Препарати заліза в лікуванні анемії у хворих з хронічною нирковою недостатністю

1. Лікування дефіциту заліза у хворих з хронічною нирковою недостатністю
2. література

Анемія розвивається вже на ранній стадії хронічної ниркової недостатності (ХНН) і наростає пропорційно зниженню швидкості клубочкової фільтрації (СКФ) [8, 9].

У генезі анемії при хронічному захворюванні нирок основна роль належить зниженню здатності нирок синтезувати еритропоетин в кількостях, адекватних для підтримки гемопоезу [2, 8]. Анемія при хронічній нирковій недостатності характеризується наявністю нормохромного нормоцитарна еритроцитів в крові і гіпоплазією еритроїдних клітин в кістковому мозку [8, 9]. Однак надалі в міру наростання уремії внаслідок порушення всмоктування заліза в шлунково-кишковому тракті, крововтрат або через підвищеної витрати заліза при лікуванні препаратами епоетину розвивається дефіцит заліза, і кровотворення стає залізодефіцитним [2, 4, 8].

Корекція анемії у хворих з хронічною нирковою недостатністю ґрунтується на одночасному застосуванні препаратів епоетину і заліза [3, 8, 9].

Способи, дози і кратність введення препаратів епоетину для лікування анемії у хворих на різних стадіях хронічного захворювання нирок визначено як американськими (NKF-K / DOQI, 2002), так і європейськими (EBPG, 2004) рекомендаціями [8, 9], але щодо препаратів заліза на додіалізному періоді ХНН таких правил немає.

Для повної реалізації проліферативних можливостей еритроїдного паростка необхідно, щоб вміст заліза в організмі відповідало рівню еритропоетину. При недостатньому надходженні заліза в кістковий мозок знижується продукція еритроцитів, а при глибокому дефіциті заліза порушується синтез гемоглобіну і розвивається залізодефіцитної кровотворення [3, 7].

Залізо є компонентом гема - структурної одиниці гемоглобіну, що здійснює зв'язування, транспорт і перенесення кисню до акцепторам клітин і тканин. Залізо в складі гема зв'язується з хромопротєїдамі тканин, що забезпечують процеси біологічного окислення [2, 4].

Обмін і транспорт заліза. Залізо всмоктується шляхом активного транспорту в проксимальному відділі тонкої кишки і особливо інтенсивно в дванадцятипалій кишці (дуоденальних ентероцитах), причому цей процес регулюється вмістом заліза в організмі і потребами в ньому. При зниженні запасів заліза його всмоктування збільшується в строго контрольованих кількостях.

Залізо може всмоктуватися тільки тоді, коли воно знаходиться в вигляді розчинних комплексів. У кислому середовищі шлунка утворюються комплекси заліза з аскорбіновою кислотою, амінокислотами, моно- і дисахаридами; вони знаходяться в розчиненому вигляді і при більш високому рН дванадцятипалої і худої кишок. З їжею в організм залізо надходить у вигляді феро (Fe2 +) - і переважно ферри (Fe3 +) - іона [2, 4]. В добу з їжею надходить 15-20 мг заліза, а всмоктується лише 0,5-1 мг у чоловіків і 1-2 мг у жінок дітородного віку.

Отримано дані про те, що всмоктування заліза регулюється рецепторами трансферину і ферритином [7]. Частина заліза після надходження в ентероціт залишається в ньому і виводиться при його відмирання і злущування. Чим більше запаси заліза в організмі, тим більша його кількість виводиться таким шляхом.

У нормі для еритропоезу використовується головним чином залізо, що вивільняється при руйнуванні віджилих еритроцитів ( Рис. 1 ). Макрофаги захоплюють це залізо і передають його трансферрину - глікопротеїди плазми. Кожна молекула трансферину може зв'язати дві молекули Fe3 +, що відповідає 1,14 мкг заліза на 1 мг трансферину. Вважається, що, пов'язуючи залізо, трансферин одночасно оберігає тканини від дії активних радикалів кисню, а також гальмує зростання мікробів, які потребують залозі [2, 7].

Надходження комплексу трансферин-Fe3 + в еритроїдних клітини кісткового мозку відбувається за допомогою трансмембранних специфічних рецепторів, які містяться у всіх клітинах, однак 80% всіх рецепторів локалізовані на мембранах еритроїдних попередників в кістковому мозку. Що поступає в еритроїдних клітини залізо накопичується в мітохондріях і використовується для синтезу гема. Після цього трансферин-рецепторний комплекс повертається на поверхню клітини, трансферин знову виявляється в плазмі і включається в транспортний цикл, а рецептор залишається на поверхні клітин - попередників еритроцитів. Отримане еритроїдна клітинами кісткового мозку залізо використовується для синтезу гемоглобіну, а залізо, не включене в гемоглобін, відкладається у вигляді феритину. Невелика кількість заліза захоплюють інші клітини організму, головним чином гепатоцити. У них залізо йде на синтез гемсодержащих ферментів і феритину тканин (залізо запасів) (рис. 1).

При потребі в залізі відбувається його всмоктування в складі гема, який утворюється в просвіті кишечника при розщепленні гемоглобіну і надходить в ентероцита цілком без розпаду на складові. Залізо в складі гема засвоюється краще, ніж елементарне залізо (наприклад, зі злаків і овочів).

У роботах останнього часу встановлено, що швидкість всмоктування заліза як у здорових, так і хворих з хронічною нирковою недостатністю визначається його запасами в організмі, однак включення абсорбованого заліза в еритроцити у хворих ХНН відбувається повільніше, ніж у здорових людей (протягом 30 днів проти 3-8 , 6 діб) [7, 8].

У здорових людей запаси заліза становлять від 600 до 1000 мг. Зміст і розподіл заліза в організмі оцінюють за допомогою лабораторних методів. Сироваткова концентрація заліза відображає відсоток вмісту в організмі заліза, пов'язаного з трансферином. Загальна железосвязивающая здатність сироватки - це загальна кількість заліза, яке може зв'язатися з трансферином, т. Е. Даний показник відображає кількість вільного трансферину. У нормі сироваткова концентрація заліза становить 9-27 мкмоль / л (50-150 мкг / дл), а загальна железосвязивающая здатність сироватки - 5-64 мкмоль / л (300-360 мкг / дл). Розраховують також насичення трансферину залізом - процентне відношення пов'язаного з трансферрином заліза до загальної залізозв'язувальної здатності сироватки. У нормі цей показник становить 30-50%, при дефіциті заліза падає нижче 20%, а клінічно значуща перевантаження залізом визначається при насиченні трансферину понад 50-60%.

Залізо депонується у вигляді феритину і гемосидерину. Білок апоферитин пов'язує вільний двовалентне залізо (F2 +) і зберігає його у вигляді тривалентного (F3 +). У макрофагах ферритин може бути перетворений в форму гемосидерина. Залізо феритину при необхідності швидко використовується для синтезу гема, в той час як залізо гемосидерина набагато повільніше включається в метаболізм. Сироваткова концентрація феритину знаходиться в рівновазі з вмістом феритину в тканинах і відображає величину запасів заліза в організмі. Нормальні значення сироватковоїконцентрації феритину для чоловіків складають 50-150 мкг / л, а для жінок - 15-50 мкг / л. Рівень феритину <15 мкг / л вказує на виснаження запасів заліза. При цьому знижується і синтез апоферитин.

До найбільш цінних методів оцінки залізодефіцитного еритропоезу відносять вивчення пунктату кісткового мозку після фарбування на берлінську блакить. Відсутність синіх гранул гемосидерину в ретикулоендотеліальних клітинах, відсутність еритробластів, що містять гранули негемового заліза (сидеробластов) в мазках кістково-мозкового пунктату - дуже значимий критерій залізодефіцитного еритропоезу.

Останнім часом в якості альтернативи цьому методу пропонують дослідити (радіоімунологічними) вміст у сироватці розчинних рецепторів до трансферину; при щирому дефіциті заліза в організмі рівень трансферрінових рецепторів виявляється підвищений. Метод вивчення трансферрінових рецепторів особливо цінний в проведенні диференціального діагнозу з анемією хронічних захворювань, також характеризується залізодефіцитним еритропоезу, але на відміну від залізодефіцитної анемії при ній інтерпретація змін стандартних показників обміну заліза часто буває скрутна.

Причини дефіциту заліза при хронічній нирковій недостатності. У хворих з хронічною нирковою недостатністю дефіцит заліза розвивається головним чином внаслідок крововтрат - окультних і ятрогенних (включаючи невиправдані аналізи крові), але також при недостатньому надходженні з їжею (тривале перебування на дієті з обмеженням білка) і зменшенні його абсорбції в шлунково-кишковому тракті (з- за ахалазии), призначення фосфатсвязивающіх гелів, карбонату кальцію, цитратних сумішей. Аскорбінова кислота підвищує всмоктування Fe3 + і в меншій мірі Fe2 + [6, 7].

Лікування анемії препаратами епоетину у хворих ХНН збільшує потребу в залозі, оскільки для синтезу 1 г гемоглобіну у хворих ХНН потрібно 3,47 мг заліза [2, 7]. В результаті лікування епоетином стає однією з причин розвитку залізодефіциту у хворих з хронічною нирковою недостатністю поряд з кровопотерями, особливо у пацієнтів на гемодіалізі: втрата 1 мл крові призводить, в залежності від рівня гемоглобіну, до втрати від 0,3 до 0,5 мг заліза [2 , 4].

При хронічній нирковій недостатності підвищена продукція багатьох маркерів запалення та ендотеліальної дисфункції С-реактивного білка: гомоцистеїну, феритину, фібриногену, інгібітора активатора плазміногену-1, аполіпопротеїну В, інтерлейкіну-6, лептину і ін. [7, 8]. Це дозволяє розглядати ХНН як стан, що супроводжується хронічним запаленням, яке провокується оксидативного стресу. У тканинах залізо каталізує реакції окислення з утворенням вільних радикалів кисню (Fe2 + + O2> Fe3 + + O2- і Fe2 + + H2O2> OH + OH- + Fe3 +), які порушують синтез ДНК, що впливають на активність ряду ферментів, що викликають пероксидацію поліненасичених ліпідів клітинних мембран [ 2, 7]. У цій ситуації традиційні маркери дефіциту заліза - насичення трансферину сироватки залізом, рівень сироваткового феритину - не можуть бути достовірними показниками запасів заліза в організмі. Недавнє дослідження S. Fishbane і співавторів [5] показало, що кількість гіпохромних еритроцитів або вміст гемоглобіну в ретикулоцитах більш точно відображає функціональний дефіцит заліза, ніж зазначені показники - феритин сироватки і показник насичення трансферину.

У хворих з хронічною нирковою недостатністю з нормальними або навіть підвищеними запасами заліза в організмі може розвинутися функціональний дефіцит заліза ( табл. 1 ) - стан, при якому швидкість мобілізації заліза з депо стає недостатньою для забезпечення зростаючих потреб кісткового мозку в процесі еритропоезу, стимульованого епоетином. На тлі лікування епоетином проліферуючим еритробластах необхідно все більшу кількість заліза, що призводить до швидкого вступу його з трансферину і виснаження лабільного пулу заліза. При зменшенні лабільного пулу заліза рівень сироваткового феритину теж падає. Для мобілізації і розчинення заліза, що зберігається у вигляді гемосидерину, потрібен певний час. В результаті зменшується кількість надходить в кістковий мозок заліза, що призводить до розвитку його функціонального дефіциту.

Функціональний дефіцит заліза є однією з найбільш поширених причин резистентності анемії до лікування препаратами епоетину.

До теперішнього часу залишається відкритим питання, чи залежать тяжкість і швидкість прогресування залізодефіцитної анемії від етіології ХНН. Вважають, що за винятком цукрового діабету, при інших етіологічних варіантах ХНН істотних відмінностей в поширеності анемії немає [8, 9].

Однак в останні роки отримані дані про те, що у пацієнтів з иммуновоспалительного захворюваннями (системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, системні васкуліти) на стадії ХНН, особливо при швидкопрогресуючому перебігу ниркової недостатності, зберігається вироблення прозапальних цитокінів, в першу чергу інтерлейкіну-1, інтерферону γ, які можуть пригнічувати вироблення еритропоетину, вивільнення заліза з макрофагів і проліферацію попередників еритроїдних клітин, створюючи додаткові умови для розвитку підтримки анемії і залізодефіцитного кровотворення. Крім того, ці захворювання можуть супроводжуватися важким аутоімунним гемолизом і пригніченням гранулоцітопоеза Т-лімфоцитами (синдром Фелти), що ускладнює генез анемії і вимагає внесення коректив в лікування [6]. При збереженні на стадії ХНН активності нефриту певну роль у розвитку анемії та дефіциту заліза відводять протеїнурії: при високій протеїнурії з сечею може губитися значна кількість епоетину, заліза, трансферину [7, 9].

Серед спостерігалися нами 165 хворих з хронічною нирковою недостатністю 3-4-й стадії (за класифікацією NKF-DOQI) у 55 хворих ХНН була результатом нефриту, що розвинувся в рамках системних васкулітів, системного червоного вовчака.

Поширеність анемії (гемоглобін <12 г / дл) і дефіциту заліза (коефіцієнт насиченості трансферину залізом <20%) у цих 55 хворих (2-я група) була статистично значимо вищою, ніж у інших 110 хворих (1-я група) з ХНН в результаті первинного нефриту (рис. 2, 3). Наші спостереження підтверджують дані В. А. Добронравова, А. В. Смирнова [1] про те, що рівень залізодефіцитної анемії корелює з виразністю протеїнурії і гіпоальбумінемії.

Лікування дефіциту заліза у хворих з хронічною нирковою недостатністю

За даними досліджень [3], що проводилися останнім часом, у хворих з початковою та помірною стадіями ХНН (швидкість клубочкової фільтрації <60 ... 30 мл / хв / 1,73 м2) біодоступність заліза, що вводиться внутрішньовенно і перорально, приблизно однакова, тому заповнити дефіцит заліза у цих хворих можна, призначаючи їм препарати заліза всередину.

Багатоцентрове подвійне сліпе, порівняльне дослідження, в якому взяли участь 126 хворих із залізодефіцитною анемією, показало, що полімальтозний комплекс гідроксиду заліза (тривалентне залізо) в дозі 200 мг на день всередину виявився ефективним для лікування анемії, причому його ефект можна порівняти з впливом традиційно використовуваного для З цією метою сульфату заліза (двовалентне залізо) [7]. У хворих при прийомі тривалентного заліза рідше реєструвалися диспепсичні розлади або посилення оксидативного стресу, ніж при прийомі сульфату заліза. Позитивною стороною призначення полімальтозного комплексу гідроксиду заліза є те, що на всмоктування заліза при використанні цього препарату не впливає прийом їжі, тоді як сульфатне залізо необхідно приймати за 2 год до їди.

Симптоми поганої переносимості пероральних препаратів заліза пов'язують з утворенням в початкових відділах тонкого кишечника (місце всмоктування) вільних іонів Fe2 +, що викликають подразнення слизової оболонки. Солі Fe3 + всмоктуються менш активно, ніж Fe2 +, але вони менше пошкоджують слизову шлунково-кишкового тракту [6, 7].

Необхідні спеціальні дослідження для того, щоб визначити оптимальні підтримуючі дози нових препаратів заліза, які б забезпечували ЕРИТРОНУ достатньою кількістю заліза, не викликаючи надмірного накопичення заліза.

Всі 165 спостережуваних нами хворих з хронічною нирковою недостатністю у фазі корекції анемії (перші 4 місяці лікування) отримували рекормон в дозі 20 ОД / кг маси тіла 3 рази на тиждень спільно з залізом (мальтофер 200-300 мг в день) всередину. У більшості хворих доза мальтофер була достатньою для забезпечення еритропоезу, однак у 20 (36,4%) хворих ХНН в результаті нефриту при хворобах сполучної тканини (2-я група) з важкої ХНН (ШКФ <20 мл / хв / 1,73 м2 ) розвинувся відносний дефіцит заліза, який зажадав внутрішньовенного введення заліза (Венофер 100 мг на тиждень). Після ліквідації дефіциту заліза у всіх цих хворих потреба в Рекормону знизилася на 50%.

У всіх спостережуваних хворих вдалося досягти цільового рівня гемоглобіну (≥ 12 г / дл), після чого тижнева доза Рекормону була зменшена вдвічі, а баланс заліза в організмі (KHT> 20%) у всіх хворих, за винятком 20 пацієнтів 2-ї групи, вдавалося підтримувати завдяки щоденному прийому мальтофер в дозі 200 мг на день всередину. У 20 хворих 2-ї групи доза внутрішньовенного заліза була зменшена до 100 мг 1 раз на 2 тижні. Серед 20 хворих 2-ї групи, які отримували залізо внутрішньовенно, у 7 (35%) відзначали розвиток флебітів, підшкірних крововиливів. Для усунення флебітів застосовували пов'язки з гепариновой маззю, непрямі антикоагулянти, дезагреганти всередину, в двох випадках виявилися ефективні антибіотики внутрішньом'язово.

Вважають, що кардиотоксичность надлишку заліза в значній мірі обумовлена ​​оксидантним стресом [3]. Вітамін Е здатний нейтралізувати ряд цитотоксичних ефектів іонів заліза [3, 5], отримані також дані про самостійне кардіопротектівном і антианемічного ефекті вітаміну E [3].

Таким чином, призначення триосновними заліза в дозі 200-300 мг на день всередину є досить для задоволення потреби еритропоезу у переважної більшості хворих на додіалізному стадії ХНН, які отримують лікування препаратами епоетину.

Судити про баланс заліза при хронічній нирковій недостатності дозволяє моніторинг концентрації феритину крові (резервного заліза), показника насичення трансферину (транспортне залізо) і відсотка гіпохромних еритроцитів (вміст заліза в кістковому мозку). Однак останній показник може бути визначений тільки за допомогою спеціальних аналізаторів клітин крові Technikon H 3 - System або Advia 120 (Bayer Diagnostics).

Щоб досягти максимальної ефективності препаратів епоетину, оптимальні значення сироваткового феритину повинні складати 200 мкг / л, насичення трансферину> 20%, а кількість гіпохромних еритроцитів <5%. При лікуванні епоетином в фазі підтримки цільового рівня гемоглобіну (> 12 г / дл) обидва параметри слід контролювати щоквартально. Якщо частка гіпохромних еритроцитів> 10% або вміст гемоглобіну в еритроциті <29 пг, це є показанням для внутрішньовенного введення заліза [3].

Таким чином, рання корекція анемії на додіалізному періоді ХНН важлива для підвищення якості життя та кращої підготовки хворого до періоду лікування програмним гемодіалізом. При ранньому початку терапії антианемічного препаратами у хворих ХНН при переведенні їх на гемодіаліз потрібні менші дози епоетину для досягнення цільового рівня гемоглобіну, крім того, у них відзначається менше серцево-судинних ускладнень.

література

1. Добронравов В. А., Смирнов А. В. Анемія і хронічна хвороба нирок // Анемія. 2005. № 2. С. 2-8.
2. Єрмоленко В. М., Хасаб Н. Н., Михайлова Н. А. Рекомендації щодо застосування препаратів заліза у хворих з хронічною нирковою недостатністю // Анемія. 2005. № 2. С. 9-25.
3. Шеффер Р. М., Гаше К., Хух Р., Краффт А. Залізне лист: рекомендації з лікування залізодефіцитної анемії // Анемія. 2005. № 2. С. 37-45.
4. Шостка Г. Д. Дефіцит заліза // Анемія. 2004. № 1. С. 11-18.
5. Fishbane S., Ungureanu V., Maesaka J. et al. The safety of intravenous iron de [tran in hemodialysis patients // Am. J. Kidney Dis. 1996; 28: 529-534.
6. Jacobs P., Wood I., Bird AR Better tolerance of iron polymaltose complex compared with ferrous sulfate in the treatment of amemia // Hematology. 2000; 5: 77-83.
7. Langstaff FJ, Geisser P., Heil WG, Browdler JM Treatment of iron-deficiency anemia: a lower incidence of adverse effects with Ferrum Hausmann that ferrous sulphate // Brit. Journal of Clin. Reserch. 1993; 4: 191-198.
8. NKF-K / DOQI Clinical Practice Guidelines for Anemia of Chronic Kidney Disease: update // Am. J. Kidney Dis. 2001; 37: 1: 182-238.
9. Revised European Best Practice Guidelines for the Management of anemia in Patients with Chronic Renal Failure // Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 19: 2: 2-45.

Ю. С. Милованов, доктор медичних наук
Л. В. Козловська, доктор медичних наук, професор
Л. Ю. Милованова
ММА ім. І. М. Сеченова, Москва