HIB-МЕНІНГІТ: клініка, діагностика і лікування

1. Які ж клінічні особливості HIB-менінгіту?

Менінгіт, викликаний гемофільної паличкою типу В, або HIB-менінгіт, займає за частотою третє місце в етіологічної структурі бактеріальних менінгітів, що становить від 5 до 25% випадків. У віковій групі до 4-5 років ця форма менінгіту займає друге місце (від 10 до 50% випадків). У Москві у дітей до 5 років на частку HIB-менінгіту припадає 15% всіх випадків захворювання на бактеріальні менінгіти.

Захворюваність HIB-менінгітом у дітей до 5 років до початку планової вакцинації в ряді країн варіювала від 23 випадків на 100 000 дітей на рік в розвинених країнах Європи до 60 на 100 000 в країнах, що розвиваються. До введення вакцинації проти HIB-інфекції в світі щорічно реєструвалося 370 000 випадків HIB-менінгіту, з них близько 100 000 летальних (в основному в країнах, що розвиваються, на частку яких доводилося 97% летальних випадків). Летальність при цій формі менінгіту варіює, за даними різних авторів, від 5% (в розвинених країнах) до 30% (в країнах, що розвиваються); нерідко відзначаються несприятливі віддалені наслідки.

Незважаючи на істотне місце, яке HIB-менінгіт займає в дитячій інфекційній патології, майже немає робіт, присвячених патогенним властивостям збудника, патогенезу і клінічним особливостям цієї форми захворювання. Публікації, присвячені клінічним аспектам HIB-менінгіту, засновані на невеликій кількості спостережень і, як правило, не дають уявлення про клініко-патогенетичні особливості HIB-менінгіту.

Наше повідомлення засноване на аналізі історій хвороби 89 пацієнтів з HIB-менінгітом, 71 з яких лікувалися в КІБ № 2, 17 - в інших стаціонарах Москви. Спостереження охоплюють період з 1994 по 2001 рік. Як групи порівняння використані історії хвороби 150 хворих на менінгококовий менінгіт, 51 - пневмококові менінгітом і 29 хворих на менінгіт ентеровірусної етіології.

Діагноз HIB-менінгіту у 22 хворих підтверджено після виділення культури збудника з ЦСР або крові, у інших 22 хворих - методом латекс-аглютинації. У 45 хворих діагноз був підтверджений як бактеріологічно, так і методом латекс-аглютинації.

Як видно з табл. 1 , HIB-менінгіт - це хвороба раннього і молодшого дитячих вікових груп, причому більше 11% хворих складали діти перших 6 місяців життя (починаючи з 9 днів), що свідчить про відсутність або недостатності вродженого імунітету. З іншого боку, той факт, що у дітей старше 4 років, що відносяться до найбільш вразливою епідеміологічно віковій групі, захворюваність різко падає, може пояснюватися як формуванням придбаного імунітету (у дітей, які перехворіли на різними формами HIB-інфекції), так і віковими анатомо-фізіологічними особливостями дітей молодших вікових груп.

З спостережуваних нами чотирьох хворих старше 8 років одна дитина була з обтяженим преморбідним фоном (ексудативний діатез, багаторазові ГРЗ); двоє дітей у віці 9 років хворіли на гнійні менінгіти, причому різної етіології, три-чотири рази, що дозволяє висунути припущення про наявність анатомічного дефекту, найімовірніше Spina bifida; мабуть, доросла жінка перенесла травму черепа, страждала назальної ликвореей і також повторно боліла гнійними менінгітами різної етіології.

HIB-менінгіт протікав у важкій формі у 88,6% хворих, у 12 хворих перебіг хвороби було затяжним (більше 2 місяців) або хвилеподібним. Померли 6 хворих (6,7%).

з даних табл. 2 випливає, що однією з важливих причин летальності є госпіталізація в непрофільні стаціонари. Це стосується не тільки хворих HIB-менінгітом, а й пацієнтів з іншими нейроінфекції.

Інша причина - обтяжений преморбідний фон: ускладнений перебіг вагітності та пологів, недоношеність, органічне ураження ЦНС і інші фактори.

Третя причина - пізня діагностика і пізня госпіталізація. Четверта - нераціональна терапія. Наведемо типовий випадок.

Хворий У. з Будинку дитини. Вік - 1 рік 3 місяці. Захворів 27.02.97, лікувався в Будинку дитини від ГРЗ, останній день отримував ампіцилін. На 4-й день хвороби стан погіршився і хворий з діагнозом ГРВІ, пневмонія госпіталізований в дитячу інфекційну лікарню № 12, де отримував пеніцилін. На 2-й день після госпіталізації стан погіршився, з'явилися блювота, м'язовий тремор, вибухне джерельця. При пункції отримано гнійний ліквор; пацієнт переведений в КІБ № 2 на 6-й день хвороби. Стан при надходженні вкрай важкий. При повторній люмбальної пункції діагноз гнійного менінгіту, ускладненого набряком-набуханням мозку, підтверджений. Супутнє захворювання - хвороба Дауна, гіпотрофія 3-го ступеня. Продовжено лікування пеніциліном, проводилася інтенсивна патогенетична терапія. Стан хворого стабілізувався, але на 3-й день знову погіршився. Спостерігалися гіпертермія, судоми, втрата свідомості. На 3-й день лікування виділена культура HIB з СМЖ і крові, пеніцилін замінений левоміцетином, проте на 5-й день лікування хворий помер. У день смерті отримані результати визначення чутливості, виділеної культури: стійка до левоміцетину і пеніциліну, чутлива до цефотаксиму.

Патологоанатомічний діагноз: гнійний менінгіт, викликаний гемофільної паличкою, набряк головного мозку, дрібновогнищевий пневмонія. Супутні ускладнення: акцидентальная трансформація тимуса 3-го ступеня, хвороба Дауна, гіпотрофія 3-го ступеня, гідроцефалія.

Даний випадок ілюструє основні причини летальності: пізня діагностика, важкий преморбідний фон, неадекватна антибактеріальна терапія. Проте завдяки раціональній патогенетичної терапії смерть наступила тільки через 5 діб, тоді як в непрофільних стаціонарах всі хворі загинули протягом доби, що, судячи з даних історій хвороби, частково пов'язане з недостатньо адекватної патогенетичної терапією. Якщо порівнювати летальність при гнійних менінгітах різної етіології за один і той же період часу в умовах одного лікувального закладу (КІБ № 2), то при HIB-менінгіті вона склала 2,8%, при менінгококової менінгіті - 6%, а при пневмококової менінгіті - 17%, т. е. щодо прогнозу для життя HIB-менінгіт протікає найбільш доброякісно. У той же час 8,5% дітей виписалися зі зниженням слуху, 13,4% - з атаксією та іншими залишковими явищами.

Як видно з наведеної вище історії хвороби, HIB-менінгіт часто виникає на несприятливому преморбідні тлі, зазначеному у 72% хворих. У більшості випадків (62%) відзначалися важкі органічні ураження ЦНС з гіпертензійним і судорожним синдромами, відставанням у розвитку, парезами і т. Д. У хворих же пневмококові і менінгококовий менінгітами спектр фонових захворювань був абсолютно іншим, ураження ЦНС займали в ньому 12% і 3% відповідно. Причому ураження ЦНС при пневмококової менінгіті були травматичного походження. Часті ГРЗ спостерігалися у 52% хворих.

Початок хвороби у хворих HIB-менінгітом було гострим, але появі явних клінічних симптомів менінгіту часто передувала помірна лихоманка тривалістю від 1-2 до 5-7 днів, супроводжувалася катаральними явищами з боку ВДП. У 51% хворих спочатку діагностували ГРВІ, пневмонія, катаральний отит, гайморит. У 6,8% хворих лихоманка супроводжувалася диспептичні явища, у них діагностували гостра кишкова інфекція.

Поразка респіраторного тракту - характерний прояв HIB-інфекції, причому воно відрізнялося від таких при менінгококової і пневмококової інфекції. Відсутність ознак менінгіту в ранні терміни хвороби, а також недооцінка таких симптомів, як повторна блювота, судомна готовність, загальмованість, сонливість, стали причиною щодо пізніх термінів госпіталізації хворих.

Так, в цілому середні терміни госпіталізації склали 3,1 ± 0,17 доби (при пневмококової менінгіті - 3,5 ± 0,21 доби, при менінгококової - 1,8 ± 0,16).

Терміни госпіталізації хворих ( табл. 3 ), Спрямованих безпосередньо в КІБ № 2, становили 2,3 діб, тобто були достовірно меншими. Природно, це стосується дітей з найбільш яскравою клінікою. Більше половини дітей переводилися в КІБ № 2 з інших стаціонарів або лікувалися в них, у більшості з них виникали проблеми з діагностикою. Якщо госпіталізацію протягом перших двох днів хвороби умовно визнати слушною, то можна відзначити, що в профільну лікарню в ці терміни госпіталізовано 67,4%, тобто 2/3 хворих, тоді як в інші стаціонари - тільки 21,8% пацієнтів. Таким чином, проблеми з діагностикою HIB-менінгіту призводять до істотно більш пізньої госпіталізації хворих, ніж при менінгококової менінгіті. Терміни госпіталізації позначалися не тільки під кінець хвороби, але і на тривалості лікування. У госпіталізованих в перші дві доби вона склала 25 ± 0,3 діб, після 3-го дня - 32,5 ± 1,3 доби (р <0,001). Слід підкреслити, що в цілому тривалість лікування склала 27,7 ± 0,9 доби і була на 8 днів більше, ніж при менінгококової менінгіті.

Які ж клінічні особливості HIB-менінгіту?

Крім анамнестичних даних, про які говорилося вище, при надходженні до стаціонару у 58% хворих виявлена ​​картина гострого риніту і у 87% - картина гострого фарингіту. Перебіг хвороби характеризувався високою лихоманкою тривалістю від 3 до 29 діб, в середньому 11,8 ± 0,9 доби ( табл. 4 ), Що достовірно більше, ніж при менінгококової менінгіті (8,4 ± 0,7 доби, р <0,001), і приблизно стільки ж, як і при пневмококової (13,5 ± 0,9 доби).

Причому не завжди простежувалася зв'язок між перебігом менінгіту, тривалістю лихоманки і термінами санації ліквору. Максимальний рівень лихоманки варіював від 37,8 до 41,3 ° С, складаючи в середньому 39,6 ± 0,08 ° С, тобто виявився достовірно вище, ніж при менінгококової (39,2 ± 0,07) і пневмококової (39 , 1 ± 0,11) менингитах. У 53,9% хворих лихоманка була в межах від 39,1 до 40 ° С, у 13,5% - від 40,1 до 41,6 ° С і у 4,5% - до 38 ° С.

Крім вираженості пропасниці на користь генералізованого характеру інфекційного процесу при HIB-менінгіті свідчить часте збільшення печінки (49%) і селезінки (36%), а також (у великому відсотку випадків) виділення гемокультури (44 ° С), причому в останні два роки гемокультури виділяються практично у всіх хворих, госпіталізованих первинно в КІБ № 2. Для порівняння: при менінгококової інфекції частота виділення гемокультури склала 16%, а при пневмококової менінгіті - 27%.

Характер і тяжкість ураження ЦНС також відрізняються в порівнянні з іншими поширеними менінгітами бактеріальної етіології ( табл. 5 ).

Таким чином, для HIB-менінгіту характерні менш важкий перебіг хвороби, нижчий відсоток випадків розвитку набряку мозку, менш глибокі і менш тривалі порушення свідомості. Значно рідше спостерігалися генералізовані судоми. У той же час частіше зустрічалися фокальні судоми і вогнищева симптоматика, зокрема мозочкова атаксія, ураження ЧМН, особливо VIII пари.

Менінгіальний синдром спостерігався майже у всіх хворих, але виражений був частіше помірно, іноді не в повному обсязі. Так, ригідність м'язів потилиці спостерігалася у 95% пацієнтів, а симптом Керніга і симптоми Брудзинського - у 74%, в середньому менінгіальні синдром регресував через 6,8 ± 0,4 доби. Картина ліквору була подібна до такої при інших гнійних менінгітах, але мала деякі особливості. Плеоцитоз вище 1000 в мкл був у 86% хворих, вміст нейтрофілів коливалося в межах від 70 до 100% (96,3 ± 1,4%). Гіперпротеінорахія була помірною, тобто у більшості хворих відзначалося помірне підвищення вмісту білка (максимально до 6,6 г / л), в той час як при менінгококової і особливо пневмококової менінгітах у важких випадках цей показник досягав 9-12 г / л і навіть 30 г / л. В середньому рівень білка при HIB-менінгіті становив 2,8 ± 0,2 г / л, при менінгококової - 3,3 ± 0,3 г / л, пневмококової - 3,8 ± 0,3 г / л.

Вміст глюкози мало тенденцію до зниження, складаючи в середньому 1,7 ± 26 м Однак в даному випадку середній показник не відображає різноспрямованої характеру зміни цього параметра. Більш ніж у 45% хворих рівень глюкози був різко знижений (менше 1 г / л) або глюкоза не визначалася зовсім. В основному це стосувалося хворих, що надійшли в пізні терміни хвороби. При ранньому надходженні у 38% хворих відмічено підвищений або нормальний вміст глюкози, тобто мали місце зворотні співвідношення між термінами госпіталізації і рівнем глюкози, що відображає патогенетичні механізми, від яких залежить цей показник: з одного боку, в результаті підвищення проникності гематоенцефалічний бар'єр вміст глюкози зростає , з іншого - споживання глюкози збудником призводить до зниження її концентрації. Цю ж залежність відображає і динаміка даного показника в процесі лікування ( табл. 6 ).

Закінчуючи клінічну характеристику HIB-менінгіту, хотілося б зупинитися на особливостях картини крові з урахуванням вікових нормативів (дорослі були виключені). Середній вік хворих становив 2,6 ± 0,2 м Лейкоцитоз в середньому дорівнював 13,1 ± 1,17 тис. / Мкл, причому у 28% хворих спостерігалася лейкопенія, у 21% - нормоцитоз і у половини (51%) - лейкоцитоз. Лейкоцитоз понад 15 тис. В мкл був тільки у 18,2% хворих, а середній показник лише незначно перевищував норму. Ще більш демонстративні дані про кількість лімфоцитів, яке відображає стан імунної системи. Воно варьировало від 300 до 5,5 тис., Причому абсолютна лімфопенія виявлена ​​у 95% дітей. Червона кров, хоча і в меншій мірі, свідчила про несприятливий преморбідні тлі. Рівень гемоглобіну також був знижений і становив в середньому 115,4 ± 2 г / л. Нормальний вміст гемоглобіну під час вступу відзначено у 40% хворих; у 20% пацієнтів гемоглобін було нижче 100 г / л, тобто відзначалася виражена анемія.

Стартова терапія у 45 хворих проводилася бензилпенициллином в дозі 200-400 тис. Од. / Кг маси на добу. Після отримання результатів бактеріологічного дослідження або, в окремих випадках, даних про чутливість виділеного штаму до антибіотиків пеніцилін замінювали іншими препаратами. У 8 хворих лікування пеніциліном проводилося протягом 4-8 діб, після чого препарат був замінений у зв'язку з його неефективністю. У 3 хворих лікування було ефективним, тривалість його становила 11, 14 і 16 діб відповідно. Якщо врахувати, що в молодшій віковій групі крім HIB етіологічним фактором гнійних менінгітів може служити й інша резистентна до пеніциліну флора (стафілокок, стрептококи групи В, грамотрицательная флора), в даний час пеніцилін не повинен використовуватися в якості стартового препарату при гнійних менінгітах у дітей до 4-5 років.

У 18 хворих стартова терапія проводилася левоміцетину-сукцинатом; причому у 9 з них вона виявилася неефективною. У них була проведена заміна його цефтріаксоном. Тривалість терапії склала від 10 до 17 діб, ефективність левоміцетину - 50%. На підставі цих даних можна припустити, що левоміцетин недоцільно використовувати для стартової терапії.

З 14 хворих, які лікувалися цефтріаксоном або цефотаксиму, у 8 був отриманий ефект, в 6 випадках здійснено заміну левоміцетином, в одному випадку - меронемом і ще в одному - рифампіцином.

При зіставленні результатів визначення чутливості виділених штамів HIB, з показником клінічної ефективності лікування цефалоспоринами, пеніциліном, хлорамфеніколом очевидно, що остання в 1,5-2 рази нижче ( табл. 7 ).

В цілому з 19 хворих, у яких лікування проводилося препаратами, до яких виділений штам HIB був чутливий, лікування виявилося неефективним у 6 (32%). Які ж причини цього феномену? Ймовірно, мають значення такі фактори:

• низький пасаж антибіотиків у субарахноїдальний простір або швидке зменшення пасажу у зв'язку зі зниженням проникності ГЕБ в процесі лікування;
• наявність зон біологічної недоступності в зв'язку з анатомічними віковими особливостями субарахноїдального простору у дітей раннього віку;
• порушення ліквородинаміки у дітей з неврологически обтяженим фоном;
• необгрунтована заміна препарату у зв'язку з повільним темпом санації ліквору.

Як відомо, β-лактамні антибіотики проходять через гематоенцефалічний бар'єр тільки при наявності запального процесу, а в міру його стихання пасаж погіршується. Цей феномен більш 40 років тому був описаний В. І. Покровським на прикладі пеніциліну. У дітей молодшого віку обсяг субарахноїдального простору по відношенню до маси тіла в 2-3 рази більше, тому обмін ліквору уповільнений, відповідно концентрації препаратів можуть бути нижче. У дітей з ураженням центральної нервової системи нерідко спостерігаються водянка мозку, церебральна гіпертензія, часткова оклюзія ликворопроводящих шляхів, що відповідно негативно позначається на пасажі препаратів в субарахноїдальний простір.

При отріманні лікворологіческіх Даних, засвідчує про наявність бактеріального менінгіту, стартову терапію у дітей до 4-5 років та патенти Проводити цефтріаксоном. При необхідності заміни препарату перевагу можна віддавати з урахуванням даних про чутливість до хлорамфеніколу, або бензилпенициллину, дозу якого ми можемо підвищувати до 500 тис. - 1 млн / кг маси, досягаючи тим самим терапевтичних концентрацій. Попередній досвід дозволяє також рекомендувати фторхінолони і рифампіцин за індивідуальними показаннями.

Для ілюстрації вищесказаного наводимо таку історію хвороби.

Ганеева Сарвіноз, 1 рік 1 місяць, перебувала в КІБ № 2 з 18.08 по 15.09.01 р з діагнозом гнійний менінгоенцефаліт, викликаний M. inf. Атактичний синдром. Затяжний перебіг.

Надійшла до відділення на 5-й день захворювання, яке почалося 14.08 поступово, з підйомами температури до 37,8 ° С. Стала млявою.

15.08 t = 39,5 ° С, знизився апетит. Оглянута дільничним лікарем. Діагноз ГРВІ.

У наступні дні наростали млявість, сонливість, анорексія.

18.08 приєдналися головний біль, блювота. Лікарем швидкої допомоги госпіталізована в 6-ї дитячої лікарні з діагнозом ГРВІ, менінгіальний синдром. У приймальному відділенні введені в / м левоміцетин, преднізолон, і дівчинка переведена в КІБ № 2.

При надходженні стан важкий, млява, завантажена. Шкіра бліда. М'язовий тонус знижений. З боку ЧМН патології не виявлено.

Виражені ригідність потиличних м'язів, позитивний верхній симптом Брудзинського, з-м Керніга, ЧСС - 128 за хвилину, АТ - 90/55, ЧД - 24 в хвилину. Проведена LP, яка підтвердила наявність гнійного менінгіту.

19.08 - ліквор каламутний, Ц - 1 797 л в 1 мм 3, Б - 0,8% о. Р-ція Панді ++. В мазку 91% нейтр. і 9% лимф. Заг. аналіз крові: Нв - 100, Ер. - 3,9, L - 14,2, н - 30, С - 40, Л - 27, М - 3, ШОЕ - 48.

З надходження антибактеріальна терапія проводилася левоміцетину сукцинатом 100 мг / кг.

20.08 отримано бактеріологічне підтвердження діагнозу. З крові виділена HIB, чутлива до левоміцетину. З огляду на триваючу лихоманку, інтоксикацію, розвиток судомного синдрому, наростання лейкоцитозу крові до 25 тис., Що зберігаються патологічні зміни в лікворі, була зроблена заміна левоміцетину лонгоцефом (100 мг / кг на добу). Температура нормалізувалася на 10-ту добу лікування лонгоцефом, регресувати общемозговая і вогнищева симптоматика. Судоми не поновлювалися. При люмбальної пункції 29.08 і 8.09 виявлений лімфоцитарний плеоцитоз. Надалі стан був задовільним, виписана додому 15.09.

При обстеженні 16.10: цитоз - 21, білок - 0,3 г / л, в мазку - 100% лімфоцитів.

Даний випадок ілюструє особливості перебігу HIB-менінгіту (пізню появу менінгіальних симптомів, тривала лихоманка на тлі ефективної антибактеріальної терапії і недостатня ефективність лікування левоміцетином, незважаючи на чутливість до нього виділеного штаму HIВ).

Таблиця 2. Летальність при HIB-менінгітіСтаціонарКількість хворихПомерлоЛетальність,%

Профільний 79 2 2,5 Непрофільний 10 4 40,0 Разом 89 6 6,7

назад

Абс. 17 24 28 14 6 89% 19,1 27,0 31,5 15,7 6,7 100

назад