) в миелограмме;
• відсутність відхилень в лабораторних тестах, які характеризують коагуляционное ланка гемостазу.

Виявлення антитромбоцитарних антитіл підтверджує імунний характер захворювання. Виявлення діагностично значимого підвищення титру антитіл до якого-небудь збудника (цитомегаловірусу (ЦМВ), вірусу Епштейна-Барр, вірусу краснухи, простого герпесу і ін.) Підтверджує вторинність тромбоцитопенії (гетероіммунние форми захворювання).

Тільки послідовне і ретельне проведення всіх етапів діагностичного пошуку дозволяє лікарю отримати чітке уявлення про що відбуваються в організмі дитини процесах і виробити правильну тактику лікування.

Наявність геморагічного синдрому незалежно від характеру тромбоцитопеній (первинний або вторинний) ставить в основу лікувальних заходів купірування геморагічних проявів.

При імунних тромбоцитопеніях в разі легкого перебігу захворювання, що супроводжується тільки шкірним синдромом. В якості препаратів вибору служать Ангіопротектори - етамзілат 12,5% розчин по 0,1 мл / кг в / в або в / м 2-4 рази на добу або по 500 мг 4-6 разів на добу всередину. Фармакологічна дія препарату пов'язана з підвищенням стійкості капілярів, зменшенням їх проникності, поліпшенням мікроциркуляції, а також стимуляцією утворення фактора згортання крові III, нормалізації адгезії тромбоцитів [6]. Інгібітори фібринолізу - епсилон-амінокапронова кислота в дозі 50 мг / кг в / в крапельно один раз на добу. Її дія базується на гальмуванні активирующего впливу стрептокінази, урокінази і тканинних кіназ на фібриноліз, нейтралізації ефектів калликреина, трипсину і гіалуронідази, зменшення проникності капілярів [6]. Придушення иммунопатологического процесу досягається шляхом застосування глюкокортикоїдів - преднізолон в дозі не менше 2 мг / кг на добу в два прийоми. Можливе проведення альтернативної терапії - імуноглобуліни людини нормальні (Іммуновенін, Пентаглобін, Октагам) в дозі 0,4 г / кг на добу в / в протягом 5 днів. Позитивний ефект імуноглобулінів обумовлений блокадою Fc-рецепторів макрофагів, що зменшує опсонізації тромбоцитів і запобігає їх руйнування в кровоносній руслі. Застосування імуноглобулінів дозволяє отримати більш швидкий (через 24-48 годин), але менш стійкий ефект, ніж при застосуванні глюкокортикоїдів. Тому досить часто вдаються до комбінованого використання цих препаратів. Однак за даними зарубіжних авторів використання преднізолону і імуноглобулінів при аллоіммунние формі захворювання залишається діскутабельним [7, 8].

У разі розвитку жизнеугрожающих кровотеч показано застосування тромбоцитарного концентрату. До його застосування необхідний ретельний і зважений підхід, оскільки при імунних формах переливання тромбоконцентрату протипоказано, т. К. Його використання може ще більше погіршити процес в зв'язку з надмірним утворенням антитіл. Показанням до трансфузии тромбоцитів є число тромбоцитів менше 20 / нл без ознак кровотечі і менше 30 / нл при ознаках кровотечі [7]. Розрахункової дозою для переливання тромбоконцентрату є 10 мл / кг, однак оптимальна доза може бути отримана при проведенні індивідуального математичного розрахунку в перерахунку на один з параметрів (масу тіла, об'єм циркулюючої крові, площа тіла). Після трансфузии необхідний контроль рівня тромбоцитів. Клінічним критерієм ефективності трансфузій тромбоконцентрату служить купірування геморагічного синдрому, збільшення кількості тромбоцитів у хворого через 1 годину після трансфузии не менше ніж на 50-60 × 109 / л і утримання результату через 24 години.

При вторинних тромбоцитопеніях необхідно проводити терапію основного захворювання, оскільки прогноз визначається саме його перебігом.

Таким чином, діагностика тромбоцитопеній новонароджених є досить складним процесом, грамотне проведення якого багато в чому визначає успіх терапевтичних заходів, а отже - прогноз і якість життя пацієнта.

Наводимо власне клінічне спостереження новонародженого з діагнозом «ізоімунна тромбоцитопенічна пурпура», яка була діагностована у дитини з супутнім захворюванням - вродженою вадою серця.

Георгій В., поступив у відділення для новонароджених дітей МУЗ «Міська дитяча лікарня м Білгород» на 8-у добу життя з пологового будинку.

Анамнез життя. Від першої вагітності, протікала на тлі кандидозного кольпіту. Обстеження на пренатальні інфекції, виявляли антитіла класу IgG до вірусу простого герпесу 1-го типу. Пологи в строк, маса при народженні 3060 г, довжина 53 см. До грудей прикладена відразу, смоктав активно. При народженні на шкірі відзначалися множинні елементи від петехій до екхімозів, місцями зливні. У ранньому неонатальному періоді жовтяниця фізіологічна з'явилася на третю добу життя, рівень загального білірубіну 170 мкмоль / л, глюкоза - 4,3 ммоль / л, C-реактивний білок (СРБ) менше 5 нг / мл. Максимальний спад початкової маси тіла склала 8,5%, пупковий залишок відпав на четверту добу життя. Відзначалася легка неврологічна симптоматика у вигляді зниження рефлекторної активності, м'язової гіпотонії. Гемограма в першу добу життя: гемоглобін 150 г / л, еритроцити - 4,6 × 1012 / л, колірний показник - 0,9, лейкоцити - 9,4 × 109 / л, паличкоядерні нейтрофіли - 3%, сегментоядерні - 65%, лімфоцити - 27%, моноцити - 4%, еозинофіли - 1%. ШОЕ 3 мм / год. Протягом раннього неонатального періоду шкірно-геморагічний синдром зберігався і мав тенденцію до посилення у вигляді появи нових елементів. Проведено лікування: етамзілат, менадіона натрію бісульфіт (Вікасол), фототерапія. У зв'язку з відсутністю позитивної динаміки дитина переведена на другий етап лікування.

При вступі. Стан важкий. Шкіра блідо-рожева, акроціаноз, періорбітальний ціаноз в спокої, геморагії по всьому тілу від мелкоточечних до екхімозів 3-4 см в діаметрі, поліхромні. Слизові оболонки неба, глотки, кон'юнктиви, склери чисті. З боку внутрішніх органів: дихання через ніс вільне, при аускультації над усією поверхнею легень проводиться пуерільное дихання, хрипів немає, перкуторно - коробковий відтінок перкуторного звуку, частота дихання 45 в хвилину. Область серця візуально не змінена, при аускультації серцеві тони приглушені, ритм збережений, частота серцевих скорочень 123 в хвилину. Живіт при пальпації м'який, печінка біля краю реберної дуги, селезінка не пальпується. Пупкова область без особливостей. Стілець, діурез не порушені. Протягом наступних трьох днів зберігалося попереднього стану, на тулуб множинні геморагії, в т. Ч. І «свіжі», апетит знижений. З боку серця при аускультації в другому міжребер'ї зліва грудини вислуховував систолічний шум середньої інтенсивності. Печінка +3,5 см з-під краю реберної дуги, селезінка +1,0 см. Маса тіла 2850 р

Обстеження. Динаміка результатів аналізу крові представлена ​​в таблиці.

ШОЕ протягом усього госпіталізації не перевищувала 6 мм / год. Аналіз сечі без відхилень від норми (п'ятикратно). В біохімічному аналізі крові рівень СРБ менше 10 нг / мл, печінкові проби в нормі, помірна гіпопротеїнемія. Імуноферментний аналіз (ІФА) на специфічні антитіла до антигенів ЦМВ - негативні, ІФА на специфічні антитіла до антигенів вірусу Ебштейна-Барр - негативні, ІФА з герпесвирусами 1-го, 2-го типу - IgМ - негативні, IgG - позитивний, індекс авідності 72 %. ІФА на специфічні антитіла до хламидийному антигену - негативні, ІФА з мікоплазменним антигеном - негативні, ІФА до токсоплазмової антигену - негативні. У коагулограмме: протромбіновий тест - міжнародне нормалізоване відношення (МНО) - 1,0, протромбіновий індекс (ПТІ) - 100%, протромбіновий час - 15,3 сек; фібриноген - 1,62 г / л, тромбіновий час - 16 сек. Мієлограма на 14-ту добу життя (5-й день госпіталізації): бластні клітини 0,5%, індекс дозрівання нейтрофілів - 1,0, індекс дозрівання ерітрокаріоцітов - 0,8, лейкоерітробластіческіе співвідношення - 1,3: 1,0 (норма 2,1: 4,5). Висновок: тип кровотворення нормобластіческого. Відшнуруванням тромбоцитів слабо виражена, є багато мегакаріоцитів різного ступеня зрілості.

Дослідження крові у матері відхилень в гемограмі не виявило.

На електрокардіограмі ознаки гіпертрофії правого шлуночка і міжшлуночкової перегородки. ЕХО-КГ-дослідження: виявлено додаткова трабекула лівого шлуночка, дефект міжпередсердної перегородки 6 мм, скидання крові зліва направо. Скорочувальна здатність міокарда шлуночків задовільна, фракція викиду 68%. УЗД органів черевної порожнини: печінка 53 мм, структура однорідна. Селезінка розмір 44 × 26 мм, структура однорідна. Нирки: зліва - балія 7 мм, розмір 46 × 21 мм, праворуч - розмір 45 × 22 мм. Нейросонографія: гіпоксичні зміни і ознаки незрілості структур головного мозку.

Проведено лікування: етамзілат 12,5% розчин 12,5 мг / кг в / в 4 рази в день 14 днів, імуноглобулін людини нормальний 400 мг / кг / сут в / в 6 днів, преднізолон 2 мг / кг / добу всередину 7 днів , плазма свіжозаморожена 10 мл / кг в / в двічі, пентоксифілін 0,1 мл / кг в / в, інозин 10 мг / кг в / в, фуросемід 1 мг / кг / сут в / в, левокарнітіна 75 мг 3 рази на день всередину, інтерферон людський рекомбінантний альфа-2 по 150 000 2 рази на добу. Дитина отримував годування замінниками жіночого молока, з шостої доби госпіталізації - грудне. На тлі лікування до п'ятим діб госпіталізації кількість тромбоцитів збільшилася в сім разів, шкірно-геморагічний синдром не рецидивував. Дитина був виписаний в задовільному стані на 26-ту добу життя (18-й день госпіталізації).

Таким чином, Сейчас клінічний приклад демонструє складність інтерпретації клініко-лабораторних показніків у дітей ПЕРІОДУ новонародженості. Лабораторна діагностика імунних тромбоцитопеній у багатьох лікувальних установах нашої країни ще недостатньо розвинена. Тільки чіткий алгоритм діагностичного пошуку дозволить лікарю досить швидко і чітко оцінити все різноманіття причин, що призводять до розвитку тромбоцитопенії новонароджених і оперативно і правильно призначити адекватну терапію. Тому поширення інформації про патогенез і існуючі методи дослідження різних форм імунних тромбоцитопеній і впровадження цих методів в клінічну практику є необхідною умовою поліпшення діагностики та підвищення ефективності лікування цих захворювань.

література

1. Масчан А. А., Румянцев А. Г. імунної-опосередковані тромбоцитопенії новонароджених: диференційний діагноз і принципи терапії // Питання гематології / онкології і іммунопатологіі в педіатрії. 2010 т. 9, № 3, с. 13-18.
2. Пшенична К. І. Вроджені тромбоцитопатии у дітей: особливості діагностики, симптоматики та лікування: Автореф. дис. д-ра мед. наук. СПб, 2002. 28 с.
3. Шабалов Н. П. Неонатологія: Навч. посібник. Т. 2. М .: МЕДпресс-інформ. 2004. 640 с.
4. Durand-Zaleski I., Schlegel N., Blum-Boisgard C. et al. Screening primiparous women and newborns for fetal / neonatal alloimmune thrombocytopenia: a prospective comparison of effectiveness and costs. Immune Thrombocytopenia Working Group // Am J Рerinatol. 1996; 13 (7): 423-431.
5. Головко О. К., Лінчевський Г. Л., Воробйова О. В. Клінічні аспекти імунних тромбоцитопеній в неонатології // Здоров'я дитини. 2006. № 2. С. 115-122.
6. Регістр лікарських засобів. М .: РЛС-2005. 1440 с.
7. Роозен Р. Неонатологія. Практичні рекомендації: пров. з нім. М .: Мед. лит. 2011. 592 с.
8. Berkowitz RL, Kolb EA, McFarland JG et al. Parralel randomized trials of risk-based therapy for fetal alloimmune thrombocytopenia // Am. J. Obstet Gynecol. 2006; 107 (1): 91-96.

Н. М. Судакова *, доктор медичних наук, професор
Н. І. Гревцева **
О. М. Зубов **
О. В. Лазарєва **

* Бєлгородський державний університет, ** МУЗ «Міська дитяча лікарня», Білгород

Контактна інформація про авторів для листування: [email protected]

Купити номер з цією статтей в pdf