Ефективність бактеріальних лізатів в профілактиці респіраторних інфекцій у дітей

Гострі респіраторні захворювання (ГРЗ) переважають в структурі загальної захворюваності дітей і складають 50-60%. Основною причиною більшості ГРЗ є респіраторні віруси і вірус грипу, однак більш ніж половині дітей в зв'язку з побоюванням активації бактеріальної флори на тлі вірусного захворювання призначаються антибіотики. Вірусна інфекція нерідко ускладнюється розвитком бактеріальної суперінфекції екзогенного або ендогенного походження. Актуальність нераціонального використання антибактеріальних препаратів при гострих респіраторних вірусних інфекціях (ГРВІ) пов'язана з можливістю побічної дії антибіотиків, поширенням стійких штамів пневмотропних бактерій і, крім того, зайвими витратами на лікування [1].

Бактеріальна етіологія ГРЗ у дітей, як і у дорослих, спостерігається відносно рідко, але саме вона є найбільшою загрозою розвитку серйозних ускладнень. Бактеріальні ГРЗ викликаються відносно невеликим числом збудників, в основному вегетуючих в верхніх дихальних шляхах (табл. 1). Це пневмококи, гемолітичний стрептокок групи А, бескапсульних гемофільна паличка (H. influenzae) та ін. [2].

Діти раннього віку мають високу сприйнятливість до збудників ГРЗ, що обумовлено незрілістю імунної системи дитини, малим числом попередніх контактів з вірусами, низьким рівнем освіти і активності інтерферонів, недосконалим характером фагоцитозу, недостатньою бар'єрної функцією шкіри і слизових оболонок респіраторного тракту, низьким рівнем секреторного IgA. У зв'язку з чим послаблюється противірусний захист, полегшується адгезія і проникнення збудника. Незважаючи на частоту респіраторних інфекцій у дітей, важливо, щоб вони протікали легко і не супроводжувалися розвитком ускладнень.

Дозрівання специфічного імунного захисту, Т- і В-лімфоцитів відбувається у дитини тривалий час, аж до періоду статевого дозрівання. Імунологічна захист, отримана від матері (Ig переважно класу G), елімінуються повністю до 6-9 місяців життя дитини, синтез же власних імуноглобулінів G досягне рівня дорослого тільки до 6-8 років, імуноглобулінів А - до 10-12 років. Тому ризик розвитку ГРВІ у дітей підвищують такі фактори, як несприятливий перебіг вагітності, недоношеність, внутрішньоутробне інфікування, штучне вигодовування і інші [3]. Резервуаром інфекції може служити також носійство умовно-патогенної бактеріальної флори.

Таким чином, транзиторні зміни в системі імунітету у дитини призводять до частих ГРЗ, але не є ознакою імунодефіциту, а пов'язані найчастіше з високим рівнем контактів з джерелами інфекції. В умовах дитячого колективу формується груповий імунітет до ряду збудників, на що вказує високий відсоток носійства при відсутності захворювань.

У дітей з частими рекурентними захворюваннями дихальних шляхів нерідко виявляються ознаки імунного дисбалансу та недостатність резервних можливостей імунітету. Наслідками частих респіраторних захворювань можуть бути порушення функціональної активності імунної системи і формування хронічних запальних процесів в органах дихання [1, 3]. З огляду на вищевикладене, профілактика рекурентних респіраторних захворювань у дітей, часто і тривало хворіють, є актуальною. Необхідний індивідуалізований підхід до вакцинопрофілактики, загартовування, можливе призначення профілактичних курсів імуномодулюючих препаратів.

Найбільш ефективним і цілеспрямованим методом профілактики респіраторних інфекцій є вакцинація проти основних збудників, наприклад пневмокока, гемофільної палички, вірусу грипу [4]. Однак, на жаль, збудників респіраторних інфекцій набагато більше, ніж існуючих вакцин. Крім того, для респіраторних патогенів характерна швидка мінливість, а специфічний імунітет проти них нетривалий. Тому препарати, що впливають на створення специфічного імунітету проти конкретного збудника інфекції? дихальних шляхів, мають велике значення.

В останні роки для лікування і профілактики респіраторних захворювань активно використовуються імунокоректори бактеріального походження, перш за все бактеріальні лізати, що викликають формування селективного імунної відповіді проти найбільш поширених бактеріальних збудників, також активують неспецифічні механізми вродженого імунітету, які допомагають боротися і з бактеріями, і з вірусами. Бактеріальні лізати були розроблені з метою запобігання інфекційним захворюванням верхніх і нижніх дихальних шляхів і являють собою суміш антигенів, отриманих з різних інактивованих бактерій, що представляють собою патоген-асоційований молекулярний агент, який призводить до каскаду місцевих імунних реакцій і стимулюючий імунну відповідь через розпізнають рецептори. Лізати бактерій мають подвійне призначення: специфічне (вакцинують) і неспецифічну (імуностимулюючу) [5].

Існують різні препарати системного (Бронхо-муна, Бронхо-Ваксом) і місцевого (ІРС 19, Імудон) дії на основі бактеріальних лізатів [6].

Механізми дії і ефективність системних і топічних імунотропних засобів різні. Недостатнє вплив місцевих імуномодуляторів може бути пов'язано з коротким часом контакту і недостатнім захопленням препарату зі слизовими оболонками внаслідок постійного змивання слиною області ротоглоточного сегмента.

Бактеріальні лізати мають ряд специфічних властивостей на всіх стадіях імунної відповіді, завдяки яким ефективність їх застосування виявляється набагато вище. Механізм дії полягає в стимуляції процесів фагоцитозу і презентації антигену, посилення продукції протизапальних цитокінів (ІЛ-4, ІЛ-10, ТРФ), розвитку ад'ювантного ефекту. При цьому цей механізм виявляється самим фізіологічним, так як бактеріальні лізати стимулюють власні реакції організму на вплив антигену і не викликають непотрібних додаткових ефектів. Поряд з продукцією специфічних антитіл до вхідних в препарати збудників, вони стимулюють також неспецифічний імунітет - підвищується продукція секреторних IgA, інтерлейкіну-1 і α-інтерферону, цитокінів, NK-клітин, клітин макрофагально-фагоцитарної системи та ін. [7, 8].

У численних клінічних дослідженнях показано, що використання імунотерапії за допомогою бактеріальних лізатів веде до зниження частоти ГРВІ та їх ускладнень, зменшення тяжкості їх перебігу [8].

У педіатричній практиці широко використовується бактеріальний лизат системної дії ОМ-85 (торгова назва Бронхо-муна, Бронхо-Ваксом), який підтвердив свою ефективність і безпеку в численних клінічних дослідженнях з високим рівнем доказовості. ОМ-85 містить ліофілізований лізат найбільш частих збудників гострих респіраторних захворювань: Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Branchamella catarralis, Haemophilus influenzae, Klebsiella ozaenae, Streptococcus viridans і може бути використаний у дітей починаючи з 6-місячного віку (педіатричні форми випуску з дозуванням бактеріального лизата 3,5 мг).

При застосуванні лизатов системної дії (ОМ-85) розвиток специфічної імунної відповіді відбувається при кооперації Т- і В-лімфоцитів, макрофагів або дендритних клітин, після попадання антігенстімулірованних клітин з поверхневим імуноглобуліном A в лімфоїдні органи. Надалі специфічний імуноглобулін A знову транспортується на поверхню слизових, перешкоджаючи інвазії інфекційних агентів, їх адсорбції, фагоцитозу і формування імунних комплексів. У той же час активація цитотоксичних Т-лімфоцитів призводить до знищення інфікованих клітин [9].

За сучасними уявленнями глоточная і мигдалики є не тільки самостійною анатомічної одиницею, а й частиною MALT-системи (Mucosa-associated lymphoid tissue) [10]. Антигени бактеріальних лізатів, контактуючи з макрофагами MALT-системи мигдаликів, респіраторного і шлунково-кишкового трактів, в подальшому презентируются лімфоцитами, в результаті чого з'являються клони В-лімфоцитів, які продукують специфічні антитіла до збудників, антигени яких містяться в препараті. Міграція В-лімфоцитів в інші лімфоїдні освіти MALT-системи і подальша їх диференціація в плазмоцити призводять до продукції специфічного секреторного IgA і розвитку ефективної місцевої імунного захисту проти основних збудників гострих респіраторних захворювань. Дані механізми сприяють зменшенню частоти носійства патогенної і умовно-патогенної флори і ступеня контамінації нею мигдалин більш ніж на 50% при використанні ОМ-85 [11].

Імунологічні дослідження свідчать, що очевидним протиінфекційним ефектом бактеріального лизата ОМ-85 є, крім збільшення рівня специфічних антитіл, наростання рівнів IgA як в сироватці крові, так і в секреті дихальних шляхів. IgA фіксується на слизових, підтримує їх бар'єрну функцію, взаємодіє зі специфічними антигенами бактерій. Препарат покращує показники гуморального і клітинного імунітету через Пейєрових бляшки в слизовій оболонці кишечника, стимулює перитонеальні макрофаги. При його застосуванні в сироватці крові підвищується кількість Т-лімфоцитів, IgA, IgG, IgМ.

Також в дослідженнях продемонстровано ефект ОМ-85 щодо активації СD16 + клітин, підвищення функціональної активності макрофагів, виробленні ряду цитокінів і медіаторів (ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-2, γ-ІФН). Одночасно відбувається збільшення продукції α-інтерферону, зниження рівнів ІЛ-4, ФНП-α, а підвищення рівня IgG посилює міжклітинні взаємодії макрофагів, натуральних кілерів. Ці зрушення можна інтерпретувати як перемикання імунної відповіді Th2-типу на Th1-тип (рис. 1) [12].

Завдяки стимулюванню специфічного і неспецифічного імунної відповіді застосування ОМ-85 у дітей з рекурентними респіраторними захворюваннями сприяє зниженню частоти ГРЗ, знижує ймовірність бактеріальних ускладнень. У ряді досліджень продемонстровано зниження кількості загострень хронічного фарингіту і середнього отиту в 2 рази при застосуванні ОМ-85 [12, 13].

Також у дітей з алергічними захворюваннями при включенні ОМ-85 в комплексну терапію відзначається не тільки зниження частоти епізодів респіраторних інфекцій, але і проявів бронхообструкції, що може бути корисним для профілактики загострень у пацієнтів з бронхіальною астмою. ОМ-85, крім того, підвищує функціональну активність альвеолярних макрофагів проти інфекційних і пухлинних антигенів, NK-клітин «природних, натуральних кілерів», зменшує вироблення IgE. У дітей з бронхіальною астмою і частими інтеркурентних гострі респіраторні захворювання застосування ОМ-85 сприяє клінічного поліпшення в 68% спостережень. Більш ніж в 2 рази скорочується захворюваність на гострі респіраторні інфекції з явищами бронхообструкції протягом року. Зменшується кількість важких нападів ядухи і річна потреба дитини в бронходилататор. При цьому спостерігається збільшення рівня інтерферону гамма, зниження загального імуноглобуліну Е і циркулюючих імунних комплексів в крові [14].

Активізація неспецифічної імунної відповіді при застосуванні бактеріальних лізатів дозволяє успішно застосовувати їх в комплексній терапії гострих респіраторних інфекцій. У дослідженнях показано, що застосування ОМ-85 знижує відсоток внутрішньочерепних ускладнень з боку навколоносових пазух і вуха у дітей раннього віку.

Призначення ОМ-85 для профілактики рецидивів хронічного бронхіту знижує частоту і тяжкість рецидивів, зменшує випадки госпіталізації в 1,43 рази, її тривалість - в 1,8 рази. У дітей з хронічним риносинуситом відзначено зниження частоти рецидивів і тяжкості симптомів. У часто і тривало хворіють дітей при призначенні ОМ-85 в 2-3 рази знижується частота ГРЗ, фарингітів, бронхітів [15].

Бактеріальні лізати можна призначати в гострий період захворювання та з профілактичною метою. У гострий період респіраторних інфекцій призначення препаратів більш ефективно в поєднанні з етіотропної терапією. У педіатричній практиці використовуються дитячими форми ОМ-85, в якому міститься половинна доросла доза бактеріального лизата (0,0035 г).

Для профілактики інфекційних захворювань дихальних шляхів препарат застосовують трьома 10-денними курсами з 20-денними інтервалами між ними. Ефект імуномодуляторів системної дії (ОМ-85) зберігається протягом 6 місяців, що важливо для визначення інтервалу між курсами. У дітей з частими повторними захворюваннями протягом року показано проведення двох тримісячних курсів по 10 днів кожен місяць.

Можливе застосування препарату для лікування: в гострому періоді захворювання призначають по 1 капс. / Добу до зникнення симптомів захворювання, але не менше 10 днів. У наступні 2 міс можливо профілактичне застосування препарату по 1 капс. протягом 10 днів з 20-денним інтервалом між курсами. У дітей раннього віку вміст капсули розчиняють в невеликій кількості рідини (молоко, чай, сік).

Таким чином, ОМ-85 впливає на різні ланки імунної системи, стимулює клітинний і гуморальний імунітет, що у дітей з частими повторними захворюваннями призводить до зменшення частоти і тяжкості інфекцій, необхідність застосування антибіотиків. ОМ-85 ефективний в лікуванні і профілактиці інфекційних захворювань і верхніх, і нижніх дихальних шляхів.

література

1. Комплексний підхід до лікування і профілактики гострих респіраторних інфекцій у дітей: Практичний посібник для лікарів / За ред. проф. Н. А. Геппе, проф. А. Б. Малахова. М., 2012. 47 с.
2. Simon HB Bacterial infections of the upper respiratory tract // ACP Medicine. 2010 року.
3. Самсигіна Г. А. часто хворіють: проблеми патогенезу, діагностики та терапії // Педіатрія. 2005, № 1, с. 66-74.
4. Петров Р. В. Вакцинація проти грипу: проблеми і успіхи // Лікуючий Лікар. 2007. № 9, с. 20-24.
5. Іванова Н. А. Системні бактеріальні лізати: механізм дії і показання до застосування // Consilium Medicum. Педіатрія. 2015; 02: 29-32.
6. Малкоч А. В., Анастасевич Л. А., Боткіна А. С. Гострі респіраторні захворювання та можливості імуномодулюючої терапії // Лікуючий Лікар. 2008. № 5. С. 16-23.
7. Малахов А. Б., Колосова Н. Г., Хабибуллина Е. В. Бактеріальні лізати в програмах профілактики респіраторних інфекцій у дітей // Практична пульмонологія. 2015 року, № 4, с. 16-19.
8. Del-Rio-Navarro BE, Espinosa Rosales F., Flenady V., Sienra Monge JJL Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children // Cochrane Database Syst Rev. 2996; 4: CD004974.
9. SteurerStey C., Lagler L., Straub DA, Steurer J., Bachmann LM Oral purified bacterial extracts in acute respiratory tract infections in childhood : a systematic quantitative review // Eur. J. Pediatr. 2007. Vol. 166, № 4. P. 365-376.
10. Cisney ED, Fernandez S., Hall SI, Krietz GA, Ulrich RG Examining the Role of Nasopharyngealassociated Lymphoreticular Tissue (NALT) in Mouse Responses to Vaccines // J. Vis. Exp. 2012. Vol. 66. P. 39-60.
11. Богомильский М. Р. Значення бактеріальної імунокорекції в лікуванні хвороб вуха, горла і носа у дітей // Важкий пацієнт. 2007. 10. С. 26-32.
12. Schaad UB OM85 BV, an immunostimulant in pediatric recurrent respiratory tract infections: a systematic review // World J. Pediatr. 2010. Vol. 6, № 1. P. 5-12.
13. Rozy A., ChorostowskaWynimko J. Bacterial immunostimulants - mechanism of action and clinical application in respiratory diseases // Pneumonol. Alergol. Pol. 2008. Vol. 76, № 5. P. 353-359.
14. Razi CH, Harmanci K., Abaci A., Özdemir O., Hizli S., Renda R., Keskin F. The immunostimulant OM85 BV prevents wheezing attacks in preschool children // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol. 126, № 4. P. 763-769.
15. Sprenkle MD, Niewoehner DE, MacDonald R., Rutks I., Wilt TJ Clinical efficacy of OM85 BV in COPD and chronic bronchitis : a systematic review // COPD. 2005. Vol. 2, № 1. P. 167-175.

Н. Г. Колосова, кандидат медичних наук

ГБОУ ВПО Перший МГМУ ім. І. М. Сеченова МОЗ РФ, Москва

Контактна інформація: [email protected]

Купити номер з цією статтею в pdf