ФАРМіндекс-ПРАКТИК випуск 1. Антагоністи кальцію і бета-адреноблокатори, представлені на фармацевтичному ринку

У 1962 році в лабораторії західно-німецької фармацевтичної фірми KNOLL був створений новий антиангінальний препарат Изоптин, згодом отримав родове назва Верапаміл [1].

У червні 1966 року в лабораторіях іншої німецької фірми BAYER були синтезовані перші зразки препарату, який отримав торгову назву Адалат (міжнародне Нифедипин) [2].

У 1969 р німецький фізіолог Albrecht Fleckenstein, який вивчав фармакологічні впливи верапамілу запропонував називати верапаміл і подібні до них за механізмом дії антиангінальні препарати антагоністами кальцію [3].

У широкому сенсі антагоністами кальцію називають речовини, які усувають вплив на клітини іонізованого кальцію, впливаючи на рух цих іонів через мембрану клітин, або на зв'язування / вивільнення їх з саркоплазматичного ретикулума. Антагоністи кальцію не мають жодного антагоністичного впливу по відношенню до іонів кальцію, а лише блокують його проходження всередину гладком'язових клітин через спеціальні канали, в силу чого в останні роки для їх позначення використовують термін блокатори повільних кальцієвих каналів (БМКК) [2].

За свою майже 30-річну історію антагоністи кальцію отримали велике визнання в клінічній практиці. Перш за все, це ефективні антигіпертензивні і антиангінальні засоби. До істотного гідності цієї групи препаратів варто віднести їх метаболічну нейтральність. Вони не впливають на обмін ліпідів, на вуглеводний обмін і чутливість до інсуліну, не змінюють електролітний баланс.

Але в середині 90-х років в науковій пресі були опубліковані результати досліджень, які показали, що багато препаратів, які використовуються в клінічній практиці крім загальновідомих побічних дій мають також маловивчені негативні аспекти, зокрема мова йшла про вплив тривалого прийому різних препаратів на виживання пацієнтів. В першу чергу цей висновок ставилося до такої широко відомої групи препаратів, як антагоністи кальцію дігідроперідінового ряду, і перш за все - до ніфедипіну.

Висока ефективність ніфедипіну і відносно гарна його переносимість зробили цей препарат дуже популярним серед лікарів-клініцистів. До початку 90-х років він став одним з найбільш широко використовуваних препаратів у хворих на ІХС та артеріальною гіпертонією.

На жаль, саме популярність ніфедипіну і його невисока вартість призвели до того, що він став об'єктом надмірно пильної уваги і суворої критики з боку цілого ряду фахівців і представників деяких фармацевтичних фірм, що випускають препарати, здатні скласти конкуренцію ніфедіпіну на ринку. Результатом такої уваги стали сенсаційні дані про небезпеку використання ніфедипіну в клініці і заклик відмовитися від його призначення взагалі [4].

Так, у вересні 1995 року в офіційному журналі американської кардіологічної асоціації Circulation був опублікований мета-аналіз CD Furberg і співавт. [5], підсумовувати 16 рандомізованих досліджень про дозозалежне вплив ніфедипіну на загальну смертність пацієнтів з інфарктом міокарда, нестабільною стенокардією і стенокардією напруги. Було показано, що смертність пацієнтів безпосередньо залежала від добової дози ніфедипіну. При дозі 30-50 мг / сут смертність підвищувалася на 6% в порівнянні з прийомом плацебо, при дозі 60 мг - на 18%, при дозі 80 мг / сут ризик смерті збільшувався в 2,83 рази.

Після опублікування цієї роботи, а також дослідження BMPsaty і співавт. [6] в науковій літературі виникла гостра дискусія з приводу застосування антагоністів кальцію в клініці [7]. Висловлювалися думки як на підтримку згаданих робіт [8], так і заперечують наведені результати [9].

У відкритому листі до редакції швейцарської медичної газети, що опублікувала повідомлення CDFurberg на конференції в Давосі, проф. П.Ліхтельн відкрито заявив, що ситуація з критикою БМКК, до останнього часу домінували на ринку серцево-судинних препаратів, пов'язана з прагненням виробників препаратів інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) змінити структуру ринку [2].

Виникла дискусія викликала великий інтерес і в Росії.

У зв'язку з цим Вченою радою Інституту кардіології АМН в 1996 році були опубліковані спеціальні рекомендації по використанню антагоністів кальцію в клінічній практиці [10].

Рішення вченої ради НДІ кардіології ім. А.Л.Мясникова КНЦ РАМН.

Аналіз матеріалів, опублікованих в спеціальній літературі, і численні дискусії, присвячені цьому питанню, дозволяють зробити наступний висновок.

Є дані про несприятливий вплив антагоніста кальцію ніфедипіну (коротко діюча форма) на прогноз при гострій коронарній недостатності (нестабільна стенокардія та інфаркт міокарда), серцевої недостатності, обумовленої зниження скоротливості лівого шлуночка, а також при тривалому його застосуванні в дозах більше 40 мг на добу у хворих на гіпертонічну хворобу та хронічної ІХС. Інші коротко діючі антагоністи кальцію першого покоління (верапаміл, дилтіазем) мало впливають на прогноз при гострій коронарній недостатності. Немає переконливих даних про їх несприятливому дії хронічних серцево-судинних захворюваннях, що не супроводжуються зниженням функції лівого шлуночка. Немає даних про їх несприятливий вплив на прогноз пролонгованих форм антагоніста кальцію (включаючи ніфедипін), а також дігідроперідінових похідних другого покоління.

З огляду на висловлене, Вчена рада прийшов до наступних висновків:

1. Лікування коротко чинним антагоністом кальцію дігідроперідінового ряду ніфедипіном протипоказано при гострій коронарній недостатності (гострому інфаркті міокарда і нестабільної стенокардії).

2. В даний час немає переконливих даних, що свідчать про шкоду лікування артеріальної гіпертонії ніфедипіном короткої дії в дозах, що не перевищують 40 мг / сут. Проте аж до одержання результатів проспективних контрольованих досліджень рекомендується утриматися від тривалого використання ніфедипіну короткої дії у цієї групи хворих. Така ж тактика рекомендується в лікуванні хворих, які перенесли інфаркт міокарда, і при хронічній ІХС.

3. Коротко діюча форма ніфедипіну може використовуватися для купірування гіпертонічних кризів та нападів стенокардії, в патогенезі яких істотна роль спазму коронарних судин, а також для лікування артеріальної гіпертонії в дозах, що не перевищують 40 мг / сут, як тимчасова терапія, якщо немає інших способів ефективного контролю артеріального тиску. Там, де немає спеціальних протипоказань, слід розглянути можливість застосування ніфедипіну в комбінації з бета-адреноблокатором.

4. Застосування коротко діючих антагоністів кальцію не показано для лікування хворих із серцевою недостатністю і зниженою сократимостью лівого шлуночка.

5. При показаннях до лікування антагоністами кальцію рекомендується використовувати в першу чергу верапаміл, дилтіазем і довготривалі дігідроперідіновие похідні.

6. До публікації матеріалів, які підтверджують безпеку тривалого регулярного прийому антагоністовв кальцію, лікування артеріальної гіпертонії і хронічною ІХС слід починати з застосування бета-блокаторів, інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, салуретиків. Антагоністи кальцію (у вигляді монотерапії і в комбінації) можуть бути приєднані у випадках недостатньої ефективності або неможливості використання інших груп серцево-судинних препаратів.

В даний час у зв'язку з опублікуванням нових даних, що підтверджують ефективність антагоністів кальцію, з більш чіткою розробкою принципів диференційованої терапії та появою різноманітних лікарських форм (короткої, середньої та значної тривалості дії), цей клас препаратів знову виходить на перший план в лікуванні серцево-судинних захворювань.

Вересневий номер журналу Кардіологія за 1999 рік у статті Марцевич С.Ю. опублікував основні показання до призначення ніфедипіну при серцево-судинних захворюваннях [11]. (Таблиця 1).
Таблиця 1. Основні показання до призначення ніфедипіну при серцево-судинних захворюваннях.
(В он-лайн версії не наведено)

1. Сидоренко Б.А., Преображенський Д.В. Сучасна класифікація антагоністів кальцію. Кардіологія 1997; 3: 96 - 99.

2. Кукес В.Г., Румянцев А.С., Таратута Т.В., Альохін С.Н. Адалат. Двадцять років в клініці: минуле сучасне, майбутнє. Кардіологія 1996; 1: 51-56.

3. Fleckenstein A. Calcium antagonism in heart and smooth musle. Experimental facts and therapeutic prospects. New York 1 983.

4. Марцевич С.Ю. Ніфедипін. Різні лікарські форми в лікуванні серцево-судинних захворювань. Кардіологія 1998; 11: 66-74.

5. Furberg CD, Psaty BM, Meyer JV Nifedipine. Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Ciculation 1995; 92: 1326-1331.

6. Psaty BM, Heckbert SR, Koepsell TD et al. The risk of miocardial infarction associated with antihypertensive drug therapies. JAMA 1995; 274: 620-625.

7. Закіров У.Б., Яфасов К.М., Каіпов А.А. Сучасний стан проблеми клінічного застосування антагоністів кальцію дигідропіридинового ряду. Кардіологія 1998; 1: 50-54.

8. Horton R. Spinning the risk and benefits of calcium antagonists. Lancet 1995; 346: 586-587.

9. Opie LH, Messerli FH Nifedipine and mortaliti. Grave defects in the dossier. Circulation 1995; 92: 1068-1073.

10. Сучасна концепція застосування антагоністів кальцію в кардіології. Рішення Вченої ради НДІ кардіології ім. А.Л.Мясникова КНЦ РАМН. Кардіологія 1996; 4: 78.

11. Марцевич С.Ю. Особливості лікування ніфедипіном хворих з серцево-судинними захворюваннями. Кардіологія 1999; 9: 91-96.

У 1948 р R.Ahlquist запропонував, що стимулююча дія катехоламінів на серцево-судинну систему опосередковується двома типами адренорецепторів - альфа і бета. В кінці 50-х років були зроблені спроби створити лікарські препарати, які б гальмували стимулюючі ефекти катехоламінів на серце. Керівником досліджень, що призвели до створення на початку 60-х років перших бета-блокаторів (БАБ) був JWBlack, який в 1988 р за свої роботи в цій галузі був удостоєний Нобелівської премії.

БАБ є дуже неоднорідну за своїми фармакологічними ефектів групу лікарських препаратів, єдиним загальною властивістю якої є конкурентний антагонізм відносно бета 1 -адренорецепторів.

У клінічній практиці БАБ застосовуються протягом більше 30 років. Список захворювань і синдромів, при яких з більшим чи меншим успіхом використовуються БАБ, в даний час налічує кілька десятків найменувань і постійно поповнюється. Якщо на початку 60-х років БАБ застосовувалися головним чином для лікування стенокардії напруги і артеріальної гіпертензії (АГ), то в подальшому була продемонстрована висока ефективність БАБ при деяких аритміях, нестабільної стенокардії, в гострому періоді інфаркту міокарда (ІМ), а також у хворих , які перенесли ІМ. БАБ, і зокрема пропранолол, є препаратами вибору для лікування гіпертрофічної кардіоміопатії (ГКМП) і пролапса мітрального клапана. У ряді досліджень було показано, що тривале призначення невеликих доз БАБ (в поєднанні з серцевими глікозидами і діуретиками) призводить до збільшення тривалості життя хворих з хронічною серцевою недостатністю (ХСН). Крім серцево-судинних захворювань, БАБ виявилися дуже корисними при лікуванні цирозу печінки, тиреотоксикозу, мігрені і деяких інших захворювань.

На фармацевтичному ринку Росії представлено значну кількість бета-блокаторів. Для більш успішного їх використання в клінічній практиці пропонується кілька таблиць, складених за даними літератури добре відомих в Росії авторів, які користуються авторитетом у кардіологів. У таблиці дана характеристика окремих представників класу бета-блокаторів. З її допомогою можна вибрати той чи інший препарат з цієї групи з урахуванням клінічної ситуації. У коментарях до таблиці можна відзначити наступне. Фармакодинамічні дослідження показують, що тривалість брадікардітіческого і гіпотензивної ефектів БАБ значно перевищують їх періоди полуелімінаціі, і що тривалість антиангинального (антиішемічного) дії БАБ менше, ніж тривалість негативного хронотропного ефекту. Грунтуючись на результатах цих досліджень багато кардіологи рекомендують одноразовий прийом більшості БАБ при тривалому лікуванні АГ. Доведено ефективність при лікуванні м'якої чи помірної форм АГ одноразового прийому таких БАБ, як атенолол, ацебутолол, бісопролол, ділевалол, карведилол, метопролол-ретард, надолол, Пенбутолол, пропранолол-ретард і соталол. А ось при лікуванні стенокардії кратність прийому слід збільшувати.

1. Відаль. Лікарські препарати в Росії: Довідник, - Москва, 1998.

2. В.І. Метелиця. Довідник по клінічної фармакології серцево-судинних засобів, - Москва, 1996.

3. ред. М.Фрід і С.Грайнс Кардіологія в таблицях і схемах, - Москва, 1996

4. Б.А Сидоренко, Д.В.Преображенскій. Клінічне застосування бета-блокаторів, - Москва, 1994.