67 гостей
Зв'язок препаратів з білками плазми I
ЗВ'ЯЗОК ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ З БІЛКАМИ ПЛАЗМИ: ТОЧКА ЗОРУ анестезіології
ОГЛЯД Вимірювання концентрації лікарських препаратів в крові є широко застосовуваним в клініці дослідженням, що допомагає правильно визначити дозу того чи іншого препарату. Зазвичай визначають загальну концентрацію ліків в цільної крові або плазмі. Однак, загальна концентрація ліків складається з двох складових: тієї частини препарату, яка пов'язана з білками плазми і тієї частини, яка не пов'язана, тобто вільна. Фактори, що впливають на зв'язування препарату з плазмою, зміна фармакокінетики і фармакодинаміки, що виникають внаслідок зв'язку препарату з плазмою і є предметами обговорення в цьому огляді.
Після того, як препарат потрапляє в системний кровотік, він доставляється до місця своєї дії, метаболізму і екскреції. У крові багато препаратів можна зупинити з'єднуються з білками плазми крові, і цей процес може бути виражений наступним рівнянням:
де К
К1 і К2 - константи швидкості прямої і зворотної реакції. Однак, багато препаратів приєднуються не тільки до білків плазми, але і до інших складових частин крові, наприклад, до етрітроцітам, тому визначення концентрації препарату in vivo не може бути здійснено тільки шляхом визначення його білкових фракцій.
Рівень зв'язування препарату з білками плазми має важливе фармакокинетическое і фармакодинамическое значення, оскільки вільна частина препарату, яка вільно дифундує через біологічні мембрани і досягає місця розташування рецептора, після чого викликає фармакологічний ефект і найбільш швидко елімінується. Щоб підтримати рівновагу між вільною та зв'язаною формами препарату, має відбуватися зниження концентрації вільного препарату за рахунок подальшої дисоціації білково-препаратний комплексу, проходження препарату через мембрани і його подальшої елімінації. Практично для всіх препаратів зв'язування з білками носить короткочасний характер і ці комплекси легко розпадаються.
Рівень приєднання препарату до білків зазвичай виражається у відсотках пов'язаної фракції, наприклад, тіопентал зв'язується з білками плазми приблизно на 84%. Рівень цього процесу можна визначити і іншим терміном: концентрацією вільної фракції у відсотках від загальної. Таким чином, для тіопенталу цей показник становить 16%.
Рівень приєднання препарату до білків плазми зазвичай визначається двома методами: зрівняльним діалізом або ультрафильтрацией, причому зрівняльний діаліз використовується більш часто. В цьому випадку плазма або розчин, що містить білок, поміщається в діалізну камеру, в інший відсік якої заливають розчин, який не містить білка (зазвичай це фосфатний буфер). Плазма і буферний розчин розділені напівпроникною мембраною з порами такого розміру, що білок через неї не проходить, тоді як молекули препарату, не пов'язані з білком, вільно проходять через цю мембрану. До буферного розчину додається відома концентрація препарату і після досягнення рівноваги, тобто коли вільна фракція препарату в плазмі дорівнює відомої концентрації препарату в буферному розчині, розділеної на загальну концентрацію препарату в плазмі. Оскільки вільна концентрація препарату зазвичай буває відносно низькою, то часто застосовується радіоактивний мічений препарат. Цей метод простий і точний і вимагає невеликих за обсягом зразків.
Якщо зразок фільтрують під тиском через напівпроникну мембрану, то вільна від білка фаза фільтрату містить тільки вільну фракцію препарату - цей процес відомий, як ультрафільтрація. Знаючи вихідну концентрацію препарату і концентрацію препарату в ультрафільтраті, легко вирахувати, яка його частина пов'язана з білками плазми. Головна перевага цього методу - це його швидкість, однак потенційний недолік - зміна концентрації білка внаслідок проходження молекул розчинника через мембрану. Модифікація ультрафільтрації, діафільтрація, включає в себе систему заміщення цього втраченого обсягу, ніж попереджається зміна концентрації. Прийнято вважати, що і метод ультрафільтрації, і метод зрівняльного діалізу еквівалентні і дають однакові результати.
У минулому дослідження щодо приєднання лікарських препаратів до білків плазми крові часто проводилися in vitro з використанням буферних систем з не фізіологічними рН і температурою, що може сильно впливати на процес. рН сироватки або плазми може значно впливати на зв'язування лідокаїну з плазмою, наприклад, при збільшенні рН збільшується і ступінь приєднання лідокаїну до білків плазми крові. До того ж, на зв'язок, наприклад, промедолу з плазмою крові впливає і температура - чим вона вища, тим гірше промедол з'єднується з білками.
Таким чином, детермінанти зв'язку препаратів з білками плазми крові в значній мірі залежать від як від рН, так і від температури. Інша проблеми була у використанні неадекватних концентрацій препаратів. Оскільки концентрація вільної фракції може бути відносно низькою, то при використанні звичайних терапевтичних концентрацій концентрація вільної фракції була менше, ніж чутливість їх методики і внаслідок цього дослідники використовували дуже високі концентрації препарату і отримували дуже високі значення концентрації вільної фракції, що могло дати невірні результати внаслідок наявності нелінійної залежності. Коли кількість препарату в плазмі підвищується, то перевищується зв'язує здатність білків плазми, різко підвищується вільна концентрація, виходить дуже високий результат і токсичний ефект. Це може надати величезний вплив на оцінку фармакокінетики і токсичності лікарського препарату. З цих причин, в ідеалі дослідження зв'язування препарату з білками плазми крові має відбуватися при фізіологічних значеннях рН і температури і необхідно використовувати такі концентрації препарату, які лежать в межах фізіологічних доз.
У багатьох таких дослідженнях використовувався альбумін і інші білкові фракції, отримані від тварин різних видів, а отримані результати екстраполювали на людину. Однак дослідження щодо приєднання лікарських препаратів до білків плазми крові, проведені навіть на очищених розчинах людського альбуміну, не завжди можуть передбачити дійсне протягом процесу в фізіологічних умовах, наприклад, вимірювання, що стосуються панкуронію і його зв'язку з очищеним альбуміном і розчинами очищених глобулінів показали, що панкуроніум є високо пов'язують препаратом з вільною фракцією в 13%. Насправді, однак, связиваемость панкуроніум з білками плазми людини виявилася низькою, і його вільна фракція насправді становить 93.2%.
Хоча приєднання препаратів до білків плазми крові людини може бути виміряна in vitro, що не існує не єдиного методу вимірювання цього процесу in vivo. Однак, використовуючи той факт, що ліквор і слина відносно вільні від білка, можливо користуватися відносинами концентрацій препаратів в слині / плазмі або в лікворі / плазмі, щоб отримати значення вільної фракції того чи іншого препарату in vivo. Після отримання результатів їх порівнюють з результатами, отриманими in vitro, наприклад, методом зрівняльного діалізу.
Практично у всіх публікаціях дуже мало уваги приділяється зв'язку лікарських препаратів з еритроцитами або взагалі з цілісною кров'ю. Адже в організмі препарат потрапляє саме в кров, а не в плазму, тому результати, отримані при використанні в експерименті цільної крові, а не плазми, слід вважати найбільш точними і відповідають дійсності. Звичайно, технічно набагато легше проводити експерименти з плазмою, ніж з цільної кров'ю, проте в багатьох публікаціях використовувалися відносини концентрації препарату в цільної крові і плазмі для того, щоб оцінити зв'язок препарату з усіма компонентами цільної крові, а не результати прямого експерименту з використанням цільної крові .
При дослідженні зв'язування препарату з білками плазми крові перед експериментатором встає ряд методологічних проблем. Перший важливий момент-це техніка забору проби крові. Якщо кров збирають у побіркі, покриті шаром силікону або спеціальної пластмаси, то процес зв'язування препарату з білками відзначено зниження, оскільки ефір трібутооксіетілфосфата, який використовується для цих цілей збільшує вільну фракцію препарату, оскільки він сприяє розпаду комплексу препарату з альфа-1-кислим глікопротеїном. Зараз більшість пробірок проводиться без використання цієї речовини. У клінічних дослідженнях також часто застосовується гепарин, як антикоагулянт і засіб для запобігання тромбування катетерів - так званий "гепариновий затвор". Гепарин збільшує концентрацію в плазмі вільних жирних кислот шляхом активації ліпопротеінліпази, і багато досліджень показали, що після введення хворим гепарину зв'язування препаратів з білками погіршується. При дослідженні in vitro гепарин із мінімальним впливом на цей процес, оскільки концентрація вільних неестеріфіцірованних жирних кислот збільшується ненабагато. Однак активність ліпопротеінліпази може змінюватися навіть при проведенні зрівняльного діалізу при температурі 37 градусів. Навпаки, in vivo при використанні гепарину вільних жирних кислот утворюється дуже багато і тому концентрація вільної фракції буде досить значно збільшуватися. Необхідно, щоб до отримання проб гепарин хворому не вводили, в іншому випадку будуть отримані помилкові результати концентрації вільної фракції.
Білки, з якими зв'язуються ліки
У плазмі за зв'язування з ліками відповідають три головних білка: альбумін, кислий альфа-1 глікопротеїн і ліпіпротеіни. Препарати можуть зв'язуватися не тільки з одним білком. Наприклад, преднізолон зв'язується з альбуміном, глікопротеїном, і транскортином, тоді як фентаніл і його аналоги зв'язуються з альбуміном, глікопротеїном і деякими фракціями альфа і бета глобулінів.
Альбумін, головний білок в процесі зв'язування, становить приблизно 60% від загальної кількості білків у плазмі крові, пов'язує безліч лікарських препаратів, наприклад, сульфаніламіди, пеніциліни і бензодіазепіни, а також безліч ендогенних речовин, таких, як жирні кислоти і білірубін. Більшість препаратів, що мають кислу реакцію зв'язуються саме з альбуміном. Хоча препарати, що мають лужну реакцію, також зв'язуються при деякому надлишку з альбуміном, в плазмі зв'язування таких ліків, як пропранолол, лідокаїн, хінідин і хлорпромазин, відбувається не тільки з альбуміном. У недавній публікації було доведено, що основним єднальним білком для основних або катіонних препаратів, є альфа-1 глікопротеїн, відомий також, як оросомукоід. У таблиці 1 вказані, препарати, що приєднуються до нього. Альфа-1 кислий глікопротеїн (АГК) є білком гострої фази запалення, концентрації якого в крові різко підвищені при злоякісних пухлинах і запаленні. Нещодавно було виявлено, що зміни концентрації АГК в плазмі при зазначених патологічних станах можуть бути причиною змін вільних фракцій багатьох основних препаратів, які в плазмі зв'язуються саме з цим білком. При хронічних запальних захворюваннях, наприклад, ревматоїдному артриті і хвороби Крона, пов'язаних з підвищенням концентрації АГК призводить до збільшення внаслідок цього пов'язаної фракції таких препаратів, як хлорпромазин і пропранолол, які обидва мають високу спорідненість до даного білку. Хірургічне втручання, травма і хронічний больовий синдром також пов'язані з підвищенням концентрацій в плазмі АГК.
Лікарські препарати також можуть зв'язуватися з іншими білками плазми, такими, як ліпопротеїни і глобуліни. Тубокурарин, наприклад, приєднується до розчинів ізольованих глобулінів. Плазмові ліпопротеїни, які транспортують жирні кислоти, тригліцериди, фосфоліпіди і холестерол, можуть відповідати за зв'язок з білками таких лікарських препаратів, як хлопромазин, і іміпрамін. Як говорилося вище, препарати також можуть приєднуватися до еритроцитів. Пропранолол, наприклад, пов'язується не тільки з білками плазми, такими, як АГК, а й з еритроцитами, слідуючи основним фармакологічним принципам, про те, що впливає на проходження препарату через мембрани: зв'язок з білками, іонізація і розчинність в жирах, таким чином, що ставлення концентрації препарату в цільної крові до його концентрації в плазмі (відношення в / Р) лінійно залежить (прямо пропорційно) вільної фракції пропранололу в плазмі.
Місця приєднання (рецептори) і афінітет
Лікарські препарати та дрібні ендогенні молекули приєднуються до білків крові і тканин відповідно до законів взаємодії мас. Аналогічним чином, зв'язок препарату з білками може оцінюватися кількістю місць приєднання (n) і рівнянням константи асоціації (Ка), яка є мірою аффинитета.
Ставлення констант швидкості До
1 / К 2 визначається, як вирівнююча константа асоціації Ка, і чим більше цей показник, тим більше буде афінітет препарату до білка. Аффинитет може виражатися в константі дисоціації К d, яка реципрокна до Аффинитет і дорівнює відношенню До 2 / К 1. На кожній молекулі білка може бути тільки одне місце для зв'язування, а може бути і кілька місць зв'язування (n). Кожне з цих місць зв'язування може мати свій афінітет і вони можуть ставитися до різних класів. Концентрація вільної фракції залежить від кількості місць для зв'язування (n), від загальної концентрації білка і від константи дисоціації (К d).
Дослідження in vitro дали інформацію і про природу, і про кількість місць зв'язування, як на ізольованих білках, так і в плазмі. Приєднання лікарського препарату до білка вимірюється в залежності від концентрації препарату і / або білка. Аналіз Стетчерда часто використовується для дослідження цього процесу. Коли речовина приєднується до місць зв'язування тільки одного класу, то виходить пряма, а Ка буде негативною (-ка). Кількість місць для приєднання позначається як Х. При наявності двох і більше класів місць для приєднання виходять криві, оскільки різні класи мають різний аффинитет.
У разі множинних взаємодій білок альбумін, часто є один або два класи основних місць для зв'язування (з високим аффинитетом) разом з певною кількістю вторинних місць для зв'язування (низький аффинитет). Робилися спроби розташувати і класифікувати такі місця для зв'язування на людському сироватковому альбумине. Для ендогенних речовин - білірубіну і триптофану були виявлені специфічні місця для зв'язування. На альбумине знаходиться принаймні три місця для зв'язування, які можуть бути виявлені при використанні мічених лікарських препаратів. Діазепам, дигітоксин і варфарин використовувалися, як маркери для позначення цих специфічних місць для зв'язування, і для того, щоб з'ясувати кореляцію связиваемості інших лікарських препаратів з молекулами альбуміну. Протиепілептичний засіб вальпроат натрію має високу спорідненість до білків плазми (87-94%) приєднується до бензодіазепіновим і варфаріновим рецепторам. З іншого боку, фенітоїн приєднується тільки до варфаріновим рецепторам. Часто вальпроат натрію і фенітоїн призначаються разом, в результаті фенітоїн витісняється з варфарінових рецепторів, що викликає підвищення вільної фракції фенітіон в плазмі. Фенітоїн ж надає на зв'язування вальпроата дуже маленьке вплив. При використанні таких маркерів (діазепам, дигітоксин і варфарин) можливо визначити, який рецептор використовується при зв'язуванні препарату з альбуміном, а також афінітет, або Ка, комплексу протеїн- препарату, а також передбачити взаємодії декількох лікарських препаратів в цьому плані при їх спільному призначенні, оскільки, якщо два різних ліки приєднуються до одного і того ж рецептора, то вони неминуче будуть конкурувати за нього. Бензодіазепіни, похідні пеніциліну і деякі пероральні протидіабетичні препарати конкурують за бензодіазепінових рецепторів, тоді як інші препарати, наприклад, діуретики, фенітоїн, саліцилова кислота і білірубін, конкурують за варфаіновие рецептров. За дігітоксіновие рецептори конкуренція поки не виявлено.
Фактори, вляющіе на зв'язування лікарських препаратів
Зв'язування препаратів з білкамі плазми у вагітної, плода та новонародженого є дуже важлівою проблемою.Більше, оскількі перехід препарату через плаценту візначається только вільною фракцією. У новонароджених дітей и вагітних жінок знижена Кількість сіроватковогоальбуміну, а у новонародженого концентрація АГК в плазмі крови знижена в порівнянні з такою у дорослих. На пізніх термінах вагітності зв'язування багатьох препаратів, що мають кислу реакцію, знижено. Низькі концентрації альбуміну в плазмі можуть пояснити, чому у новонароджених деякі лікарські препарати зв'язуються гірше, проте також існує припущення, що у новонароджених альбумін володіє нижчою зв'язує здатністю, ніж у дорослих. Вільні фракції пропранололу, лідокаїну, бупівакаїну, промедолу, ампіциліну, фенобарбіталу, фенітоїну, іміпіраміна, диазоксида, д-тубкураріна і метокуріна в плазмі крові з пуповини набагато вище, ніж в плазмі крові дорослої людини. Зв'язування панкуронію у новонароджених таке ж, як і у дорослого. Вільні фракції промедолу, бупивакаина і пропранололу (про які відомо, що вони зв'язуються з АГК) у новонародженого збільшені, оскільки у новонародженого в плазмі більше АГК, ніж у дорослого. Навпаки, вільна фракція діазепаму, який зв'язується тільки з альбуміном, вище в плазмі крові матері, ніж в крові, взятої з пупкової вени. До того ж, у порівнянні з невагітними жінками, у вагітних жінок зв'язування діазепаму нижче. Різниця в зв'язуванні діазепаму під час вагітності та у новонародженого може бути пояснена тим, що в цьому випадку концентрації вільних жирних кислот вище, а концентрації альбуміну в крові матері нижче. Отже, стає важливим знання концентрацій основних зв'язуючих білків (особливо АГК) для того, щоб передбачити зміни зв'язування препаратів у матері і новонародженого.
У старечому віці концентрація альбуміну плазми крові має тенденцію знижуватися, тоді як концентрації в плазмі АГК, за даними деяких досліджень, підвищується. У старечому віці змінюється зв'язування багатьох ліків, причому вільні фракції таких препаратів, як тіопентал, етомідат і темазепам, збільшуються. Що ж стосується даних про зв'язуванні діазепаму в старечому віці, то дані про це вельми суперечливі, але коли були доведені зміни в зв'язуванні діазепаму, з'ясувалося, що вони пов'язані з тим, що з віком змінюється концентрація сироваткового альбуміну. Важливо знати, що зміни зв'язування препаратів у здорових людей похилого віку дуже малі в порівнянні з тими, які спостерігаються у літніх людей при різних патологічних станах.
Вплив статі на зв'язування препаратів з білками плазми
Концентрації альбуміну в плазмі крові знижуються з віком як у чоловіків, так і у жінок, Однак особливої різниці між статями відзначено не було. До того ж, концентрація в плазмі АГК у чоловіків і невагітних жінок практтіческі однакова. Зв'язування з білками плазми д-тубокурарину, метокуріна, пропранололу, лідокаїну, оксазепаму, діазепаму, хлорпромазину, дезіпіраміна і фенітоїну у обох статей відбувається в рівній мірі, але вільні фракції діазепаму і лідокаїну більше у тих невагітних жінок, які приймають оральні контрацептиви, ніж у здорових невагітних жінок того ж віку, які не приймають оральних контрацептивів. Загалом, підлогу грає дуже незначну роль серед тих факторів, які впливають на процес зв'язування лікарських препаратів з білками плазми крові.
Зміни в процесі зв'язування лікарських препаратів з білками спостерігаються при багатьох патологічних станах. Це може бути пов'язано зі зміною концентрації деяких білків в умовах патології (наприклад, зміна концентрації АГК і альбуміну), зміни аффинитета, модифікації рівня іонізації препарату і білка, а також конкуренцією між препаратами і ендогенними лігандами, наприклад, зниження зв'язування в результаті підвищення концентрації вільних жирних кислот.
Препарати, що мають кислу реакцію, вибірково приєднуються до альбуміну. Таким чином, гіпоальбумінемія призводить до зниження зв'язуючої здатності плазми крові. Це спостерігається при хронічних захворюваннях нирок. Однак, при патології нирок навіть при наявності нормальної концентрації сироваткового альбуміну, зменшується зв'язування деяких лікарських препаратів, наприклад, фенітоїну. Рівень зв'язування фенітоїну плазмою корелює з тяжкістю ниркової недостатності, яка визначається концентрацією азоту сечовини в крові і концентрацією креатиніну в сироватці крові. Кореляція між зниженням зв'язування фенітоїну і вагою азотемии не залежить від гипоальбуминемии, що дозволяє припустити, що низькі концентрації альбуміну в крові не є вичерпним поясненням того факту, що при нирковій патології зв'язування фенітоїну знижується. Це може бути пов'язано з тим, що рецептори на білках вже зайняті якоюсь продуктом метаболізму, який в нормі виводиться нирками, або рецептор зайнятий молекулою неестеріфіцірованним жирної кислоти, концентрація яких в крові при уремії зростає, особливо після призначення гепарину при проведенні гемодіалізу. Інше пояснення - зміна структури білка при такій патології. Такі органічні кислоти, якими є фенітоїн, сульфаніламіди, тироксин, клофібрат, саліцилат, тіопентал, діазоксид, фенілбутазон, етомідат і бензилпенициллин, погано зв'язуються білками плазми крові, отриманої від хворих з нирковою недостатністю.
Зв'язування білками плазми крові основних лікарських препаратів у хворих з патологією нирок може бути нормальним, зниженим, або підвищеним. Зміни цього процесу залежать як від відносних концентрацій альбуміну та АГК, так і від типу патології нирок. Отже, у хворих з нирковою недостатністю, нефротичним синдромом та реципієнтів трансплантатів нирок зв'язування діазепаму, який зв'язується виключно з альбуміном, знижено, найімовірніше, за рахунок зниження концентрації альбуміну в плазмі. Навпаки, зв'язування лідокаїну, котрий зв'язується виключно з АГК, у хворих з уремією і перенесли трансплантацію нирки, підвищений, а у хворих з нефротичним синдромом - немає, можливо, внаслідок того, що концентрація альбуміну у таких хворих знижена, а концентрація АГК- немає. Зв'язування пропранололу і хлорпромазина у хворих з запальними захворюваннями нирок підвищений, оскільки у них підвищений вміст АГК як білка гострої фази запалення. Зв'язування морфіну у хворих з нирковою недостатністю трохи зменшено.
Зв'язування з білками міорелаксантів панкуроніяі д-тубокурарину при нирковій патології не змінюється.
У пацієнтів із захворюваннями печінки часто знижена концентрація альбуміну в плазмі, а глобулінового фракція збільшена. До того ж, накопичення ендогенних речовин, таких як білірубін, може привести до конкуренції за рецептор. Суть фундаментальних механізмів зміни зв'язування препарату з білками плазми у хворих із захворюваннями печінки з'ясована не до кінця, проте відомо, що в цьому випадку має місце комплексний, мультифакторіальний процес, який у різних хворих протікає по-різному, що робить будь-які прогнози скрутними. Результати досліджень зв'язку препаратів з білками у хворих з патологією печінки в різні публікаціях відрізняються, можливо в зв'язку з тими, що в дослідження були включені хворі з різною патологією та різною концентрацією білків в крові. При захворюваннях печінки зв'язування багатьох препаратів, в тому числі морфіну, діазепаму, толбутаміду, фенилбутазона, етомідата, фенітоїну, тіопенталу, хінідину і амінобарбітала знижено. Промедол і лідокаїн зв'язуються так само, як і у здорових. При цирозі зв'язування міорелаксантів не змінюється.
При опіках спостерігається значіте6льное зміна зв'язування ліків білками плазми. Концентрація альбуміну після термічних опіків або не змінюється, або зменшується, тоді як концентрація АГК в плазмі збільшується. Зв'язування іміпіраміна підвищується і його вільна фракція зменшується після важких термічних опіків, корелюючи з концентрацією АГК. Навпаки, вільна фракція діазепаму, який зв'язується тільки альбуміном, у обпалених набагато вища за таку у здорових, імовірно внаслідок зниження концентрації альбумінів. Д-тубокурарин після опіків зв'язується з білками кілька інтенсивніше.
При інфаркті міокарда реєструється підвищення концентрації в плазмі АГК, проте не для всіх хворих це є правилом. Загальна концентрація лідокаїну в плазмі крові з часом у хворих, які отримують його тривалі інфузії, збільшується. Збільшення пов'язання лідокаїну, можливо, відбувається внаслідок зміни, що спостерігаються концентрації АГК в плазмі крові. Неясно, що в цій парі є первинним, а що вторинним. Збільшення концентрації АГК в плазмі після інфаркту також пов'язано зі збільшенням зв'язування пропранололу.
Після травми або хірургічного втручання в фізіології і метаболізмі спостерігаються значні зміни. Під час катаболической фази після травми збільшуються втрати азоту і розпад альбумінів. Також змінюється розподіл речовин в міжклітинному просторі. Ці зміни призводять до зниження концентрації альбуміну в плазмі після хірургічного втручання, тоді як концентрація глобулінів може зростати, в результаті чого знижується індекс альбумін / глобуліни. Протягом 24 годин після операції значно зростає концентрація вільних жирних кислот. Концентрація АГК в плазмі після операції також підвищена, то ж спостерігається і після травми, тоді як концентрація альбуміну в крові знижується. Все це може привести до зміни зв'язування ліків з білками. Наприклад, після операції зв'язування фенітоїну знижується, швидше за все, внаслідок зниження концентрації альбумінів, хоча може бути важливою і конкуренція за рецептор внаслідок підвищення концентрації вільних жирних кислот. Навпаки, зв'язування такого широко вживаного препарату, як хінідин, який з'єднується з АГК, збільшується відповідно до збільшення концентрації АГК. Також підвищення концентрації АГК спостерігається і після травми, внаслідок чого зменшується вільна фракція лідокаїну. Концентрація АГК в плазмі досягає свого піку на 10-14 день після травми і перевищує нормальну приблизно в три рази. Після хірургічного втручання зв'язування пропранололу буде збільшуватися протягом 24 годин, оскільки в цей же період збільшиться і концентрація АГК.
Після кардіохірургічних втручань зв'язування лідокаїну також збільшується, вільна фракція лідокаїну зменшується з 30.2% до 16.4% протягом 3 днів після операції. Це зниження вільної фракції лідокаїну завжди буде спостерігатися на тлі підвищення концентрації АГК в плазмі на 200%. Концентрація альбуміну після кардіохірургічних втручань кілька зменшується, можливо, внаслідок комбінованого впливу штучного кровообігу, гемодилюции і прискорення катаболізму після операції.
Дія кардіохірургічного втручання і штучного кровообігу на зміну зв'язування препаратів з білками є комплексним. Введення гепарину при проведенні штучного кровообігу викликає активацію ліпопротеінліпази і збільшує концентрацію вільних жирних кислот, вільні жирні кислоти конкурентно інгібують процес зв'язування препаратів з білками. Хоча in vivo кліренс вільних жирних кислот відбувається досить швидко, щоб вплинути на процес зв'язування, рівень їх в плазмі після операції підвищується приблизно в шість разів. Однак, якщо in vitro інгібувати липопротеин липазу, то концентрація вільних жирних кислот зростає на 15-20%. Це збільшення in vitro після взяття проби може викликати конкуренцію за рецептор, що різко знижує зв'язування пропранололу і хінідину. Оскільки після взяття крові все одно в будь-якому випадку у зразку концентрація вільних жирних кислот збільшується, це не буде в значній мірі впливати на процес зв'язування in vivo.
Гемодилюція, пов'язана з штучним кровообігом, також може впливати на зв'язування ліків, не тільки внаслідок гемодилюції як такої, а й у зв'язку з нефізіологічна концентраціями білків в розчині, яким заправляють агрегат. Під час штучного кровообігу значно падає концентрація альбумінів в плазмі. Моделювання in vitro ефектів гемодилюции показало, що вільна фракція пропранололу кілька збільшується - з 10.3 до 14.1%.
Інгаляційні анестетики в високих концентраціях можуть викликати структурні зміни в білках, в тому числі і в альбумине, що може змінити зв'язує здатність білка. Енфлуран, фторотан і метаболіт фторотана, тріфтороацетоновая кислота, можуть витісняти діазепам in vivo з людського альбуміну. Енфлуран (1 мінімальна альвеолярна коцентрація) також знижує зв'язування діазепаму in vitro, в результаті чого його вільна фракція в плазмі досягає 60%. Зв'язування пропранололу і празозину в сироватці не змінюється після інгаляцій фторотан і енфлуран. Невелике, але значне зменшення зв'язування пропранололу білками плазми виникає у собак при анестезії фторотаном (2 мінімальні альвеолярні концентрації). Інформація про вплив інгаляційних анестетиків на процес зв'язування препаратів з білками дуже убога і ця проблема потребує подальшого вивчення.
Anesthesia and analgesia
1986: 65, 786-804
Margaret Wood, Vanderbilt Univercity, Nashville, Tennessee
