Хронічний ендометрит в аспекті результативності програм екстракорпорального запліднення

1. матеріали та методи
2. Результати та їх обговорення
3. Вибір методу гормональної терапії
4. висновки

Актуальність проблеми безплідного шлюбу не викликає сумніву. За даними ВООЗ, частота безплідних шлюбів коливається в широких межах і не має тенденції до зниження. При цьому в даний час зростає число проведених програм допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ). Ефективність проведеного лікування методами ДРТ зростає з року в рік. За даними Російської асоціації репродукції людини середньостатистичні значення частоти настання вагітності в розрахунку на перенесення в програмі екстракорпорального запліднення (ЕКЗ) - 38% за 2007 рік, але все-таки залишається значно високий відсоток невдалих програм ДРТ. Однією з причин невдач імплантації ембріонів в програмах ДРТ є патологія ендометрія, в тому числі і хронічний ендометрит (ХЕ) [1]. За деякими даними у жінок з безпліддям ХЕ зустрічається в 12-68% випадків, досягаючи свого максимуму при наявності трубно-перитонеального фактору безпліддя [2]. Також за даними ФГБУ «Науковий центр акушерства, гінекології та перинатології ім. академіка В. І. Кулакова »МОЗ РФ, у жінок з ХЕ майже в 50% випадків діагностують безпліддя (переважно вторинне), у 37% в анамнезі є невдалі спроби ЕКЗ і перенесення ембріона (ПЕ) (в середньому 3,3 ± 0, 4 спроби на пацієнтку). Тривала і часто безсимптомна персистенція інфекційних агентів в ендометрії призводить до виражених змін в тканинної структурі, перешкоджаючи нормальній імплантації і плацентації і формуючи патологічний відповідь на вагітність, а також викликаючи порушення проліферації і нормальної циклічної трансформації ендометрія [3]. ХЕ істотно знижує результативність програм ДРТ, зменшуючи частоту імплантації [4].

Вивчено основні характеристики та методи діагностики ХЕ, але не враховується той факт, що золотий стандарт діагностики ХЕ, а саме гістероскопія з роздільним діагностичним вишкрібанням порожнини матки, є фактором ризику і призводить до невиношування вагітності. Таким чином, є актуальним розробка альтернативних методів діагностики з урахуванням прогнозу розвитку ХЕ. Крім того, запропоновані різні схеми лікування ХЕ, але дані суперечливі, також немає чітких даних про підготовку пацієнток, які планують програми ДРТ. Розробка схем прегравідарної підготовки даної групи пацієнток вкрай необхідна для підвищення результативності програм ЕКЗ.

матеріали та методи

Нами було обстежено 139 пацієнток, що мають в анамнезі невдачу імплантації ембріонів в програмі ЕКЗ.

У всіх пацієнток даної групи зібрані анамнестичні дані, проведено обстеження, що включає: оцінку мікробного пейзажу піхви і цервікального каналу шляхом мікроскопії мазка, дослідження методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) на наявність в цервікальному каналі Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Ureaplasma parvum, Mycoplasma genitalium, Cytomegalovirus, Herpes Simplex Virus 1-го і 2-го типів, дослідження якості ендометрія і вмісту порожнини матки, яке проводилося шляхом гістероскопії, пайпель-біопсії ендометрія з наступним гістологічним, імуногістохімічних їм, бактеріологічним дослідженням зіскрібка ендометрію. Гістероскопія проводилася за стандартною методикою з використанням гистероскопа фірми Storz на 5-10 день менструального циклу. Ендоскопічними критеріями постановки діагнозу «хронічний ендометрит» з'явилися локальна або дифузна гіперемія поверхні ендометрія, на тлі якої визначалися центрально розташовані білуваті вогнища, набряклість ендометрію. Гістероскопія проводилася з подальшим роздільним діагностичним вишкрібанням порожнини матки і цервікального каналу. Пайпель-біопсія ендометрія як метод оцінки якості проведеної терапії ХЕ проводилася на 5-10 день менструального циклу. Для введення пайпель в порожнину матки не потрібно розширювати цервікальний канал, процедура атравматична, безболісна і здійснюється в амбулаторних умовах. Таким чином, аспіраційна пайпель-біопсія ендометрія має ряд переваг перед діагностичним вишкрібанням порожнини матки. Вміст порожнини матки, отримане двома вищепереліченими способами, відправлялося на гістологічне дослідження, проведене після відповідної обробки і заливки в парафін зрізів, забарвлених гематоксиліном і еозином і за Ван-Гизону. Залежно від особливостей загальної та тканинної реактивності, тривалості захворювання, наявності загострень і ступеня їх вираженості, морфологічними критеріями постановки діагнозу «хронічний ендометрит» з'явилися [10]:

• запальні інфільтрати, що складаються переважно з лімфоцитів, нейтрофілів лейкоцитів, розташованих частіше навколо залоз і кровоносних судин, рідше дифузно;
• наявність плазматичних клітин;
• альтерація строми ендометрія.

Також проводилося імуногістохімічне дослідження тканини ендометрію з використанням моноклональних антитіл (Novocastra, UK; DAKO, Данія; Epitomics, США) до рецепторів естрогену і прогестерону. Системи детекції LSAB2 (DAKO, Данія), KP-500 (Diagnostics BioSystems, США). Використано наступні кількісні критерії (ступінь): відсутність позитивно мічених клітин - 0, до 20% - 1, до 40% - 2, до 60% - 3, до 80% - 4, до 100% - 5. Додатково за ступенем інтенсивності фарбування : слабка, помірна, висока інтенсивність.

Всім пацієнткам групи дослідження було проведено ультразвукове дослідження (УЗД) з визначенням кровотоку в судинах ендометрія (апарат Voluson 730 Expert, в режимі 3D, оцінювалися індекси резистентності (ІР) базальних, спіральних, аркуатних і маткових артерій).

На підставі результатів проведеного гістологічного дослідження вмісту порожнини матки виділена основна група з 72 пацієнток (група I а) з встановленим діагнозом ХЕ, визначена його етіологія і стан рецепторного статусу ендометрія. 67 пацієнток, що мають в анамнезі невдачу імплантації ембріонів в програмі ЕКЗ, які не страждають на хронічний ендометрит, склали групу контролю (група I б).

Розроблено алгоритм обстеження, лікування і прегравідарної підготовки пацієнток, що мають в анамнезі невдачу імплантації ембріонів в програмі ЕКЗ на тлі ХЕ. При цьому 41 пацієнтці, що склала основну групу (IIa), проведено етіотропне лікування (якщо таке було необхідно) з подальшою контрольної гистероскопией або пайпель-біопсією ендометрія і комплекс прегравідарної підготовки перед вступом в черговий протокол ЕКЗ.

Групу контролю склала 31 пацієнтка (IIб), також має в анамнезі одну і більше невдалих спроб ЕКО на тлі ХЕ, що відмовилася від лікування або пройшла стандартний курс протизапальної терапії

Результати та їх обговорення

Після проведення гістероскопії з наступним гістологічним дослідженням вмісту порожнини матки, як «золотого» стандарту діагностики ХЕ, була визначена його частота, яка склала 51,8% пацієнток, що мають в анамнезі невдачу імплантації ембріонів в програмі ЕКЗ. Також були проаналізовані фактори безпліддя у пацієнток групи дослідження, провідним в даній групі з'явився трубно-перитонеальний фактор, який склав 81,3%. У групі пацієнток, що мають в анамнезі невдачу імплантації ембріонів в програмі ЕКЗ, діагностична чутливість пайпель-біопсії з наступним гістологічним дослідженням для діагностики ХЕ становить 98,6%, а специфічність 97,0%. Таким чином, пайпель-біопсія з наступним гістологічним дослідженням, маючи високу чутливість і специфічність, може бути використана для діагностики ХЕ. У всіх пацієнток було проведено УЗД з визначенням кровотоку в судинах ендометрія в передбачуване вікно імплантації (5-6 добу після овуляції). У 78,5 ± 5,0% пацієнток, які не страждають ХЕ, кровотік не міг би, тоді як на тлі ХЕ кровотік страждав в 43,7 ± 5,8% (p <0,001). Причому в даній групі пацієнток превалювало зниження кровотоку в базальних артеріях в 56,3 ± 5,8%, в контрольній групі в 21,5 ± 5,0% (p <0,001) (рис.).

При проведенні порівняльної оцінки мікробного пейзажу порожнини матки в основній групі дослідження хламідійна контамінація порожнини матки визначилася в 8,3 ± 3,3%, тоді як ні в однієї пацієнтки групи контролю хламідії в порожнині матки не були виявлені, що також стало статистично значущим (p <0,01). При бактеріологічному дослідженні вмісту порожнини матки бактеріальна контамінація у пацієнток, які страждають ХЕ, склала 48,6 ± 5,9%, у пацієнток без ХЕ - 16,4 ± 4,5% (p <0,001). Причому у пацієнток основної групи переважала контамінація ентерококом (30,2%), тоді як у пацієнток, які не страждають ХЕ, з однаковою частотою визначалися Enterococcus faecalis і Staphylococcus epidermidis в 26,7% випадків. Статистично значущих відмінностей між інтенсивністю розподілу прогестеронових (PR) і естрогенових (ER) рецепторів в стромі і залозах у пацієнток основної та контрольної груп дослідження не було знайдено. Але при використанні кореляційного методу дослідження із застосуванням коефіцієнта Спірмена була виявлена ​​пряма середньо-виражена кореляційний зв'язок між збереженим кровотоком в судинах ендометрія і інтенсивністю розподілу ER в залозах і стромі ендометрія, а також інтенсивністю розподілу PR в стромі (+0,421, +0,475 і +0,514 відповідно) . При зниженні кровотоку в базальних судинах ендометрія була виявлена ​​зворотна кореляційний зв'язок середньої сили з інтенсивністю розподілу ER і PR в стромі ендометрія (-0,421 і -0,475 відповідно), а також слабка кореляційний зв'язок з інтенсивністю розподілу ER в залозах ендометрія -0,296.

На підставі підсумованих літературних даних про схеми антибактеріальної терапії пацієнток, які страждають ХЕ [5], застосування інфузійної терапії [6], фізіотерапії [7], озонотерапії [8], голкорефлексотерапії [9] у даній категорії пацієнток, а також результатів проведеного дослідження, а саме вплив ряду анамнестичних даних, стану мікробного пейзажу порожнини матки, рецептивності і васкуляризації ендометрію за даними УЗД на розвиток ХЕ, розроблена програма прегравідарної підготовки пацієнток, що мають в анамнезі невдачу імплантації ембріонів в програмі ЕКЗ.

Вибір методу гормональної терапії

• Пацієнткам, які мають нормальну товщину ендометрія (більше 8 мм) після овуляції і нормальний кровотік в судинах ендометрія ІР в базальних артеріях не більше 0,48, в спіральних артеріях 0,38, ІР в аркуатних артеріях 0,64, ІР в маткових артерій 0, 8) при проведенні допплерометрії на 20-22 день менструального циклу, як прегравідарної підготовки призначався дидрогестерон всередину 10 мг 2 рази на добу з 16-го по 25-й день менструального циклу).
• У пацієнток зі зниженою товщиною ендометрія (менше 6-8 мм) після овуляції препаратами вибору з'явилися Фемостон 2/10 з 1 дня менструального циклу протягом 28 днів по 1 таблетці 1 раз на добу з додаванням дидрогестерона всередину 10 мг 1 раз на добу з 16 -го по 25-й день менструального циклу або фазова гормонотерапія препаратами: естрадіол всередину 2 мг 1 раз на добу з 1-го по 15-й день менструального циклу і дидрогестерон всередину 10 мг 2 рази на добу з 16-го по 25-й день менструального циклу.
• Пацієнткам, які мають поєднання зниження товщини ендометрія зі зниженням кровотоку в судинах ендометрія на тлі замісної гормональної терапії, призначався курс голкорефлексотерапії, з підбором точок акупунктури, спрямованих на поліпшення кровотоку в матці, а також комплекс метаболічної терапії.
• Пацієнткам групи порівняння на етапі прегравідарної підготовки призначалися оральні контрацептиви всередину по 1 таблетці 1 раз на день з 1-го дня менструального циклу протягом 21-го дня.

Метаболічна терапія при ХЕ спрямована на посилення тканинного обміну, активацію енергетичних процесів в клітинах, усунення наслідків гіпоксії тканини, в тому числі переклад з анаеробного гліколізу на аеробний [2].

Як метаболічної терапії застосовувалася внутрішньовеннаінфузія аскорбінової кислоти 5% - 5,0 мл з Рибоксину 2% - 10,0 мл на глюкозі 5% - 200 м протягом 10 днів. Депротеінізований гемодериват крові телят (Актовегін) 5,0 мл (200 мг) внутрішньовенно крапельно на 200 мл фізіологічного розчину через день 5 процедур. Потім в якості другого етапу призначався Актовегін в таблетках (200 мг) 3 рази на добу в протоколі ЕКО до отримання результату. Наш досвід показав, що застосування препарату Актовегін у пацієнток, які страждають ХЕ, за рахунок метаболічного дії, а саме збільшення транспорту та утилізації глюкози і кисню клітинами тканин, дозволяє підвищити результативність програм ЕКЗ.

Всі пацієнтки, які мають не відбулася вагітність в програмі ЕКЗ на тлі ХЕ, були розділені на дві групи. IIa - основна група, що складається з 41 пацієнтки, яка страждає ХЕ, яким була проведена запропонована програма прегравідарної підготовки перед проведенням повторної спроби ЕКЗ; IIб - група контролю, в яку увійшла 31 пацієнтка, яка також має в анамнезі одну і більше невдалих спроб ЕКЗ на тлі хронічного ендометриту і відмовилася від проведення запропонованої терапії або пройшла її вибірково. Ефективність повторної спроби ЕКЗ оцінювалася після виявлення плодового яйця в порожнині матки і соcтавіла в IIа групі 92,7 ± 5,6%, тоді як в групі IIб - 26,7 ± 6,1%, що стало статистично значущим (p < 0,001). Проведений комплекс прегравідарної підготовки впливав на результативність повторної спроби ЕКЗ в 46,61% (а <0,01): із застосуванням комплексної метаболічної терапії в 8,56% (а <0,01).

висновки

1. Частота ХЕ при відбулася вагітності в програмі ЕКЗ складає 51,8%, з них 81,3% - пацієнтки з трубно-перитонеальним фактором безпліддя.
2. Чутливість і специфічність анамнестичних факторів ризику в поєднанні з ультразвуковими методами діагностики і пайпель-біопсією порожнини матки як методів верифікації ХЕ можна порівняти з даними гістероскопічного дослідження з роздільним діагностичним вишкрібанням і наступним гістологічним дослідженням вмісту порожнини матки.
3. Мікробний пейзаж порожнини матки у пацієнток, що мають в анамнезі не відбулася вагітність в програмі ЕКЗ на тлі ХЕ, переважно представлений асоціаціями умовно-патогенних мікроорганізмів і вірусів. При цьому бактеріальна забрудненість в групі пацієнток, що мають в анамнезі невдачу імплантації в програмі ЕКЗ, і в групі порівняння становить відповідно 5,6% і 1,5% в цервікальному каналі (р = 0,091), тоді як в порожнині матки 48,6% і 16,4% (p <0,001).
4. Запропонований алгоритм лікарських дій в залежності від мікробного пейзажу порожнини матки, стану рецепторного апарату, товщини ендометрія і стану кровотоку в судинах ендометрія у пацієнток, що мають в анамнезі невдачу імплантації в програмі ЕКЗ на тлі ХЕ, дозволяє підвищити ефективність наступних програм ДРТ.

література

1. Нікітін А. І. Фактори невдач в програмах допоміжної репродукції // Проблеми репродукції. 1995. № 2. С. 36-43.
2. Шуршаліна А. В. Хронічний ендометрит у жінок з патологією репродуктивної функції: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.01. М., 2007. 280 с.
3. Безплідний шлюб. Сучасні підходи до діагностики та лікування / За ред. В. І. Кулакова. М .: ГЕОТАР-Мед. 2006. 616 с. ISBN: 5-9704-0268-0.
4. Серебренникова К. Г., Лапшіхін А. А., Кузнєцова Є. П. та ін. Хронічний ендометрит. Особливості підготовки до програм ДРТ // Репродуктивні технології сьогодні і завтра. Матеріали XXI міжнародній конференції Російської асоціації репродукції людини. СПб, 2011. С. 65-67.
5. Сидельникова В. М. Підготовка і ведення вагітності у жінок зі звичним невиношуванням: методичні посібники та клінічні протоколи. М .: МЕДпресс-інформ. 2011. 224 с. ISBN 978-5-98322-729-3.
6. Чандра Д. Р. Використання озонотерапії в комплексному консервативному і ендохірургічному лікуванні безпліддя трубно-перитонеального генезу: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01. Іваново. 2005. 117 с.
7. Силантьєва Е. С. Фізичні методи структурно-функціонального ремоделювання ендометрію у жінок з порушенням репродуктивної функції: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.01, 14.00.51. М., 2007. 48 с.
8. Сідеропулос Н. Х. Структурно-функціональні особливості ендометрія у жінок з хронічними запальними захворюваннями геніталій: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01. М., 2008. 20 с.
9. Овчинникова В. В. Оптимізація прегравідарної підготовки жінок з невиношуванням вагітності на тлі хронічного ендометриту: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01. М., 2006. 130 с.
10. Cravello L. et al. Identification and treatment of endometritis // Contracept Fertil Sex. 1 997, Jul-Aug; 25 (7-8). P. 585-586.

Е. Б. Рудакова *, доктор медичних наук, професор
О. А. Лобода **, ***

* ГУОЗ Московський обласний перинатальний центр, Балашиха
** ГБОУ ВПО ОмГМА,
*** Центр репродуктивної медицини, Омськ

Контактна інформація про авторів для листування: [email protected]

Купити номер з цією статтею в pdf