Дефіцит магнію і цинку в проблемі зачаття у жінок з недиференційованої дисплазією сполучної тканини

1. Матеріали і методи дослідження
2. Результати та їх обговорення

Проблема зачаття в подружніх парах коливається в широких межах і не має спрямованості до зниження у всіх державах світу і в тому числі в РФ і становить 8-18% [1]. Безпліддя в подружній парі може бути обумовлено декількома причинами в зв'язку з чим діагностика і лікування безпліддя - непростий і тривалий процес [2]. Особливу увагу серед причин, що призводять до безпліддя, як вроджених, так і набутих, приділяється сполучної тканини, яка становить строму всіх органів і займає близько 50% маси тіла. Дисплазія сполучної тканини (ДСТ) є маловивченим станом, має два види, що впливають на репродуктивну функцію. До першої групи належать захворювання зі спадковими хворобами колагену - коллагенопатіі. Другу групу складають недиференційовані ДСТ (НДСТ) - це генетично гетерогенна патологія, обумовлена ​​змінами в геномі внаслідок мультифакторних впливів, які, в свою чергу, можуть призводити до різних хронічних хвороб [3, 4]. В основі розвитку як спадкових порушень сполучної тканини (синдромних форм), так і несіндромние форм лежать мутації генів, відповідальних за синтез / катаболізм структурних білків сполучної тканини або ферментів, які беруть участь в цих процесах, кількісне зміна освіти повноцінних компонентів екстрацелюлярного матриксу, порушення фибриллогенеза. ДСТ є багаторівневий процес, так як вона може проявлятися на генному рівні, на рівні дисбалансу ферментативного і білкового обміну, а також на рівні порушення гомеостазу окремих макро- і мікроелементів [4, 5].

Для повноцінного формування колагену на всіх рівнях необхідні магній, цинк. Цинк - базовий елемент в синтезі колагену. На ньому будується вся система сполучної тканини. При нестачі цинку порушується синтез колагену в організмі, так як цинк бере участь в більш ніж 80% ферментативних процесах, грає головну роль у виробленні ДНК і розподілі клітин, сприяє стабілізації структури РНК, ДНК, рибосом. Магній, крім ощелачивающих властивостей, є складовою частиною ферментів, які беруть участь в процесі утворення колагену [2, 6]. Ефекти Mg2 + на сполучну тканину не обмежуються колагеном і коллагенaзамі. Мікрофібрили і еластин - основні компоненти гнучких волокон. Деградація волокон еластину може значно зростати (в 2-3 рази) в присутності Mg2 +. Дефіцит Mg2 + відповідає більш низької активності еластаз і більшої концентрації гнучких волокон [4, 7]. Доведено, що найбільш загальний ефект впливу магнію на сполучну тканину полягає в тому, що іони Mg2 + необхідні для стабілізації некодуючих РНК. Дефіцит магнію призводить до збільшення числа дисфункціональних молекул транспортних РНК, знижуючи і сповільнюючи загальну швидкість білкового синтезу. Таким чином, для структури сполучної тканини вкрай важлива роль магнію, який є одним з основних біоелементів, що забезпечують фізіологічний метаболізм сполучної тканини. Незважаючи на те, що магній широко поширений в природі, його дефіцит в людській популяції зустрічається в 16-42% [7, 8].

Метою дослідження була оцінка якості одержуваних ембріонів у пацієнток з НДСТ при корекції концентрації магнію і цинку в сироватці крові.

Матеріали і методи дослідження

У клінічне дослідження було включено до групи спостереження 75 пацієнток з безпліддям на тлі НДСТ різним ступенем вираженості, які розділені перед програмою екстракорпорального запліднення (ЕКЗ) на дві підгрупи спостереження: I підгрупа (n = 40) не отримували лікування з приводу НДСТ, тоді як пацієнткам II підгрупи (n = 5) проведена корекція харчування з урахуванням макро- і мікроелементів: магній в дозі 1500 мг / добу і цинком 20 мг / добу протягом 30 днів до програми ЕКЗ, в програмі ЕКЗ і до 20 тижнів вагітності. Основними показаннями до ЕКО були трубне безпліддя, безпліддя, асоційоване ендометріоз I, II і III стадії, ендокринне безпліддя, пов'язане з відсутністю овуляції, і чоловіче безпліддя з легкої патологією сперми, яка потребує ІКСІ. Група порівняння представлена ​​25 практично здоровими жінками, у яких немає проблем з зачаттям і ознак НДСТ. Пацієнтки групи спостереження і порівняння були порівнянні за віком, соціальним статусом (р> 0,05). Середній вік пацієнток склав 33,8 ± 0,9 року при коливаннях від 25 до 45, в групі порівняння 27,7 ± 5,2 року. При аналізі морфоантропометріческіх даних виявлено, що середній зріст пацієнток з безпліддям 162,5 ± 6,2 см, не відрізнявся від середнього зросту вагітних групи порівняння - 162,9 ± 6,1 см (р> 0,05). Маса тіла пацієнток групи спостереження 63,2 ± 9,0 кг, не відрізнялася від групи порівняння - 56,1 ± 2,8 кг (р> 0,05).

На кожну пацієнтку з безпліддям довелося в середньому 2,2 соматичних захворювання, що в 3,7 рази вище практично здорових жінок. Серед екстрагенітальних захворювань лідирують захворювання шлунково-кишкового тракту і складають 75,9 ± 0,6 на 100 обстежуваних, тоді як в групі порівняння - 21,2 ± 5,0. Друге рангове місце займали хвороби кровообігу - 50,6 ± 0,9 на 100 обстежуваних, в групі порівняння - 3,6 ± 4,2. Третє - ендокринні захворювання, серед яких лідирує ожиріння - 27,8 ± 0,9 на 100 обстежуваних, тоді як в групі порівняння таких жінок немає. Четверте - хвороби сечовивідної системи - 20,2 ± 0,9 на 100 обстежуваних, в групі порівняння - 7,6 ± 3,3. П'яте - хвороби очей - 12,6 ± 0,8 на 100 обстежуваних, в групі порівняння - 4,5 ± 2,6. Шосте - захворювання легенів - 1,2 ± 0,7 на 100 обстежуваних, що дещо менше, ніж в групі порівняння - 7,6 ± 3,3.

Результати та їх обговорення

З анамнезу встановлено, що у кожної третьої жінки - 21 (28,0%) було вторинне і 54 (72,0%) - первинне безпліддя. Тривалість безпліддя в подружжю коливалося від 2 до 12 років в середньому - 6,1 ± 0,5 року. У 48 (64,0%) пацієнток діагностовано трубно-перитонеальний фактор безпліддя, у 30 (40,0%) - знижений оваріальний резерв, у 21 (28,0%) - ендометріоз, у 3 (4,0%) - синдром полікістозних яєчників. Слід зазначити, що у кожної третьої пацієнтки встановлено поєднання від 2 до 3 чинників жіночого безпліддя.

За соціальним станом більшість жінок - 68 (90,6%) були працюючими, що відповідало групі порівняння - 21 (84,0%) (р> 0,05). За рівнем освіти групи були порівнянні (р> 0,05). Вища освіта мали 40 (53,3%) пацієнток, в групі порівняння - 13 (52,0%); середню професійну - 25 (33,3%) пацієнток і 8 (32,0%) жінок в групі порівняння. При аналізі сімейного стану групи не відрізнялися. У групі спостереження в зареєстрованому шлюбі 65 (89,3%), в групі порівняння - 18 (72,0%), тоді як в «цивільному шлюбі» відповідно 10 (10,7%) і 7 (28,0%) ( р> 0,05). Пацієнти в досліджуваних групах в основному були жителями міста, де найменш сприятлива екологічна обстановка, що негативно впливає на перебіг основного захворювання і вагітність. Аналізуючи вік жінок, слід вказати, що тільки кожна третя - 21 (28%) пацієнтка перебували в активному репродуктивному віці до 30 років і 33 (44%) в пізньому репродуктивному віці, що підкреслює медико-соціальну значимість дослідження. Аналіз репродуктивного анамнезу показав, що середній вік менархе у жінок групи спостереження 12,5 ± 0,6 року, не відрізняється від групи порівняння - 13,1 ± 1,1 року. Більшість - 24 (96,0%) жінки групи порівняння і групи спостереження - 63 (84%) мали регулярний менструальний цикл з початку менархе. З тривалістю менструального циклу відповідно 28,7 ± 0,4 і 27,5 ± 0,7 дня (р> 0,05). Альгодисменорея констатована у 33 (44%) жінок групи спостереження і 3 (12,0%) - групи порівняння. Не менш важливе значення в прогнозі причин безпліддя має початок сексуального досвіду. Встановлено, що в досліджуваних групах перший сексуальний досвід був у 16,2 ± 0,5 року (в групі спостереження - 52 (69,3%), в групі порівняння - 15 (60,0%)). Слід відзначити високу сексуальну активність жінок в групі спостереження, у кожної жінки виявлено 3,7 ± 1,7 статевих партнера до зачаття, що було чинником ризику безпліддя. Аналіз показав, що на одну жінку в групі спостереження доводиться 1,0 ± 0,3 вагітності: 0,2 ± 0,1 штучного аборту, 0,3 ± 0,1 завмерла в результаті недостатності лютеїнової фази, 0,1 ± 0 , 05 - трубної вагітності і 0,1 ± 0,07 пологів (р> 0,05). Штучні і мимовільні аборти серед обстежених пацієнток зустрічалися частіше в групі спостереження, проте достовірної різниці не виявлено. У групі порівняння трубних вагітностей немає. На одну обследуемую жінку в групі спостереження припадало 3,1 гінекологічного захворювання. В анамнезі 66 (88,0%) пацієнток вказали на хронічний ендометрит і хронічні запальні захворювання органів малого таза, в тому числі сальпінгоофорити - 48 (72,7%), серед них - 15 (31,2%), звертає увагу висока частота проведеної двосторонньої тубектомія з приводу гідросальпінкс лапароскопічним методом. У кожної четвертої виявлено зовнішній генітальний ендометріоз і проведена лікувально-діагностична лапароскопія у 18 (24%) пацієнток. З них у 12 (66,6%) проведена резекція яєчника з приводу ендометріоїдних кісти. Встановлено високу частоту ураження при діагностичної гістероскопії на 7-12 день менструального циклу. За результатами мікроморфологічного дослідження встановлено, що у 27 (36,0%) - проліферативний ендометрій, у 3 (6,2%) - поліп ендометрія, у 12 (25,0%) - активна форма залізистої гіперплазії ендометрія, у 45 (93 , 7%) - хронічний ендометрит. Слід зазначити, що у 48 (64,0%) виявлено поєднання різної патології ендометрія. Встановлено прямий кореляційний залежність частоти хронічних запальних захворювань органів малого таза з перенесеними інфекціями, що передаються статевим шляхом, їх тісний зв'язок (r = +0,42, p <0,05). З анамнезу виявлено висока частота хламідійної інфекції - 42 (56%), уреаплазменной інфекції - 15 (20,0%), що, мабуть, обумовлено раннім сексуальним досвідом і сексуальною активністю (r = +0,32, р <0, 01). При обстеженні на перинатально-значимі інфекції в прегравідарної підготовки виявлено, що жінки достовірно частіше були носіями цитомегаловірусної інфекції - 71,9 ± 3,6 на 100 обстежених і вірусом простого герпесу 2-го типу - 68,7 ± 3,7 на 100 обстежених . Рівень ФСГ в ранню фолікулярну фазу відповідав 4-16 МО / л. Рівень АМГ варіював від 0,5 до 15 нг / мл. До включення в дослідження індекс маси тіла жінок становив 17,8-35 кг / м2. Крім того, в дослідження не включали жінок, які до цього перенесли п'ять і більше невдалих циклів ЕКЗ поспіль або мали в анамнезі цикл з тривалої (більше 20 днів) стимуляцією гонадотропинами, цикл, перерваний через відсутність відповіді на стимуляцію, а також жінки, які перенесли попередній цикл ЕКЗ з невдачею запліднення.

З метою виявлення недиференційованої дисплазії сполучної тканини вивчали фенотипічні ознаки НДСТ із застосуванням шкали Т. Мілковско-Дмитрієвої та А. Каркашева (1985), Т. Ю. Смольнікова (2003), Т. І. Кадурін (2009). Нами враховувалися головні і другорядні ознаки недиференційованої дисплазії сполучної тканини [5]. При обстеженні пацієнток враховувалася ступінь вираженості фенотипічних проявів і клінічної значущості відповідно до критеріїв ступеня вираженості недиференційованої дисплазії сполучної тканини по Т. Ю. Смольнікова (2003), що об'єднала фенотипічні особливості організму жінки і захворювання, що свідчать про слабкість сполучної тканини, в три групи в залежності від прогностичної значущості ознаки: при сумі балів до 9 - дисплазія сполучної тканини легкого ступеня, від 10 до 16 балів - середнього ступеня тяжкості, про т 17 і вище - тяжкого ступеня. Проводилось визначення ступеня тяжкості дисплазії сполучної тканини відповідно до розроблених Т. І. Кадурін, В. Н. Горбунової (2009) шкалами значущості клінічних маркерів: при сумі балів до 12 - легкий ступінь дисплазії сполучної тканини, від 13 до 23 - помірна ступінь, від 24 і більше - важкий ступінь. Відповідно до критеріїв ступеня вираженості недиференційованої дисплазії сполучної тканини по Т. Ю. Смольнікова (2003), що об'єднала фенотипічні особливості організму, у 57 (76%) пацієнток діагностовано НДСТ легкого ступеня, у 15 (20%) - середнього ступеня, у 3 (4% ) - тяжкого ступеня. Визначали ступеня тяжкості дисплазії сполучної тканини відповідно до розроблених Т. І. Кадурін, В. Н. Горбунової (2009) шкалами значущості клінічних маркерів: 9 (12%) пацієнток мали легку ступінь, 21 (28%) - помірний ступінь, 45 ( 60%) - виражену ступінь НДСТ. У жінок була оцінена частота народження ознак НДСТ (табл. 1).

У пацієнток з безпліддям виявлені найбільш часто зустрічаються ознаки, які складають основу диспластического статусу - на першому ранговом місці - варикозне розширення вен нижніх кінцівок, на другому - деформація хребта, на третьому місці - патологія стопи і органів зору, на четвертому - гіперрастяжімой шкіри, на п'ятому - гіпермобільність суглобів, на шостому - патологія зубів, на сьомому - минущі суглобові болі, на восьмому - грижі різної локалізації. У всіх пацієнток з безпліддям виявлені порушення опорно-рухового апарату. У кожній другій патології зору і у кожної третьої патологія судинної системи. У групі порівняння діагностовано патологія зубів - у 5 (20%), патологія зору - у 3 (12%), у однієї жінки (4%) - варикозне розширення вен нижніх кінцівок.

Таким чином, при порівнянні клінічної характеристики було виявлено, що кожна третя пацієнтка з НДСТ перебувала в пізньому репродуктивному віці, тоді як в групі порівняння більшість пацієнток знаходяться в активному репродуктивному віці до 30 років. За соціальним станом, за рівнем освіти групи були порівнянні. За характером і становленню менструальної функції у жінок з НДСТ достовірно частіше виявлені альгодисменорея, хронічні запальні захворювання органів малого таза. При аналізі екстрагенітальної патології слід зазначити, що у пацієнток з НДСТ достовірно частіше зустрічалася патологія системи кровообігу і стану судинної стінки, опорно-рухового апарату.

Група спостереження 75 пацієнток з безпліддям на тлі НДСТ з різним ступенем вираженості перед програмою ЕКЗ була розділена на дві підгрупи спостереження: I підгрупа (n = 40) не отримувала лікування з приводу НДСТ, тоді як пацієнткам II підгрупи (n = 35) проведена корекція харчування з урахуванням макро- і мікроелементів: магній в дозі 1500 мг / добу і цинком 20 мг / добу протягом 30 днів до програми ЕКЗ, в програмі ЕКЗ і до 20 тижнів вагітності. Оротат магнію 500 мг призначався в дозі по 2 таблетки 3 рази на добу протягом 7 днів, з переходом на 1 таблетку 3 рази на добу щодня. Препарат цинку - по 1 драже (10 мг) 2 рази на день натщесерце щодня.

У прегравідарної період ми вивчили концентрацію магнію і цинку в сироватці крові в групах спостереження (n = 75) і порівняння (n = 25) (табл. 2 і 3).

Нами виявлено, що при нормальному від 0,80 до 0,87 ммоль / л рівні магнію і при нормальному від 12,5 до 13,4 мкмоль / л рівні цинку в сироватці крові вагітність наступила і була діагностована на УЗД.

Всім пацієнткам з безпліддям проводити контрольована стімуляція овуляції в Протоколі з антагоністамі: з іншого дня менструального циклу пацієнтці вводили ЛМГ (Менопур Мультідоза) середня доза 2000 МО, при досягненні фолікуламі Середніх Розмірів 14 мм для Запобігання паразитарного ПіКу ЛГ призначення антагоніст ГнРГ (Оргалутран, 0, 25 мг) до введення овуляторной дозу лХГ. Стімуляція овуляції трівала течение 10,1 ± 0,3 дня. Проводили індівідуальну корекцію дозуюч в залежності від зростання фолікулів. При досягненні НЕ менше трьох фолікулів діаметром 17 мм, для стімуляції залишкового дозрівання фолікулів, вводили підшкірно хоріонічній гонадотропін альфа, 250 мкг (Овітрел). Трансвагінальна аспірація фолікулів проводять через 36 годин после Введення тригера. У день трансвагинальной пункції фолікулів и забору ооцитів ми проводили біохімічні дослідження визначення уровня іонів магнію и цинку в сіроватці крови и фолікулярної Рідини; досліджувалі только ту фолікулярну рідіну, де после перегляду ембріологом БУВ Виявлення ооцит-кумулюсні комплекс. Ми оцінілі Вплив іонів магнію и цинку на одержувані ембріоні в Програмі екстракорпорального запліднення Шляхом ОЦІНКИ якості ооцитів у пацієнток з безпліддям (заявка на патент: реєстраційний № 2016152622, 29.12.2016). Во время аспірації яйцеклітін оцінювалі наявність кумулюсні масі. Яйцеклітіні інкубувалі окремо. Через 3 години після отримання яйцеклітин проводили ЕКО за допомогою рутинного інсемінірованія ооцитів. Запліднення оцінювали через 20 ± 1 ч, а якість ембріонів - через 28 ± 1 годину (1-й день), 68 ± 1 годину (3-й день) і 120 ± 1 годину (5 день) після інсемінірованія. Перенесення одного або двох ембріонів, які відповідають хоча б мінімальним критеріям якості, проводили на п'яту добу після отримання яйцеклітин. Для підтримки лютеїнової фази використовували мікронізований натуральний прогестерон в добовій дозі 600 мг вагінально, починаючи з дня перенесення ембріона до дослідження на β-ХГЛ (12-13 добу після перенесення ембріона). Головним критерієм ефективності програми ЕКО служила частота настання вагітності, підтверджена ультразвуковим дослідженням - серцебиттям плода на терміні 6-7 тижнів.

Якість клітин, запліднення і розвиток ембріонів оцінювалося під мікроскопом в ЕКО-лабораторії. До морфологічних характеристик ооцитів відносяться: зовнішній вигляд кумулюса, зрілість ядра, зовнішній вигляд першого полярного тільця, наявність мейотического веретена поділу, розмір ооцита, характеристики цитоплазми - грануляція, вакуолі [6, 9, 10].

Таким чином, при недостатності концентрації магнію в фолікулярної рідини і підвищення концентрації цинку в фолікулярної рідини по відношенню до таких в сироватці крові у жінок з безпліддям в програмах ЕКЗ, мабуть, порушується стабілізація структури РНК, її транспорту і синтезу білкових молекул, що призводить до порушення поділу клітини, швидкості розвитку ембріона і його загибелі.

Початком розвитку ембріона вважається момент запліднення яйцеклітини сперматозоїдом, в результаті чого утворюється зигота. Через кілька годин настає дроблення - перший період ембріонального розвитку людини. Більшість існуючих систем оцінки ембріонів засновані на використанні комбінації швидкості розвитку і декількох морфологічних показників, наприклад, числа клітин, фрагментації ембріона і рівномірності бластомерів. Загальна характеристика ембріонів була заснована на оцінці окремих параметрів його якості в різні моменти часу (табл. 4). Ембріони відносили до високоякісних, якщо на третю добу вони складалися з семи або більше бластомерів, що мають однакові розміри, на п'яту добу - з 16 і більше бластомерів (бластоциста). Ембріонам привласнювали мінімальну якість, при якому перенесення ембріонів можливий, якщо на п'яту добу вони складалися з шістнадцяти або більше бластомерів без блоку дроблення (т. Е. Останнє поділ мало відбутися протягом попередніх 24 год) і менше ніж з 20% фрагментації [7 ]. В обох групах переносили ембріони в порожнину матки на 5-й день.

Під час пункції фолікулів від кожної пацієнтки з першій і другій групах лікування було отримано 3,5 ± 0,6 і 5,0 ± 1,0 яйцеклітини відповідно (p> 0,05). Достовірно частіше були отримані зрілі ооцити в другій (4,8 ± 0,8) в порівнянні з першою (2,9 ± 0,3) групою лікування. В результаті запліднення раннє дроблення зареєстровано в обох групах лікування, проте достовірно частіше у другій (5,2 ± 0,3), ніж в першій (3,3 ± 0,5) (p <0,001). Раннє дроблення ембріона служить гарним прогностичним ознакою, а вважається, що при ранньому дробленні ембріонів частота їх імплантації вище, ніж при пізньому дробленні. А також доведено, що повільне дроблення негативно позначається на розвитку бластоцисти і її імплантації. Слід зазначити, що число аномальних запліднень в обох групах було приблизно однаковим. Загальна кількість ембріонів на третю добу в I групі лікування склало 1,7 ± 0,3, що було значно менше, ніж в II групі (5,3 ± 0,2). Слід зазначити, що в I групі лікування, в період від раннього дроблення до третьої доби, розвивалося тільки 50% ембріонів, тоді як в II групі - 100%. Загальна кількість високоякісних ембріонів на п'яту добу в I групі лікування склало 0,5 ± 0,2, що було значно менше, ніж в II групі лікування (4,0 ± 0,2). Таким чином, іони магнію і цинку дають найбільшу кількість зрілих ооцитів і частоту раннього дроблення, що підтверджується результатами досліджень.

Достовірно частіше були перенесені високоякісні ембріони тільки пацієнткам (n = 35) II групи лікування. Тоді як в I групі лікування не було можливості вибору ембріона: 10% (n = 4) пацієнткам перенесені високоякісні ембріони, у 70% (n = 28) - ембріони мінімальної якості, у 20% (n = 8) пацієнток перенесення був скасований, внаслідок зупинки розвитку ембріонів. Клінічні результати перенесених ембріонів наведені в табл. 5.

З табл. 5 видно, що частота імплантації і настання вагітності в II групі лікування була значно вище, ніж в I групі лікування (відповідно 51,4% в порівнянні з 25% і 42,8% в порівнянні з 12,5%). Таким чином, в II групі лікування всім пацієнткам зроблений перенос, частота імплантації в 2 рази вище, а також в 3,4 рази частіше частота настання вагітності, підтверджена УЗД, ніж у пацієнток I групи. Слід зазначити, що в I групі тільки кожна друга біохімічна вагітність прогресувала і була діагностована на УЗД, тоді як в II групі майже кожна біохімічна вагітність прогресувала і була діагностована на УЗД.

Аналізуючи отримані дані, ми прийшли до висновку:

1. У період прегравідарної підготовки необхідно виявляти жінок з недиференційованої дисплазією сполучної тканини спільно з терапевтом, шляхом визначення комплексу фенотипових маркерів неспроможності сполучної тканини.
2. У період прегравідарної підготовки, навіть при плануванні самостійної вагітності, необхідно у пацієнток з НДСТ вивчати концентрацію іонів магнію і цинку в сироватці крові. Проводити профілактичне лікування НДСТ препаратами магнію і цинку, що забезпечує доступність, якість та ефективність медико-профілактичних заходів у пацієнток з НДСТ, а також робить істотний вплив на ефективність допологової підготовки і підвищує якість виношування вагітності.
3. Всім пацієнткам з НДСТ, які мають жіночий фактор безпліддя, в програмі ЕКЗ слід вивчати концентрацію магнію і цинку в сироватці крові і фолікулярної рідини, при зниженні концентрації магнію і цинку в фолікулярної рідини проводити лікування, використовуючи препарати магнію і цинку протягом 30 днів до програми ЕКЗ , в програмі ЕКЗ і до 20 тижнів вагітності.

література

1. Корсак В. С. Керівництво по допоміжним репродуктивним технологіям для лікарів і ембріологів. Спец. изд. мед. книг, 2015. 240 с.
2. Подзолкова Н. М., Колода Ю. А., Кузнєцова І. В. Ендокринна безплідність. Від програмованого зачаття до екстракорпорального запліднення. М .: Изд: ГЕОТАР-Медіа, 2015. 112 с.
3. Чурилін А. В., Москалюк О. Н., Чала Л. Ф. та ін. Роль магнію в дисплазії сполучної тканини (огляд літератури) // Зап. суч. пед. 2009 року; 4 (26): 44-46.
4. Groenink M., den Hartog AW, Franken R. et al. Losartan reduces aortic dilatation rate in adults with Marfan syndrome: a randomized controlled trial // Eur. Heart J. 2013.
5. Кадуріна Т. І., Аббакумова Л. Н. Принципи реабілітації хворих з дисплазією сполучної тканини // Лікуючий Лікар. 2010. Т. 40. С. 10-16.
6. Ya R., Que EL. O'Halloran TV, Woodruff TK Zinc as a key meiotic cell-cycle regulator in the mammalian oocyte. In Zinc Signals in Cellular Functions and Disorders. Fukada, T., Kambe, T., Eds; Springer: Japan, 2014 року, 315-343.
7. James MFM Magnesium in obstetrics // Best Pract. & Res. Clin. Obst. & Gyn. 2010 року; 3 (24): 327-337.
8. Громова О. А. Молекулярні механізми впливу магнію на дисплазію сполучної тканини // Дисплазія з'єднає. тканини. 2008. № 1. С. 23-32.
9. Назаренко Т. А. Стимуляція функції яєчників. 5-е изд., Доп. і перераб. М .: МЕДпресс-інформ, 2015. 288 с.
10. Que EL, Bleher R., Duncan FE, Kong BY, Gleber SC, Vogt S., Chen Si, Garwin SA, Bayer AR, Dravid VP, Woodruff TK, O'Halloran TV // Nature Chemistry. 2015-го, 7, 130-139.

Ф. К. Тетелютіна1, доктор медичних наук, професор
О. В. Шестакова
Л. Т. Аветян
Н. Н. Лагутко

ФГБОУ ВО ІГМА МОЗ РФ, Іжевськ

1 Контактна інформація: [email protected]

Купити номер з цією статтей в pdf