Етіологія цукрового діабету.

У цій статті ми з вами розглянемо етіологію цукрового діабету. Симптоми цукрового діабету можна подивитися в статті " цукровий діабет симптоми ".
Як уже зазначалося, хворі спонтанним на цукровий діабет представляють гетерогенну (тобто

неоднорідну) групу. Ця гетерогенність проявляється не тільки особливостями клінічного перебігу захворювання, але і різноманітністю факторів (спадковість, вірусні інфекції, аутоімунні, переїдання та ін.), Які беруть участь в складних механізмах розвитку захворювання.

Для ВИД (інсулінозалежного діабету) характерна сезонність захворюваності. Підйом захворюваності припадає на осінні та зимові місяці з піком в жовтні і січні, причому мінімум нових випадків діабету відзначається в червні і липні. Максимум захворюваності на цукровий діабет у дітей відзначається в віці 5 і 11 років, що, ймовірно, пов'язано з можливістю впливу різних вірусних захворювань на розвиток діабету. В даний час вважається, що у тварин розвитку цукрового діабету сприяють: вірус енцефаломіокардіта, Коксакі, менінговірус 2 типу, реовірус 1 і 2 типу, вірус краснухи. У людини в патогенезі ВИД певна роль відводиться вірусу Коксакі В3 і В4, Реовіруси 3-го типу, цитомегаловірусу, вірусу паротиту та вродженої краснухи. Участь інших вірусів (вірус гепатиту та ін.) У виникненні діабету має менше значення, якщо зовсім не має. Роль вірусної інфекції в патогенезі діабету, ймовірно, зводиться до того, що віруси первинно ініціюють пошкодження b-клітин у осіб з генетичною схильністю до такого пошкодження. Як правило, між вірусним захворюванням і початком діабету проходить певний термін.

Патогенетична роль вірусної інфекції у виникненні діабету знаходить підтвердження і в експериментальних дослідженнях. Показана можливість розвитку діабету у мишей після зараження їх вірусом енцефаломіокардіта М. Імунофлюоресцентний дослідження підшлункової залози виявили наявність вірусів в її острівцях, і була встановлена ​​залежність проявів діабету від кількості некротизованих b-клітин. Однак, як показали подальші дослідження, більш важливою умовою в розвитку діабету в таких випадках є генетична схильність тканини острівковогоапарату до пошкодження, що викликається вірусною інфекцією. У певних генетично схильних до діабету ліній тварин інокуляція вірусу енцефаломіокардіта М приводила до гіперглікемії вже в гострій фазі захворювання, тоді як у другий лінії експериментальних тварин порушення вуглеводного обміну під впливом вірусної інфекції розвивалися менш регулярно.

Інокуляція вірусу Коксакі В4 у мишей призводить до інсуліта, і протягом перших 5 днів відзначається зниження рівня цукру в крові внаслідок звільнення інсуліну з дегенератівноізменних b-клітин. У наступні 2 тижні вміст цукру в крові підвищується до рівня, що спостерігається у тварин з експериментальним діабетом. У острівцях Лангерганса виявляється лимфоидная інфільтрація.

Більш того, визначення антитіл до вірусу Коксакі В4 в сироватці крові хворих на діабет I типу показало, що в 87% випадків виявляються високі титри, тоді як в осіб похилого віку, які страждають на діабет, антитіла до вірусу Коксакі В4 виявлялися в 65%. Було доведено, що вірус Коксакі В4 може бути причиною розвитку діабету у людини. З підшлункової залози хлопчика, який помер незабаром після маніфестації діабету, була виділена культура вірусу Коксакі В4, яка при інокуляції мишам привела до розвитку у них діабету, і вірусної антиген був виявлений в некротизованих b-клітинах підшлункової залози піддослідних тварин.

Відзначено, що через 1-2 роки після епідемії епідемічного паротиту збільшується число вперше виявлених випадків діабету у дітей, а у деяких хворих вже в період захворювання на епідемічний паротит можуть з'являтися порушення вуглеводного обміну аж до діабету і навіть з кетоацидозом. Вроджена краснуха та вірусний гепатит нерідко передують розвитку інсулінозалежного діабету. Вірусна інфекція веде до поразки підшлункової залози у вигляді инсулита, лімфоїдної інфільтрації з подальшою деструкцією острівців Лангерганса. Можливо, що вірусна інфекція надає шкідливу дію на мембрану b-клітин, приводячи до її деструкції або змінюючи антигенні властивості мембрани, і "включає" механізми, які здійснюють аутоімммунние реакції, викликаючи пошкодження b-клітин і інсулінову недостатність.

Можливо також, що вірусповреждающему дії передує пошкодження мембрани b-клітин різними хімічними речовинами в незначних концентраціях. У осіб з порушеними репаративними процесами субпорогових концентрації токсичних речовин полегшують подальший вплив вірусної інфекції на ініціювання аутоімунних механізмів розвитку захворювання.

При спадкової схильності до діабету зовнішні чинники (інфекції) грають роздільну роль в розвитку інсулінової недостатності і клінічних проявів діабету.

Інші можливі зовнішні фактори, які беруть участь в патогенезі цукрового діабету, можна розділити на наступні групи: а) ліки, хімікалії та інші речовини (Вакор, пентімідін, аллоксан, стрептозотоцин і ін.); б) компоненти дієти (білок яловичого альбуміну, що міститься в коров'ячому молоці і надходить в організм дитини при штучному годуванні, копченості - копчена баранина і інші копчені продукти, що містять N-нитрозосоединения).

Перераховані зовнішні фактори беруть участь у патогенезі ВИД за допомогою:

1) прямого токсичного впливу на b-клітини,

2) тріггірованія або ініціації аутоімунної реакції до білків b-клітин,

3) підвищення чутливості b-клітин до пошкодження,

4) підвищення потреби організму в інсуліні при неможливості достатньої його секреції через пошкодження b-клітин.

Аутоімммунние порушення.

За численними даними, ВИД має багато ознак, що дозволяють віднести це захворювання до аутоімммунним: а) часте поєднання діабету з іншими захворюваннями аутоімунної природи, при яких доведено наявність аутоантитіл (аутоімммунний тіроідіт, дифузний токсичний зоб, перніціозна анемія, Аддисонова хвороба тощо.); б) наявність инсулита у хворих, які померли незабаром після початку діабету; в) виявлення у хворих з ВИД антитіл до антигенів острівців підшлункової залози і порушення клітинно-опосередкованого імунітету за даними тесту пригнічення міграції лейкоцитів.

У 15% хворих з ідіопатичною хронічною недостатністю надниркових залоз (хвороба Аддісона) та у 7-10% хворих з аутоімунними захворюваннями щитовидної залози розвивається ВИД. Це в 30-50 разів частіше, ніж у здоровій популяції. У хворих, які страждають на діабет I типу, інші ендокринні аутоімунні захворювання зустрічаються в 4-5 разів частіше в порівнянні з особами без діабету.

У підшлунковій залозі дітей, які померли незабаром після розвитку у них діабету, виявляються явища инсулита: інфільтрація лімфоцитами і плазматичними клітинами, надмірна кількість гістіоцитів і поліморфноядерних лейкоцитів.

Інсуліта виявляються в підшлунковій залозі осіб не тільки молодого, але і більш старшого віку, які страждають ВИД. Інсуліта не спостерігається в підшлунковій залозі у хворих ІНЗД.

Вивчення реакції пригнічення міграції лейкоцитів показує, що у 50-54% хворих, що страждають ВИД, ця реакція позитивна. У міру збільшення терміну від початку захворювання інтенсивність цієї реакції знижується, що вказує на майже повну деструкцію b-клітин зі зникненням явищ инсулита.

Антитіла до антигенів острівців підшлункової залози виявляються у 50-70% хворих ВИД, тоді як в групі здорових осіб вони виявляються лише у 0,5%. У той же час серед хворих, які страждають ІНЗД (інсуліннезалежний діабет) і одержують для компенсації порушеного вуглеводного обміну пероральні цукрознижуючі засоби, антитіла до антигенів острівців підшлункової залози виявилися у 8% обстежених, однак при прогресуючих варіантах захворювання наявність антитіл може збільшуватися до 20%. Такі антитіла відсутні у хворих, які страждають на рак підшлункової залози, гострим панкреатитом, жовчнокам'яну хворобу.

Більш того, антитіла острівців підшлункової залози виявляються не тільки при явному ВИД, а й у родичів хворих, причому найбільш часто у родичів, які мають ідентичні системи HLA. Аутоантитіла до антигенів острівців підшлункової залози є імуноглобулінами класу G. Слід зазначити, що при діабеті I типу антитіла класу LgM або LgA не виявляються навіть у випадках гостро розвиненого захворювання.

Антитіла до антигенів острівців підшлункової залози реагують з антигенами островковой тканини і не є специфічними тільки до b-клітин, хоча і є незначна перехресна реакція з антигеном b-клітин. Іншою особливістю антитіл до антигенів острівців підшлункової залози є закономірне зниження їх кількості в міру подовження терміну від початку розвитку діабету I типу. Якщо в перші місяці від початку захворювання антитіла виявляються у 70-90% обстежених, то через 1-2 роки від початку хвороби - лише у 20%.

Тривалий час існуючі методики дозволяли визначати в сироватці крові хворих на цукровий діабет лише 2 види антитіл до антигенів острівців підшлункової залози: а) антитіла до поверхневого антигену острівців; б) цитоплазматические антитіла.

Цитоплазматичні антитіла до антигенів острівців підшлункової залози визначаються методом непрямої імунофлюоресценції з використанням тканини підшлункової залози людини з 0 (I) групою крові. У групі практично здорових осіб цитоплазматические антитіла виявляються в середньому у 0,01% обстежених, тоді як у хворих на діабет I типу вони виявляються в 60-70% протягом кількох тижнів після початку захворювання. Надалі кількість хворих, що мають цей вид антитіл, зменшується до 20-40%, і через 15-20 років від початку захворювання лише у 5% хворих ВИД виявляються цитоплазматичні антитіла, причому майже всі хворі мають антиген HLA-B8. У хворих ІНЗД частота виявлення цих аутоантитіл не відрізняється від того ж показника в контрольній групі.

Таким чином, цитоплазматические антитіла до антигенів острівців підшлункової залози є свого роду маркером ВИД. Поява таких антитіл у осіб з порушеною толерантністю до глюкози або у страждаючих ІНЗД вказує на можливість розвитку ВИД.

Роль харчування.

Переїдання і пов'язане з ним ожиріння є зовнішніми факторами, що сприяють розвитку ІНЗД. При цій формі діабету більш ніж у 80% хворих є ожиріння різного ступеня.

Вживання надмірної кількості їжі призводить до гіперсекреції інсуліну, підвищення рівня якого в крові сприяє зменшенню кількості рецепторів до інсуліну, що проявляється инсулинорезистентностью. Не виключено, що поряд з генетичною схильністю до порушення секреції інсуліну при даному типі діабету (див. "Патогенез") у цих осіб порушено механізми регуляції апетиту.

Останні роки характеризувалися значними успіхами в експериментальної і клінічної діабетології, які дозволили краще зрозуміти механізми патогенезу інсулінозалежного цукрового діабету (ВИД, I тип), ІНЗД і пізніх судинних ускладнень діабету, як зазначалося вище, є основною причиною ранньої інвалідизації і летальності при діабеті.

З моменту проведення перших досліджень (G. Bottazzo і співавт., 1971; J. Nerup і співавт., 1974), які показали, що ВИД характеризується наявністю аутоантитіл до антигенів острівця підшлункової залози і, зокрема, цитоплазматических (ICA) і клітинно-поверхневих (ICSA), встановлена ​​характерна поліклональних активація їх утворення при цьому. Крім зазначених антитіл, при діабеті I типу в сироватці крові хворих виявляються і інші антитіла до антигенів острівця підшлункової залози: цитотоксичні, до інсуліну, проінсуліну і до глютаматдекарбоксілазе. У хворих, які страждають ВИД, в сироватці крові також визначаються органоспецифічні аутоантитіла до тироглобуліну, до пероксидази щитоподібної залози, до парієтальних клітинах шлунка, до внутрішнього фактору Кастла, до клітин кори надниркової залози, антілімфоцітотоксіческіе, до тубуліну, активіну, до імуноглобулінів (Ig G Ab) і неорганоспеціфіческіе аутоантитіла: антиядерні, до гладком'язових волокнах, фібробластів, ретикулярні та мітохондріальні, а при лікуванні інсуліном - антитіла до екзогенного інсуліну, глюкагону, соматостатину, панкреатическому оліпептіду.

Значимість і роль перерахованих аутоантитіл в деструкції b-клітин залишається в повному обсязі встановленої. Багато дослідників вважають, що зазначені аутоантитіла слід розглядати як епіфеномен або як маркери ВИД. Найбільше прогностичне значення мають антитіла до глютаматдекарбоксілазе, особливо в осіб похилого віку. Показано, що антитіла до глютаматдекарбоксілазе з мовляв. м. 65 кДа можуть представляти аутоантиген і, природно, мати ініціює значення в механізмах аутоімунного процесу острівців підшлункової залози. Більшість же дослідників вважають, що аутоантитіла є лише свідченням аутоімунних процесів в організмі і безпосередньо не залучені в механізми деструкції b-клітин.

З острівця і b-клітин підшлункової залози виділені в чистому вигляді і ідентифіковані наступні антигени: цитоплазматический або ICA антиген з мовляв. м 69 кДа; глютаматдекарбоксілаза (гад 65 і гад 67); білок 38 кДа, мембрани секреторною гранули; антиген 37/40 кДа, що не відноситься до гад; карбоксипептидаза Н з мовляв. м. 52 кДа; періферін з мовляв. м. 58 кДа; глюкозний транспортер II типу (ГЛЮТ-II), ICA 69 (Pm-1); білок температурного шоку (65 кДа); білок з мовляв. м. 69 кДа з перехресної реакцією до ABBOS білку (фрагмент бичачого альбуміну).

Генетична схильність до ВИД пов'язана з певними генами HLA-системи, тоді як при ІНЗД зв'язку з цим не спостерігається. Ці відмінності стосуються зв'язку діабету з певними антигенами системи HLA, частина яких пов'язана з генами або детермінантами імунної відповіді. Антигени системи HLA розташовуються на невеликій ділянці 6-й аутосомно хромосоми, яка представляє менш 1/1000 загального генома людини. У цій хромосомної області розташовується в тісному взаємозв'язку більшість локусів гістосумісності.

На 6-й хромосомі ідентифіковано 5 локусів: A, B, C, D і DR. Вважається, що локус А контролює 20 антигенів, локус В-32, локус З-6, локус D-11 і локус DR-7 антигенів системи HLA. Антигени локусів А, В, С і DR визначаються серологічними методами, а локусу D - більш складною методикою із застосуванням змішаної культури лімфоцитів. Антигени локусів А, В і С виявляються у всіх клітинах організму, що містять ядра, тоді як антигени локусу D (DR, Drw) виявляються в клітинах, здатних утворити антитіла, тобто в В-лімфоцитах, а також в макрофагах. Більшість дослідників вважають, що поруч з генами HLA розташований ген (Ir), специфічно контролюючий імунну відповідь організму. Крім того, в цій ділянці хромосоми, розташованому між локусами В і D, знаходяться гени, відповідальні за синтез другого і четвертого компонентів комплементу, а також фактора В, або пропердина.

В даний час показано, що генетична схильність до ВИД пов'язана з певними генами системи HLA, тоді як при ІНЗД зв'язку з цим не спостерігається. В останні роки встановлено, що у хворих, які страждають ВИД, частіше виявляються два антигену HLA: B8 і В15, причому в західноєвропейських популяціях цей тип діабету поєднується зі специфічними алелями В8 і В15, тоді як в США - В8.

Проведені дослідження показали велику фенотипическую частоту антигену В8 у хворих ВИД в порівнянні з групою хворих ІНЗД, а показник відносного ризику ВИД при володінні цим антигеном значно вище (в 5,8 рази), ніж при ІНЗД.

Можливість розвитку діабету в 21 / 2-3 рази частіше в осіб, що мають антигени HLA B15 і B8 (одночасне наявність В15 і В8 збільшує ризик захворювання в 8-9 разів), в порівнянні з особами, які не мають зазначених антигенів.

Вивчення локусу D показало, що діабет I типу переважно поєднується з наявністю антигенів Dw3, Drw3, Dw4 і DRw4, тоді як антиген Drw2 є маркером щодо невеликого ризику виникнення ВИД.

Спадкування інсулінозалежного діабету, ймовірно, визначається групою генів, а не поодиноким геном; можливо також, що певна група генів високого ризику забезпечує рецесивний тип спадкування. Не виключено, що є два гени (або дві групи генів), що сприяють розвитку хвороби, детерминируя схильність b-клітин підшлункової залози до пошкодження. Математичні моделі, побудовані з урахуванням зв'язку діабету з антигенами системи HLA, свідчать про реальність полигенного типу успадкування діабету I типу.

Спадкування схільності до ВИД - Досить складаний процес, и в передачу схільності або резістентності до діабету залучені кілька генів HLA-системи. Більш того, різні аллели одного і того ж гена поєднуються з різними патогенетичними механізмами і різні гаплотипи - з різною схильністю до ВИД. Схильність до ВИД поєднується з наступними гаплотипами: HLA-DR3, DQw2 (або DQB1 * 0201) і HLA-DR4, DQw8 (або DQB1 * 0302). Найбільш чітка асоціація ВИД спостерігається з генами локусу DQA1 * 0501 - DQB1 * 0302). Аллель DQB1 * 0302 - в 57 положенні b-ланцюга локусу DQ відсутня аспарагінова кислота (Asp). Аллель DQA1 * 0501 - в 52 положенні a-ланцюги локусу DQ є залишок аргініну (Arg). Однак до сих пір немає одностайної думки щодо виняткової ролі генів системи HLA в схильності до розвитку цукрового діабету. Про це свідчать численні дані про те, що в різних етнічних групах схильність до ВИД поєднується з деяких гаплотипами генів системи HLA. Наприклад, багато авторів вказують, що аллель DR4, що поєднується з DQA1 * 0301, достовірно позитивно поєднується з ВИД у багатьох, але не у всіх раси. А в китайській расі ця аллель повністю нейтралізує схильність до діабету. Інша аллель DQB1 * 0201 позитивно поєднується практично у всіх раси за винятком японців. Це дозволяє вважати, що схильність до ВИД, що поєднується з певними генами HLA, є комплексною.

ПРИМІТКА: діти в континентальному Китаї хворіють на ЦД 1 типу в 350 / !!! / раз рідше, ніж діти в Фінляндії або інших евространах. Аналогічної національної статистики по США, на жаль, немає. Це до питання про можливий вплив глютену на захворюваність ВИД у дітей. Адже китайські діти їдять глютен рідко (він міститься в пшениці, житі, ячмені та вівсі, а, отже, в звичайному хлібі і всіх продуктах з пшеничного борошна) - такі традиції.

Мабуть, аллели локусу DQ (гетеродімери) мають певні детермінанти схильності до ВИД, які "працюють" лише в поєднанні з іншими генами як всередині локусу HLA (поліморфні гени I і III класу, ТАР гени), так і поза ним (ген інсуліну, локалізований на 11-й хромосомі, і ін.). Локус генів HLA (6-а хромосома) прийнято називати ВИД 1, тоді як область гена інсуліну (11-я хромосома) - ВИД 2. Обидві області зазначених генів мають високу значимість в схильності до діабету.

Крім того, в успадкування ВИД, крім генів HLA- Системи (6-а хромосома), залучені ген інсуліну (11-я хромосома), ген, що кодує важкий ланцюг імуноглобулінів (14-я хромосома); ген b-ланцюга Т-клітинного рецептора (7-я хромосома); гени Kidd групи крові (18-я хромосома) і ін.

Робота по глибокому вивченню причин СД як першого, так і другого типу йде невпинно і плідно в усьому світі. Завдання практичних лікарів - не допускати розвитку ускладнень ЦД, а, якщо вони вже проявили себе, не допустити їх розвитку до рівня інвалідизації пацієнтів! І досвід доктора Артемова Е. М. - реальність сьогоднішнього дня. Читайте інформацію про це на сайті.