Дефіцит тестостерону і соматична патологія

Тестостерон є основним статевим гормоном, що визначає функціонування чоловічого організму. Разом з дигідротестостероном, андростендионом і їх метаболітами тестостерон створює відповідний тонус центральної нервової системи, підкіркових утворень, центрів автономної нервової системи, підтримуючи функціональну активність статевих залоз і забезпечуючи копулятівную функцію.

Андрогенна активність тестостерону і його активного метаболіту - дигидротестостерона визначається їх ефективною взаємодією з рецепторами для андрогенів. Основне місце освіти і секреції тестостерону - інтерстиціальні клітини тестикул - клітини Лейдіга. Крім того, біосинтез певних, але значно менших кількостей цього гормону може здійснюватися в корі надниркових залоз.

Тестостерон, поряд з андрогенів ефектами, здатний виявляти потужний анаболічну дію на різні тканини людини (м'язи, нирки, печінку, матку), т. Е. Збільшувати в них синтез білка. В результаті дії на клітини-мішені реалізується ряд ефектів тестостерону ( Мал. 1 ).

За даними Массачусетського дослідження з вивчення питань старіння чоловіків (MMAS), кількість загального тестостерону знижується з 30-35-річного віку на 0,8%, а вільного тестостерону і пов'язаного з альбуміном - на 2% в рік, при цьому рівень глобуліну, що зв'язує статеві гормони (ГЗСГ), підвищується на 1,6% в рік (J Clin Endocrinol Metab, 2002).

У клінічній картині андрогенної недостатності можна виділити кілька груп симптомів.

• Вегето-судинні:

  - гарячі припливи,

  - підвищена пітливість,

  - серцебиття,

  - кардіалгії.

• Ендокринні порушення:

  - ожиріння,

  - збільшення грудних залоз,

  - зменшення оволосіння на обличчі.

• Кістково-м'язові:

  - зниження м'язової маси,

  - неадекватний фізичних навантажень приріст м'язової маси,

  - болі в кістках.

• психоемоційні:

  - швидка стомлюваність,

  - лабільність настрою зі схильністю до депресій,

  - порушення пам'яті,

  - зниження творчої продуктивності,

  - розлад сну.

• Трофічні порушення:

  - сухість шкіри,

  - поява зморшок.

• сечостатеві:

  - прискорене сечовипускання,

  - прискорене сім'явиверження,

  - порушення ерекції.

Зміни нервово-емоційного статусу проявляються підвищеною дратівливістю, зниженням здатності до концентрації уваги, а також когнітивних функцій, творчої продуктивності, функцій пам'яті; депресією, порушеннями сну, відчуттям зниження життєвої енергії. Оскільки тестостерон є основним анаболічним гормоном, його дефіцит призводить до розвитку соматичних порушень: зниження м'язової маси і сили, збільшення кількості жирової тканини, розвитку остеопорозу, зменшення тонусу і товщини шкіри.

Вважаються «прерогативою» жіночого клімаксу вегето-судинні розлади - припливи, пітливість, кардіалгії, коливання рівня артеріального тиску, відчуття браку повітря - також турбують чоловіків в період розвитку синдрому вікового гіпогонадизму.

Тестостерон відіграє основну роль в становленні сексуальної функції і формуванні статевої поведінки, тому зниження його рівня супроводжується зменшенням лібідо і еректильною дисфункцією.

На сьогоднішній день у більшості фахівців не викликає сумнівів як саме існування синдрому дефіциту андрогенів (або вікового гіпогонадизму) у чоловіків, так і необхідність його корекції. Щорічно на фармацевтичному ринку з'являються все нові і нові препарати тестостерону. Але так було не завжди.

Пошуки «еліксиру життя», що тривали кілька століть, ознаменувалися найбільшим відкриттям в середині 30-х років минулого століття структури тестостерону. У 1934 р югославський хімік Леопольд Ружичка з колегами з Федерального інституту (м Цюріх) частково синтезував андростерон і тестостерон. Інший вчений, Адольф Бутенандт, один з головних суперників Ружичка в області хімії статевих гормонів, в серпні 1935 р відправив опис процесу отримання тестостерону з холестерину і самої структури тестостерону в німецький журнал фізіологічної хімії (FJ Butenandt et al., 1935).

Через тиждень Ружичка повідомив в швейцарський хімічний журнал про отримання патенту на спосіб виробництва тестостерону з холестеролу (L. Ruzichka et al., 1935).

З цього часу почалася нова ера лікування проявів недостатності тестостерону.

Протягом 2 років з моменту відкриття тестостерону в клінічній практиці з'явилося кілька його препаратів, проте незабаром з'ясувалося, що через погану розчинність в воді вони не можуть засвоюватися при прийомі всередину в чистому вигляді. Тому через якийсь час був синтезований і став широко застосовуватися тестостерону пропіонат. Так, в 1940 р HB Thomas і RT Hill повідомили про успішне лікування чоловічого клімаксу тестостерону пропионатом (HB Thomas, RT Hill, 1940). Дослідження, проведені за період 1930 - 1940 рр., Показали, що тестостерон надає сприятливу дію на стан чоловічого організму в цілому.

Завдяки очевидною ефективності застосування препаратів тестостерону з 1940 р багато лікарів стали визнавати наявність ряду симптомів, схожих з проявами жіночої менопаузи, у чоловіків середнього віку.

У 1944 р Карл Дж. Хеллер і Гордон Б. Майерс в журналі Американської медичної асоціації опублікували статтю «Клімакс у чоловіків: його симптоматика, діагностика та лікування», в якій показали, що активність лХГ у чоловіків з клімактеричних розладами значно вище, ніж у здорових; при цьому вдалося продемонструвати ефективність ін'єкцій тестостерону пропіонату: у 85% пацієнтів було відзначено повне зникнення вазомоторних, психічних і урологічних симптомів, а також повне відновлення лібідо (CG Heller, GB Myers, 1944).

Оскільки тривалість дії тестостерону пропіонату становила близько 3 днів, була зроблена успішна спроба виготовлення зі стислих кристалів тестостерону капсул циліндричної форми, які імплантували під шкіру сідниць або живота. У 1953 р німецький лікар Тиберій Райтер продемонстрував ефективне використання імплантатів тестостерону; при цьому він першим став вимірювати рівень тестостерону перед початком лікування, показав безпеку тестостерону щодо дії на серцево-судинну систему і простату (Tiberius Reiter // Practicioner. 1953).

Однак переможний хід тестостерон-терапії в 1950-і роки натрапило на стіну нерозуміння великої кількості як вчених, так і керівників охорони здоров'я. Зокрема, успішне застосування данськими лікарями Моллером і Твердегаардом ін'єкцій тестостерону у пацієнтів з переміжною кульгавістю, буквально врятувало багатьох від гангрени, викликало бурхливу реакцію чиновників з Датської служби здоров'я. У 1957 р було висунуто офіційне звинувачення в зраді уряду, так як препарати тестостерону не тільки не входили в число життєво важливих препаратів, але і не поєднувалися з поняттями традиційної медицини того часу. Роботи вчених не допускалися до друку, не обговорювалися на конгресах (М. Каррузерс, 2004).

Як вже говорилося вище, в даний час проблема призначення препаратів тестостерону при віковому гіпогонадизмі вважається практично вирішеною, однак найчастіше вона вирішується лише в колі вузьких фахівців - урологів, андрологів, ендокринологів. У той же час переважна більшість чоловіків в так званому перехідному віці мають як мінімум одне соматичне захворювання. Так, за даними патологоанатомічної служби лікувально-профілактичних закладів м Москви, частота померлих у 2003 р чоловіків з двома і більше захворюваннями склала від 31% у віці 41-50 років до 62% у віковій категорії від 71 до 80 років.

Соматична патологія (атеросклероз, ожиріння, цукровий діабет, захворювання печінки) вносить значний вклад як у зниження секреції тестостерону, так і в його метаболізм. На відміну від здорових чоловіків вміст тестостерону в крові у чоловіків, які страждають перерахованими хворобами, в аналогічному віці значно нижче (D. Handelsman, 1994; G. Lunglmayr, 1997).

Серцево-судинна патологія сьогодні займає провідне місце серед причин захворюваності і смертності в розвинених країнах. При цьому поширеність серцево-судинних захворювань серед чоловіків вище, ніж серед жінок, летальність серед чоловіків також істотно перевищує таку серед жінок, особливо в молодому віці. Так, в дослідженні The Rancho Bernardo Study показники летальності у віковій категорії 50-59 років склали 10,4% у чоловіків і тільки 1,2% у жінок, у віці 60-69 років - 27,8% і 19% відповідно серед чоловіків і жінок, і тільки у літніх людей (70-79 років) показники серцево-судинної смертності серед жінок кілька наблизилися до показників у чоловіків - відповідно 39,1% і 47,6% (D. Goodman-Gruen and E. Barrett-Connor , 1996).

Таким чином, у наявності взаємозв'язок статі, гормонального статусу та розвитку кардіоваскулярної патології ( Мал. 2 ).

Артеріальна гіпертонія є незалежним чинником ризику ішемічної хвороби серця, і хоча сьогодні розроблені стандарти фармакотерапії цього захворювання, на практиці і лікарі, і пацієнти часто стикаються з неефективністю гіпотензивних препаратів і їх комбінацій. Можливим поясненням цьому може з'явитися некоррігірованной дефіцит андрогенів. На доказ вищесказаного можна навести той факт, що ще в 1930 р наші дослідники показали, що артеріальна гіпертонія частіше розвивається у чоловіків зі зниженням статевої функції (С. І. Карчікян, 1930), а лікування тестостероном має виражену гіпотензивну дію (Т. Т . Глухенький, 1946).

В цей же час з'являються перші повідомлення про позитивний вплив лікування тестостероном на перебіг стенокардії у чоловіків, яке виявлялося в зменшенні симптомів захворювання і підвищення толерантності до фізичних навантажень (TC Walker et al., 1942). Антиішемічна дію тестостерону було показано MD Jaffe в 1977 р, і пізніше (SZ Wu, XZ Weng, 1993) на тлі лікування виявлено зменшення ступеня депресії сегмента ST на ЕКГ.

У переважній більшості одномоментних (поперечних) досліджень, проведених у другій половині XX ст., Була доведена негативний кореляційний зв'язок між рівнем тестостерону та кардіоваскулярної патологією.

Зокрема, вдалося отримати кореляцію між рівнем вільного тестостерону і ступенем оклюзії коронарних артерій: чим нижчим був рівень тестостерону, тим більше ступінь оклюзії (GB Phillips et al., 1994).

У дослідженні The South Yorkshire Study (2003) показана висока поширеність гіпогонадизму у чоловіків з ішемічною хворобою серця - 23,4%, при цьому наявність атеросклерозу верифікувати за допомогою ангіографії. В даному дослідженні також виявлено позитивну кореляцію наявності гіпогонадизму і артеріальної гіпертонії.

За останні 25 років проведено ряд досліджень, результати деяких з них продемонстрували зв'язок між рівнем тестостерону в сироватці і показниками ліпідного спектра.

У більшості робіт показана позитивний кореляційний зв'язок між рівнем тестостерону та ліпопротеїнами високої щільності (ЛПВЩ) і негативна - між вмістом в сироватці загального холестерину, ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) і тестостерону (Nordoy, 1979; Gutai, 1981; Heller, 1983; Freedman, 1991; Pottelbergh, 2003). У той же час деякі дослідження показують позитивний вплив терапії тестостероном на ліпідний спектр. Так, в роботі S. Zgliczynski і співавторів (1996) виявлено достовірне зниження загального холестерину і ЛПНЩ на фоні лікування тестостерону енантатом по 200 мг кожні 2 тижні протягом року ( Мал. 3 ).

Результати дослідження, в якому взяли участь 22 чоловіки з гострим інфарктом міокарда, дозволяють припустити можливість зниження показників смертності від інфаркту міокарда при терапії екзогенних тестостероном.

Динаміка рівнів тестостерону, естрадіолу і інсуліну протягом 6 днів після розвитку інфаркту міокарда свідчить про те, що низький вихідний рівень тестостерону асоціюється з недостатнім інсуліновим «відповіддю», а також гіршим прогнозом у нестрадающіх на цукровий діабет хворих з інфарктом міокарда (Peter J. Pugh, 2001).

В учасників даного дослідження середній рівень тестостерону плазми різко падав протягом перших 2 діб після розвитку інфаркту міокарда, потім підвищувався і до 6-го дня перевищував вихідні показники.

У 2004 р в журналі Heart ті ж автори опублікували результати плацебоконтролируемого дослідження, присвяченого ефективності застосування суміші ефірів тестостерону (сустанон) у чоловіків із серцевою недостатністю. Після 12 тижнів терапії в групі втручання була досягнута достовірно краща переносимість фізичного навантаження (R. Pugh, D. Jones, 2004).

Kevin S. Channer і його колеги (Клініка Royal Hallamshire Hospital, Шеффілд) провели невелике за обсягом плацебо-контрольоване дослідження, в ході якого чоловіка зі стабільним перебігом хронічної серцевої недостатності отримували тестостерон по 60 мг / сут.

У порівнянні з плацебо тестостерон приводив до суттєвого підвищення серцевого викиду (p <0,0001); пік цього ефекту відзначався через 3 години після прийому гормону. Збільшення серцевого викиду супроводжувалося зменшенням післянавантаження на лівий шлуночок. На інші гемодинамічні параметри тестостерон не впливав (European Heart Journal, 2003).

Взаємозв'язок тяжкості бронхолегеневої патології та гормонального статусу, а також вплив на нього лікарської терапії практично не обговорюються у вітчизняній літературі. У той же час в зарубіжних джерелах були опубліковані результати декількох досліджень з даної проблеми. Ще в 1969 р Kerrebijnland і співавтори відзначили достовірне збільшення пікової швидкості видиху у хворих з гормонзавісімих на бронхіальну астму на тлі застосування етілестренол (0,1 мг / кг / добу) в порівнянні з плацебо.

U. Aasebo і співавтори (1993) відзначили збільшення рівня загального і вільного тестостерону, зниження вмісту ГЗСГ, поліпшення сексуальної функції на тлі оксигенотерапії у хворих хронічними обструктивними захворюваннями легень (ХОЗЛ) з важкої гіпоксією і еректильною дисфункцією (J. Steroid Biochem Mol Biol, 1993 ).

У дослідженні Schols і співавторів (1995) відзначено достовірне збільшення безжировой маси тіла і сили дихальної мускулатури у чоловіків з бронхоектазами на тлі лікування нандролона деканоатом в дозі 50 мг кожні 2 тижні і посиленого харчування в порівнянні з групами, де застосовувалося плацебо і / або посилене харчування .

У недавньому дослідженні R. Casaburi і співавторів (2004) були отримані аналогічні результати: застосування тестостерону енантат 100 мг на тиждень у поєднанні з тренуваннями (по 45 хв 3 рази на тиждень) у чоловіків з ХОЗЛ призводило до збільшення безжировой маси тіла і м'язової сили.

А. Kaminschke і співавтори (1998) при вивченні андрогенного статусу у чоловіків з ХОЗЛ виявили, що у 100% пацієнтів, постійно брали системні глюкокортикостероїди, був знижений рівень тестостерону, тоді як у хворих, які не отримували гормональної терапії, низький рівень тестостерону визначався лише в 45% випадків. При цьому відзначені залежність концентрації тестостерону від дози кортикостероїдів, а також гірші результати тесту з 6-хвилинною ходьбою в порівнянні з контрольною групою (J. Eur Respir, 1998).

При алкогольному цирозі печінки підвищується рівень ГЗСГ, до того ж алкоголь токсично діє на яєчка, що посилює гипогонадизм. У той же час в надниркових залозах триває секреція андростендіону. Через пошкодження печінки андростендион не виводиться з організму у вигляді 17-кетостероїдів, а перетворюється в естрогени в різних тканинах. Падіння рівня тестостерону і підвищення рівня естрогенів стимулює синтез ГЗСС. В результаті кількість тестостерону, доступного для клітин-мішеней (т. Е. Вільного і пов'язаного з альбуміном), ще більше знижується. У хворих з цирозом печінки, як правило, значно знижена фертильність, при цьому часто виявляється олігоастенотератоспермія. Під час гістологічного дослідження яєчок виявляються перитубулярний фіброз і атрофія гермінального епітелію (F. Jockenhovel, 2004).

В середині XX ст. було проведено ряд досліджень щодо застосування тестостерону при цирозі печінки, результати яких суперечливі. Так, Wells і співавтори (1960) показали, що застосування тестостерону пропіонату по 100 мг через день протягом 4 тижнів призвело до більш високої виживаності, ніж в групі плацебо. Аналогічні результати були отримані Menden і співавторами в 1984 р .: на тлі використання 80 мг оксандролона щодня протягом 30 днів продемонстровано зниження летальності в порівнянні з групою плацебо.

У двох інших роботах, навпаки, застосування тестостерону може дати цілком позитивних результатів. У дослідженні Fenster і співавторів (1966) виживаність в групі хворих на цироз печінки, які отримували тестостерону пропіонат або метенолона ацетат по 100 мг через день протягом місяця, достовірно не відрізнялася від такої в групі плацебо.

Трирічне проспективне подвійне сліпе дослідження із застосування мікронізованого тестостерону (600 мг в день) (The Copenhagen Study Group for Liver Disease, 1986) не виявило переваг в плані виживання, сексуальної функції, а також за показниками печінкового кровотоку, біохімічних параметрів, відмінностей в морфологічних змінах печінки.

Існує ряд досліджень, які доводять безпосередній зв'язок андрогенного статусу та тяжкості анемії у чоловіків. Зокрема, в дослідженні Hamilton і співавторів було показано, що рівень гемоглобіну у чоловіків з хірургічною кастрацією достовірно нижче, ніж у здорових пацієнтів, при цьому вміст гемоглобіну не залежало від віку (Hamilton et al., 1964).

Роботи останніх років також демонструють наявність тісного взаємозв'язку концентрації гемоглобіну і рівня тестостерону. Так, L. Ferrucci і співавтори (2005) при обстеженні 905 пацієнтів старше 65 років (критерії виключення: ракове захворювання, хронічна ниркова недостатність, прийом препаратів, що впливають на рівень гемоглобіну) виявили, що рівень гемоглобіну корелював з рівнем вільного тестостерону як у чоловіків, так і у жінок, крім того, було показано, що при низькому рівні тестостерону трирічний ризик розвитку анемії вище, ніж при нормальному рівні (у чоловіків - в 7,8 раз, у жінок - в 4,1).

Ще в 1967 р Vicher і співавтори показали, що терапія андрогенами сприяє поліпшенню відповіді на введення препаратів заліза при залізодефіцитній анемії. Виживання серед пацієнтів з апластичну анемію, які отримували терапію тестостероном в дослідженні Camitta і співавторів (1979), склала 70%, тоді як у хворих з пересадженим кістковим мозком - лише 30%.

Аналогічні результати були отримані в дослідженні French Cooperative Group (1986): лікування норетандролон або флуоксиместерон 1 мг / кг / сут значно збільшувало виживання при апластична і рефрактерних анеміях. Більш висока ефективність гемотрансфузій у пацієнтів з апластичну анемію, які отримували оксіместерон, в порівнянні зі стандартною терапією плюс плацебо відзначалася в дослідженні Bacigalupo і співавторів (1993).

У роботах двох інших авторів було продемонстровано, що терапія андрогенами призводить до збільшення ефективності застосування еритропоетину у хворих з хронічною нирковою недостатністю (Palacio et al., 1983; Wuet et al., 1991).

Таким чином, підсумовуючи вищевикладене, можна зробити висновок, що є тісний взаємозв'язок соматичної патології, її тяжкості і андрогенного статусу у чоловіків. Крім того, корекція гипогонадизма за допомогою препаратів тестостерону дозволяє зменшити вираженість симптомів основного захворювання, підвищити якість життя, а в ряді випадків вплинути на її тривалість.

В даний час існує досить широкий спектр препаратів тестостерону для проведення замісної терапії гипогонадизма. Цей перелік включає в себе пероральні форми, масляні розчини для внутрішньом'язових ін'єкцій, а також трансдермальні гелі і пластирі. Оскільки всі препарати тестостерону мають свої переваги й недоліки, при виборі методу гормональної терапії необхідно керуватися принципами ефективності, безпеки та зручності застосування.

До сих пір у багатьох країнах найбільш популярні ін'єкційні форми ефірів тестостерону, до яких відносяться:

• тестостерону пропіонат та фенилпропионат,
• тестостерон капронат (деканоат) і изокапроната,
• тестостерону енантат,
• тестостерон ципионат,
• тестостерону ундеканоат,
• тестостерону біціклат,
• комбінація ефірів тестостерону,
• мікросфери тестостерону.

В останні роки були створені препарати для трансдермального використання. До них відносяться гелі тестостерону і дигідротестостерону, а також пластирі. Тестостерон може бути використаний у вигляді кристалічних імплантатів, що вводяться під шкіру, які забезпечують рівномірний виділення гормону протягом 6 міс.

У нашій країні в даний час зареєстровані комбіновані препарати для внутрішньом'язового введення, що містять суміш ефірів тестостерону капроната, изокапроната, пропионата і фенилпропионата, які характеризуються різною фармакокінетикою, що забезпечує пролонгацію дії препарату. Тестостерону пропіонат починає діяти швидко, проте до кінця першого дня ефект його практично зводиться до нуля, фенилпропионат і изокапроната починають діяти приблизно через добу, ефект триває до 2 тижнів, а самий тривало діючий - капронат - «працює» до 3-4 тижнів. Істотними недоліками цих препаратів є коливання концентрації тестостерону в крові від супра- до субфізіологіческіх, що відчувається поруч хворих, а також необхідність частих ін'єкцій.

На сьогоднішній день перспективним лікарським засобом для замісної гормональної терапії андрогенного дефіциту є новий препарат тестостерону ундеканоат.

Небідо - препарат з уповільненим вивільненням діючої речовини, тому його можна застосовувати у вигляді ін'єкцій всього 4 рази на рік. Оскільки після ін'єкцій препарату рівень тестостерону протягом 12 тижнів підтримується у фізіологічних межах, без патологічних підвищень і знижень, такий режим терапії забезпечує значну перевагу перед іншими схемами лікування, які передбачають в середньому 22 ін'єкції в рік. Важливими перевагами для пацієнта є швидке настання ефекту і тривалість дії препарату, що дозволяє відмовитися від частих візитів до лікаря.

Клінічні дослідження тестостерону ундеканоата продемонстрували його високу ефективність.

В результаті його застосування відзначаються достовірне збільшення м'язової маси і сили, зниження кількості жирової тканини, підвищення сексуального потягу і поліпшення еректильної функції (J. Bresink, 2003; D. Rouskova, 2002).

Такі препарати, можливо, стануть «золотим стандартом» замісної гормональної терапії, так як вони здатні усунути дефіцит андрогенів - «слабка ланка» кардіоваскулярної патології.

А. Л. Верткин, доктор медичних наук, професор
Л. Ю. Моргунов, кандидат медичних наук
Е. Н. Аринина
Е.С. Колосова
МДМСУ, Москва