Бета-адреноблокатори III покоління в лікуванні серцево-судинних захворювань

Сучасну кардіологію неможливо уявити без препаратів групи бета-блокаторів, яких в даний час відомо більше 30 найменувань. Необхідність включення бета-блокаторів в програму лікування серцево-судинних захворювань (ССЗ) очевидна: за останні 50 років кардіологічної клінічної практики бета-адреноблокатори зайняли міцні позиції в профілактиці ускладнень і в фармакотерапії артеріальної гіпертонії (АГ), ішемічної хвороби серця (ІХС), хронічної серцевої недостатності (ХСН), метаболічному синдромі (МС), а також при деяких формах тахіаритмій. Традиційно в неускладнених випадках медикаментозне лікування АГ починають з бета-блокаторів та діуретиків, знижують ризик розвитку інфаркту міокарда (ІМ), порушення мозкового кровообігу і раптової кардіогенний смерті.

Концепція опосередкованого дії лікарських засобів через рецептори тканин різних органів була запропонована N.?Langly в 1905 р, а в 1906 р H.?Dale підтвердив її в практиці.

У 90-ті роки було встановлено, що бета-адренорецептори поділяються на три підтипи:

• бета 1 -адренорецептори, які розташовані в серці і через які опосередковуються стимулюючі впливу катехоламінів на діяльність серця - насоса: почастішання синусового ритму, поліпшення провідності, підвищення збудливості міокарда, посилення скоротливості міокарда (позитивні хроно-, дромо-, батмо-, інотропний ефекти) ;

• бета2-адренорецептори, які розташовані переважно в бронхах, клітинах гладеньких м'язів судинної стінки, скелетних м'язах, в підшлунковій залозі; при їх стимуляції реалізуються бронхо-і вазоділятаціонние ефекти, релаксація гладких м'язів і секреція інсуліну;

• бета3-адренорецептори, локалізовані переважно на мембранах адипоцитів, беруть участь в термогенезом і липолизе.
  Ідея використання бета-блокаторів як кардіопротекторів належить англійцю J.?W.?Black, якому в 1988 році разом зі співробітниками, Творець бета-блокаторів, була присуджена Нобелівська премія. Нобелівський комітет визнав клінічну значимість цих препаратів «найбільшим проривом в боротьбі з хворобами серця після відкриття дигіталісу 200 років тому».

Здатність блокувати вплив медіаторів на бета1-адренорецептори міокарда і ослаблення впливу катехоламінів на мембранну аденілатциклазу кардіоміоцитів зі зменшенням освіти циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) визначають основні кардіотерапевтіческіе ефекти бета-блокаторів.

Антиішемічний ефект бета-блокаторів пояснюється зниженням потреби міокарда в кисні, внаслідок зменшення частоти серцевих скорочень (ЧСС) і сили серцевих скорочень, що виникають при блокуванні бета-блокатори міокарда.

Бета-блокатори одночасно забезпечують поліпшення перфузії міокарда за рахунок зменшення кінцевого діастолічного тиску в лівому шлуночку (ЛШ) і збільшення градієнта тиску, що визначає коронарну перфузію під час діастоли, тривалість якої збільшується в результаті уражень ритму серцевої діяльності.

Антиаритмічна дія бета-блокаторів, засноване на їх здатності зменшувати адренергічні вплив на серце, призводить до:

• зменшення ЧСС (негативний хронотропний ефект);

• зниження автоматизму синусового вузла, АВ-з'єднання і системи Гіса-Пуркіньє (негативний батмотропний ефект);

• скорочення тривалості потенціалу дії та рефрактерного періоду в системі Гіса-Пуркіньє (коротшає інтервал QT);

• уповільнення провідності в АВ-з'єднанні і збільшення тривалості ефективного рефрактерного періоду АВ-з'єднання, подовження інтервалу РQ (негативний дромотропний ефект).

Бета-адреноблокатори підвищують поріг виникнення фібриляції шлуночків у хворих на гострий ІМ і можуть розглядатися як засоби профілактики фатальних аритмій в гострому періоді ІМ.

Гіпотензивну дію бета-блокаторів обумовлено:

• зменшенням частоти і сили серцевих скорочень (негативний хроно- і інотропну дію), що сумарно призводить до зниження хвилинного серцевого викиду (МОС);

• зниженням секреції і зменшенням концентрації реніну в плазмі;

• перебудовою барорецепторної механізмів дуги аорти і синокаротидного синуса;

• центральним пригніченням симпатичного тонусу;

• блокадою постсинаптичних периферичних бета-адреноблокатори в венозній судинному руслі, зі зменшенням припливу крові до правих відділів серця і зниженням МОС;

• конкурентним антагонізмом з катехоламинами за рецепторное зв'язування;

• підвищенням рівня простагландинів у крові.

Препарати з групи бета-блокаторів відрізняються за наявністю або відсутністю кардиоселективности, внутрішньої симпатичної активності, мембраностабилизирующим, вазоділятірующім властивостями, розчинності в ліпідах і воді, впливу на агрегацію тромбоцитів, а також за тривалістю дії.

Вплив на бета2-адренорецептори визначає значну частину побічних ефектів і протипоказань до їх застосування (бронхоспазм, звуження периферичних судин). Особливістю кардіоселективних бета-блокаторів у порівнянні з неселективними є велике спорідненість до бета 1 рецепторів серця, ніж до бета2-адренорецепторів. Тому при використанні в невеликих і середніх дозах ці препарати роблять менш виражений вплив на гладку мускулатуру бронхів і периферичних артерій. Слід враховувати, що ступінь кардиоселективности неоднакова у різних препаратів. Індекс ci / бета 1 до ci / бета 2, що характеризує ступінь кардиоселективности, становить 1,8: 1 для неселективного пропранололу, 1:35 - для атенололу і бетаксололу, 1:20 - для метопрололу, 1:75 - для бісопрололу (Бісогамма). Однак слід пам'ятати, що селективність залежить від дози, вона знижується з підвищенням дози препарату (рис. 1).

В даний час клініцисти виділяють три покоління препаратів з бета-блокуючим ефектом.

I покоління - неселективні бета1- і бета2-адреноблокатори (пропранолол, надолол), які поряд з негативними іно, хроно- і дромотропний ефектами володіють здатністю підвищувати тонус гладкої мускулатури бронхів, судинної стінки, міометрія, що істотно обмежує їх використання в клінічній практиці.

II покоління - кардіоселективні бета 1 адреноблокатори (метопролол, бісопролол), завдяки високій селективності щодо бета 1 -адренорецепторів міокарда мають більш сприятливою переносимість при тривалому застосуванні і переконливою доказовою базою довгострокового прогнозу життя при лікуванні АГ, ІХС та ХСН.

В середині 1980-х років на світовому фармацевтичному ринку з'явилися бета-адреноблокатори III покоління з низькою селективністю до бета1, 2-адренорецепторів, але з поєднаною блокадою альфа-адреноблокатори.

Препарати III покоління - целіпролол, буціндолол, карведилол (його дженеріческій аналог з брендовою назвою Карведігамма®) мають додаткові вазоділятірующее властивостями за рахунок блокади альфа-адренорецепторів, без внутрішньої симпатоміметичної активності.

У 1982-1983 роках в науковій медичній літературі з'явилися перші повідомлення про клінічному досвіді застосування карведилолу при лікуванні ССЗ.

Ряд авторів виявили протективное дію бета-адреноблокаторів III покоління на клітинні мембрани. Це пояснюється, по-перше, пригніченням процесів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) мембран і антиоксидантну дію бета-блокаторів і, по-друге, зниженням впливу катехоламінів на бета-рецептори. Деякі автори пов'язують мембранстабілізірующее дію бета-блокаторів зі зміною провідності натрію через них і пригніченням ПОЛ.

Зазначені додаткові властивості розширюють перспективи застосування даних лікарських засобів, оскільки нівелюють характерне для перших двох поколінь негативний вплив на скоротливу функцію міокарда, вуглеводний і ліпідний обмін і в той же час забезпечують поліпшення перфузії тканин, позитивний вплив на показники гемостазу і рівень оксидативних процесів в організмі.

Карведилол метаболізується в печінці (глюкуронирование і сульфатация) за допомогою ферментної системи цитохрому Р450, з використанням сімейства ферментів - CYP2D6 і CYP2C9. Антиоксидантну дію карведилолу і його метаболітів обумовлено наявністю в молекулах карбазольной групи (рис. 2).

Метаболіти карведилолу - SB 211475, SB 209995 пригнічують ПОЛ в 40-100 разів активніше, ніж сам препарат, а вітамін Е - приблизно в 1000 разів.

Застосування карведилолу (Карведігамми®) при лікуванні ІХС

Згідно з результатами цілого ряду завершених багатоцентрових досліджень, бета-адреноблокатори надають виражений антиішемічний ефект. Необхідно відзначити, що антиішемічна активність бета-блокаторів порівнянна з активністю антагоністів кальцію і нітратів, але, на відміну від цих груп, бета-адреноблокатори не тільки покращують якість, але і збільшують тривалість життя пацієнтів з ІХС. Згідно з результатами метааналізу 27 багатоцентрових досліджень, в яких взяло участь понад 27 тис. Осіб, селективні бета-адреноблокатори без внутрішньої симпатоміметичної активності у хворих з гострим коронарним синдромом в анамнезі знижують ризик розвитку повторного ІМ і смертність від інфаркту на 20% [1].

Однак не тільки селективні бета-адреноблокатори позитивно впливають на характер перебігу і прогноз у пацієнтів з ІХС. Неселективний бета-адреноблокатор карведилол також продемонстрував дуже хорошу ефективність у хворих зі стабільною стенокардією. Висока антиішемічна ефективність даного препарату пояснюється наявністю додаткової альфа1-блокуючої активності, що сприяє дилятации коронарних судин і колатералей постстенотіческое області, а значить - поліпшення перфузії міокарда. Крім того, карведилол володіє доведеним антиоксидантним ефектом, пов'язаним із захопленням вільних радикалів, що вивільняються в період ішемії, що обумовлює його додаткове кардіопротекторну дію. Одночасно карведилол блокує апоптоз (програмована смерть) кардіоміоцитів в зоні ішемії, зберігаючи обсяг функціонуючого міокарда. Як було показано, метаболіт карведилолу (ВМ 910228) має менший бета-блокуючим ефектом, але є активним антиоксидантом, блокуючи перекисне окислення ліпідів, «отлавливая» активні вільні радикали OH-. Цей дериват зберігає інотропний відповідь кардіоміоцитів на Ca ++, внутрішньоклітинна концентрація якого в кардіоміоциті регулюється Ca ++ - насосом саркоплазматичного ретикулуму. Тому карведилол виявляється більш ефективним в лікуванні ішемії міокарда через інгібування шкідливої ​​дії вільних радикалів на ліпіди мембран субклітинних структур кардіоміоцитів [2].

Завдяки цим унікальним фармакологічними властивостями, карведилол може перевершувати традиційні бета 1 селективні адреноблокатори в плані поліпшення перфузії міокарда і сприяти збереженню систолічної функції у хворих на ІХС. Як показано Das Gupta et al., У хворих з дисфункцією ЛШ і серцевою недостатністю, що виникла внаслідок ІХС, монотерапія карведилолом знижувала тиск наповнення, а також збільшувала фракцію викиду (ФВ) ЛШ і покращувала показники гемодинаміки, при цьому не супроводжуючись розвитком брадикардії [3] .

Згідно з результатами клінічних досліджень у хворих хронічною стабільною стенокардією, карведилол зменшує частоту серцевих скорочень в спокої і при фізичному навантаженні, а також збільшує ФВ в спокої. Порівняльне дослідження карведилолу і верапамілу, в якому брало участь 313 пацієнтів, показало, що, в порівнянні з верапамілом, карведилол більшою мірою зменшує ЧСС, систолічний АТ і твір ЧСС 'АТ при максимально переносимої фізичного навантаження. Більш того, карведилол має більш сприятливим профілем переносимості [4].
Важливо, що карведилол, мабуть, більш ефективний при лікуванні стенокардії, ніж звичайні бета 1 адреноблокатори. Так, в ході 3-місячного рандомізованого багатоцентрового подвійного сліпого дослідження карведилол безпосередньо порівнювали з метопрололом у 364 пацієнтів зі стабільною хронічною стенокардією. Вони брали карведилол по 25-50 мг два рази на добу або метопролол по 50-100 мг два рази на добу [5]. У той час як обидва препарати продемонстрували гарне антиангінальну та протиішемічну дію, карведилол більш значно збільшував час до депресії сегмента ST на 1 мм при фізичному навантаженні, ніж метопролол. Переносимість карведилолу була дуже хорошою, і, що важливо, при збільшенні дози карведилолу не відбулося помітних змін типів небажаних явищ.

Примітно, що карведилол, що не володіє, на відміну від інших бета-блокаторів, кардіодепресивний дією, покращує якість і тривалість життя пацієнтів з гострим ІМ (CHAPS) [6] і постінфарктної ішемічної дисфункцією ЛШ (CAPRICORN) [7]. Багатообіцяючі дані були отримані в ході дослідження Carvedilol Heart Attack Pilot Study (CHAPS) - пілотного дослідження впливу карведилолу на розвиток ІМ. Це було перше рандомізоване дослідження, в якому порівнювали карведилол з плацебо у 151 хворого після гострого ІМ. Лікування починали протягом 24 годин з моменту появи болю в грудній клітці, а дозу препарату збільшували до 25 мг два рази на добу. Головними кінцевими точками дослідження були функція ЛШ і безпеку препарату. Хворих спостерігали протягом 6 місяців з моменту початку захворювання. Згідно з отриманими даними, частота розвитку серйозних кардіальних подій зменшилася на 49%.

Отримані в ході дослідження CHAPS ехографіческіе дані 49 пацієнтів зі зниженою ФВ ЛШ (<45%) показали, що карведилол значно покращує відновлення функції ЛШ після гострого ІМ, як через 7 днів, так і через 3 місяці. При лікуванні карведилолом маса ЛШ достовірно зменшувалася, в той час як у пацієнтів, що приймали плацебо, вона збільшувалася (р = 0,02). Товщина стінки ЛШ також значно зменшилася (р = 0,01). Карведилол сприяв збереженню геометрії ЛШ, попереджаючи зміна індексу сферичності, ехографічного індексу глобального ремоделювання і розміру ЛШ. Слід підкреслити, що ці результати були отримані при монотерапії карведилолом. Крім того, дослідження з талієм-201 в цій же групі пацієнтів показали, що тільки карведилол значимо знижує частоту подій при наявності ознак оборотної ішемії. Зібрані в ході вищеописаних досліджень дані переконливо доводять наявність явних переваг карведилолу перед традиційними бета-адреноблокаторами, що обумовлено його фармакологічними властивостями.

Хороша переносимість і антіремоделірующій ефект карведилолу вказують на те, що даний препарат здатний знизити ризик смерті у пацієнтів, які перенесли ІМ. Великомасштабне дослідження CAPRICORN (CArvedilol Post InfaRct Survival COntRol in Left Ventricular DysfunctioN) було присвячено вивченню впливу карведилолу на виживаність при дисфункції ЛШ після ІМ. Дослідження CAPRICORN вперше продемонструвало, що карведилол в комбінації з інгібіторами АПФ здатний знизити загальну і серцево-судинну смертність, а також частоту повторних несмертельних інфарктів в цій групі пацієнтів. Нові докази того, що карведилол є, щонайменше, настільки ж, якщо не більше ефективним щодо зворотного розвитку ремоделювання у пацієнтів з ХСН і ІХС, підтверджують необхідність більш раннього призначення карведилолу при ішемії міокарда. Крім того, на особливу увагу заслуговує дію препарату на «сплячий» (гібернірующего) міокард [8].

Таким чином, всі ці дані дозволяють рекомендувати застосування карведилолу для лікування хворих на ішемічну хворобу серця.

Карведилол в лікуванні АГ

Провідна роль порушення нейрогуморальної регуляції в патогенезі АГ сьогодні не викликає сумнівів. Обидва основних патогенетичних механізми гіпертонії - збільшення серцевого викиду і підвищення периферичного судинного опору - контролюються симпатичною нервовою системою. Тому бета-адреноблокатори і діуретики довгі роки були стандартом гіпотензивної терапії.

У рекомендаціях JNC-VI бета-адреноблокатори розглядалися в якості препаратів першого ряду при неускладнених формах гіпертонічної хвороби, так як в контрольованих клінічних дослідженнях була доведена тільки здатність бета-блокаторів та діуретиків знижувати серцево-судинну захворюваність і смертність [9, 10]. Згідно з результатами метааналізу проведених раніше багатоцентрових досліджень бета-адреноблокатори не виправдали очікувань щодо ефективності зниження ризику розвитку інсультів. Негативні метаболічні ефекти і особливості впливу на гемодинаміку не дозволили їм також зайняти провідне місце в процесі зменшення ремоделювання міокарда та судин [11]. Однак слід зазначити, що включені в метааналіз дослідження стосувалися тільки представників другого покоління бета-блокаторів - атенололу, метопрололу і не включали даних про нові препарати класу. З появою нових представників цієї групи була в значній мірі нівельовано небезпека їх застосування у хворих з порушенням серцевої провідності, цукровий діабет, порушеннями ліпідного обміну, нирковою патологією. Застосування саме цих препаратів дозволяє розширити сферу застосування бета-блокаторів при АГ.

Найбільш перспективними при лікуванні пацієнтів з АГ з усіх представників класу бета-блокаторів є препарати з вазоділятірующее властивостями, одним з яких є карведилол.

Карведилол має тривалим гіпотензивну дію. Згідно з результатами метааналізу гіпотензивної дії карведилолу більш ніж у 2,5 тис. Хворих АГ, АТ знижується вже після одноразового прийому препарату, проте максимальний гіпотензивний ефект розвивається через 1-2 тижні [12]. В цьому ж дослідженні наводяться дані про ефективність препарату в різних вікових групах: достовірних відмінностей в рівні АТ на тлі 4-тижневого прийому карведилолу в дозі 25 або 50 мг у осіб у віці молодше або старше 60 років не встановлено.

Важливим є той факт, що на відміну від неселективних та деяких бета 1 селективних блокаторів, бета-блокатори з вазоділятірующее активністю не тільки не знижують чутливість тканин до інсуліну, але навіть трохи посилюють її [13]. Можливість карведилола зменшувати інсулінорезистентність - ефект, який у великій мірі обумовлений бета 1 адреноблокуючою активністю, яка підвищує активність ліпопротеінліпази в м'язах, що в свою чергу посилює кліренс ліпідів і покращує периферичну перфузію, яка сприяє більш активному поглинанню глюкози тканинами. Порівняння ефектів різних бета-блокаторів підтверджує цю концепцію. Так, в рандомізованому дослідженні призначали карведилол і атенолол хворим на цукровий діабет 2-го типу і АГ [14]. Було показано, що після 24-тижневої терапії рівні глікемії натщесерце і інсуліну при лікуванні карведилолом знизилися, а при лікуванні атенололом підвищилися. Крім того, карведилол надавав більш виражений позитивний вплив на чутливість до інсуліну (р = 0,02), рівні ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) (р = 0,04), тригліцеридів (р = 0,01) і перекисне окислення ліпідів (р = 0,04).

Як відомо, дисліпідемія є одним з чотирьох основних факторів ризику розвитку ССЗ. Особливо несприятливо поєднання її з АГ. Однак прийом деяких бета-блокаторів також може призводити до небажаних змін рівня ліпідів крові [15]. Як уже згадувалося, карведилол не робить негативного впливу на сироватковий рівень ліпідів [14]. У багатоцентровому сліпому рандомізованому дослідженні вивчено вплив карведилолу на профіль ліпідів у хворих м'якою і помірною АГ і дислипопротеинемией [16]. У дослідження були включені 250 пацієнтів, які методом рандомізації були розподілені в групи лікування карведилолом в дозі 25-50 мг / сут або інгібітором АПФ каптоприлом в дозі 25-50 мг / сут. Вибір каптоприлу для порівняння визначався тим, що він або не діє, або позитивно впливає на обмін ліпідів. Тривалість лікування склала 6 місяців. В обох порівнюваних групах відзначена позитивна динаміка: обидва препарати можна порівняти покращували ліпідний профіль. Сприятливий ефект карведилолу на обмін ліпідів, швидше за все, пов'язаний з його альфа-адреноблокуючою активністю, оскільки було показано, що блокада бета1-адренорецепторів викликає вазодилатацію, внаслідок чого поліпшується кровообіг, а також зменшуються дисліпідемії [17].

Крім блокади бета1-, бета2 і альфа 1 рецепторів, карведилол має також додаткові антиоксидантними і антіпроліфератівнимі властивостями [18, 19], що важливо враховувати в плані впливу на фактори ризику ССЗ і забезпечення захисту органів-мішеней у хворих АГ.

Таким чином, метаболічна нейтральність препарату допускає його широке застосування у пацієнтів з АГ і цукровим діабетом, а також у пацієнтів з МС, що особливо важливо при лікуванні осіб похилого віку [20].

Альфа-блокуючу і антиоксидантну дії карведилолу, що забезпечують периферичну і коронарну вазодилатацію, сприяють впливу препарату на параметри центральної і периферичної гемодинаміки, доведено позитивний вплив препарату на фракцію викиду і ударний обсяг ЛШ, що особливо важливо при лікуванні хворих АГ з ішемічною і неішемічної серцевою недостатністю [ 21].

Як відомо, АГ часто поєднується з ураженням нирок і при виборі гіпотензивної терапії необхідно враховувати можливі несприятливі дії медикаментозного препарату на функціональний стан нирок. Застосування бета-блокаторів у більшості випадків може бути пов'язане зі зменшенням ниркового кровотоку і швидкості клубочкової фільтрації. Наявність укарведілолу бета-адреноблокуючими ефекту і забезпечення вазодилятации, як було показано, позитивно впливає на функцію нирок [22, 23].

Таким чином, карведилол поєднує в собі бета-блокуючі і судинорозширювальні властивості, що забезпечує його ефективність в лікуванні АГ.

Бета-адреноблокатори в лікуванні ХСН

ХСН - одне з найбільш несприятливих патологічних станів, істотно погіршують якість і тривалість життя хворих. Поширеність серцевої недостатності дуже велика, це найчастіший діагноз у пацієнтів старше 65 років. В даний час зберігається стійка тенденція зростання кількості хворих з ХСН, що пов'язують з підвищенням виживаності при інших ССЗ, в першу чергу, при гострих формах ІХС. За даними ВООЗ, 5-річна виживаність хворих з ХСН не перевищує 30-50%. У групі пацієнтів, які перенесли ІМ, до 50% помирає протягом першого року після розвитку недостатності кровообігу, пов'язаної з коронарним подією. Тому найбільш важливим завданням оптимізації терапії з приводу ХСН є пошук препаратів, що збільшують тривалість життя хворих з ХСН.

Одним з найбільш перспективних класів препаратів, ефективних як для профілактики розвитку, так і для лікування ХСН, визнані бета-адреноблокатори [6, 24], оскільки активація симпатоадреналової системи є одним з провідних патогенетичних механізмів розвитку ХСН. Компенсаторна, на початкових етапах захворювання, гиперсимпатикотония в подальшому стає основною причиною ремоделювання міокарда, зростання критичної активності кардіоміоцитів, підвищення периферичного судинного опору і порушення перфузії органів-мішеней.

Історія застосування бета-блокаторів при терапії хворих з ХСН налічує 25 років [25]. Великомасштабні міжнародні дослідження CIBIS-II, MERIT-HF, US Carvedilol Heart Failure Trials Program, COPERNICUS затвердили в якості препаратів першого ряду бета-адреноблокатори для лікування пацієнтів з ХСН [26, 27, 28], підтвердивши їх безпеку і ефективність при лікуванні таких хворих ( табл .). Метааналіз результатів основних досліджень по вивченню ефективності бета-адреноблокаторів у хворих з ХСН показав, що додаткове призначення до інгібіторів АПФ бета-блокаторів, поряд з поліпшенням гемодинамічних показників і самопочуття пацієнтів, сприяє поліпшенню перебігу ХСН, показників якості життя, знижує частоту госпіталізації - на 41 % і ризик смерті хворих ХСН на 37% [29].

Згідно Європейським рекомендаціям 2005 року застосування бета-блокаторів рекомендовано у всіх пацієнтів з ХСН на додаток до терапії інгібіторами АПФ і симптоматичному лікуванню [30]. Причому згідно з результатами мультицентрового дослідження COMET, яке стало першим прямим порівняльним випробуванням впливу карведилолу і селективного бета-адреноблокатора II покоління метопрололу в дозах, що забезпечують еквівалентний антиадренергічних ефект, на виживаність при середньому терміні спостереження 58 місяців, карведилол на 17% ефективніше метопрололу знижував ризик смерті [ 20].

Це забезпечило середній «виграш» в розрахунковій тривалості життя на 1,4 року в групі карведилолу при максимальній тривалості спостереження пацієнтів до 7 років. Зазначене перевага карведилола обумовлено відсутністю кардиоселективности і наявністю альфа-блокуючого ефекту, що сприяє зменшенню гипертрофического відповіді міокарда на норадреналін, зниження периферичного судинного опору, придушення вироблення реніну нирками. Крім того, в клінічних випробуваннях у хворих з ХСН доведено антиоксидантну, протизапальну (зниження рівнів ФНП-альфа (фактора некрозу пухлини), інтерлейкінів 6-8, С-пептиду), антипроліферативну та антиапоптотическое дію препарату, що також обумовлює його значні переваги при лікуванні даного контингенту хворих не тільки серед препаратів своєї, а й інших груп [27].

На рис. 3 представлена ​​схема титрування доз карведилолу при різних патологіях серцево-судинної системи.

Таким чином, карведилол, володіючи бета- і альфа-адреноблокирующим ефектом з антиоксидантною, протизапальною, антапоптіческой активністю, стоїть у ряді найефективніших препаратів з класу бета-блокаторів, що застосовуються в даний час при лікуванні ССЗ і МС.

література

1. Devereaux P.?J., Scott Beattie W., Choi P.?TL, Badner N.?H., Guyatt G.?H., Villar J.?C. et al. How strong is the evidence for the use of perioperative b-blockers in non-cardiac surgery? Systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials // BMJ. 2005; 331: 313-321.

2. Feuerstein R., Yue T.?L. A potent antioxidant, SB209995, inhibits oxy gen-radical-mediated lipid peroxidation and cytotoxicity // Pharmacology. 1994; 48: 385-91.

3. Das Gupta P., Broadhurst P., Raftery E.?B. et al. Value of carvedilol in congestive heart failure secondary to coronary artery disease // Am J Cardiol. 1990; 66: 1118-1123.

4. Hauf-Zachariou U., Blackwood R.?A., Gunawardena K.?A. et al. Carvedilol versus verapamil in chronic stable angina: a multicentre trial // Eur J Clin Pharmacol. 1997; 52: 95-100.

5. Van der Does R., Hauf-Zachariou U., Pfarr E. et al. Comparison of safety and efficacy of carvedilol and metoprolol in stable angina pec toris // Am J Cardiol 1999; 83: 643-649.

6. Maggioni A. Review of the new ESC quidelines for the pharmacological management of chronic heart failure // Eur. Heart J. 2005; 7: J15-J21.

7. Dargie H.?J. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarc tion in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial // Lancet. 2001; 357: 1385-1390.

8. Khattar R.?S., Senior R., Soman P. et al. Regression of left ventricular remodeling in chronic heart failure: Comparative and combined effects of captopril and carvedilol // Am Heart J. 2001; 142: 704-713.

9. Dahlof B., Lindholm L., Hansson L. et al. Morbility and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-hypertension) // The Lancet, 1991; 338: 1281-1285.

10. Rangno R.?E., Langlois S., Lutterodt A. Metoprolol withdrawal phenomena: mechanism and prevention // Clin. Pharmacol. Ther. 1982; 31: 8-15.

11. Lindholm L., Carlsberg B., Samuelsson O. Shoued b-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis // Lancet. 2005; 366: 1545-1553.

12. Steinen U. The once-daily dose regimen of carvedilol: a meta-analysis approach // J Cardiovasc Pharmacol. 1992; 19 (Suppl. 1): S128-S133.

13. Jacob S. et al. Antihypertensive therapy and insulin sensitivity: do we have to redefine the role of beta-blocking agents? // Am J Hypertens. 1998.

14. Giugliano D. et al. Metabolic and cardiovascular effects of carvedilol and atenolol in non-insulin-dependent diabetes mellitus and hypertention. A randomized, controlled trial // Ann Intern Med. 1997; 126: 955-959.

15. Kannel W.?B. et al. Initial drug therapy for hypertensive patients with dyslipidaemia // Am Heart J. 188: 1012-1021.

16. Hauf-Zahariou U. et al. A double-blind comparison of the effects of carvedilol and captopril on serum lipid concentration in patients with mild to moderate essential hypertention and dislipidaemia // Eur J Clin Pharmacol. 1993; 45: 95-100.

17. Fajaro N. et al. Long-term alfa 1-adrenergic blockade attenuates diet-indused dyslipidaemia and hyperinsulinemia in the rat // J Cardiovasc Pharmacol. 1998; 32: 913-919.

18. Yue T.?L. et al. SB 211475, a metabolite of carvedilol, a novel antihypertensive agent, is a potent antioxidant // Eur J Pharmacol. 1994; 251: 237-243.

19. Ohlsten E.?H. et al. Carvedilol, a cardiovascular drug, prevents vascular smooth muscule cell proliferation, migration and neointimal formation following vascular injury // Proc Natl Acad Sci USA. 1993; 90: 6189-6193.

20. Poole-Wilson P.?A. et al. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the carvedilol or metoprolol European trial (COMET): randomized controlled trial // Lancet. 2003; 362 (9377): 7-13.

21. ner G. Vasodilatory action of carvedilol // J Cardiovasc Pharmacol. 1992; 19 (Suppl. 1): S5-S11.

22. Agrawal B. et al. Effect of antihypertensive treatment on qualitative estimates of microalbuminuria // J Hum Hypertens. 1996; 10: 551-555.

23. Marchi F. et al. Efficacy of carvedilol in mild to moderate essential hypertention and effects on microalbuminuria: multicenter, randomized.

24. Tendera M. Epidemiology, treatment and quidelines for the treatment of heart failure in Europe // Eur. Heart J., 2005; 7: J5-J10.

25. Waagstein F., Caidahl K., Wallentin I. et al. Long-term beta-blockade in dilated cardiomyopathy: effects of short-term and long-term metoprolol followed by withdrawal and readministration of metoprolol // Circulation 1989; 80: 551-563.

26. The International Steering Commitee on behalf of the MERIT-HF Studi Group // Am. J.?Cardiol., 1997; 80 (suppl. 9 B): 54J-548J.

27. Packer M., Bristow M.?R., Cohn J.?N. et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. US Carvedilol Heart Failure Study Group // N Engl J Med. 1996; 334: 1349.

28. COPERNICUS investigators resource. F.?Hoffman-La Roche Ltd, Basel, Switzerland, 2000..

29. Does R., Hauf-Zachariou U., Praff E. et al. Comparison of safety and efficacy of carvedilol and metoprolol in stable angina pectoris // Am. J.?Cardiol. 1999; 83: 643-649.

30. Randomized, pacebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease. Australia / New Zealand Heart Failure Research CollaborativeGroup // Lancet, 1997; 349: 375-380.

А. М. Шилов *, доктор медичних наук, професор
М. В. Мельник *, доктор медичних наук, професор
А. Ш. Авшалумов **

* ММА ім. І. М. Сеченова, Москва
** Клініка Московського інституту кібернетичної медицини, Москва

Контактна інформація про авторів для листування: [email protected]

Основні міжнародні дослідження, які доводять ефективність застосування бета-блокаторів при лікуванні ХСН

Купити номер з цією статтей в pdf