Глемаз® (глімепірид) в лікуванні цукрового діабету 2 типу

Цукровий діабет (ЦД) 2 типу - одне з найбільш поширених захворювань в світі, що вражає населення як економічно розвинених, так і країн, що розвиваються. Прогресування поширеності цукрового діабету 2 типу на Земній кулі на рубежі XX-XXI століть набуло характеру «неінфекційної епідемії» і, за прогнозами експертів ВООЗ, кількість хворих з ЦД 2 типу має подвоїтися за період з 1997 по 2025 рік з 143 до 300 млн осіб ( 1).

Таблиця 1. Збільшення ризику ускладнень при підвищенні рівня HbA1c на 1%

Таблиця 2. Критерії компенсації вуглеводного обміну при цукровому діабеті 2 типу

Таблиця 3. Групи пероральних цукрознижувальних препаратів

Небезпека такого бурхливого прогресування поширеності цукрового діабету 2 типу криється в наростанні ризику серцево-судинної летальності, оскільки розвиток цукрового діабету супроводжується 2-3-кратним зростанням кардіоваскулярної патології. Підвищення HbA1c на 1% призводить до збільшення ризику судинних ускладнень (таблиця 1), що, природно, вимагає більш жорсткого контролю компенсації вуглеводного обміну (2). Разом з тим порушення вуглеводного обміну тягнуть за собою і розвиток гіперліпідемії, що приводить до прогресування атеросклерозу і підвищують кров'яний тиск. Ось чому після аналізу результатів завершився в 1998 році дослідження UKPDS (2) Європейська група з визначення політики в лікуванні діабету (European Diabetes Policy Group) ввела нові критерії компенсації цукрового діабету, де ідеальним критерієм адекватного контролю з мінімальним ризиком судинних ускладнень був декларований рівень HbA1c

Патогенез цукрового діабету 2 типу за сучасними уявленнями обумовлений двома ключовими порушеннями: розвитком інсулінорезистентності периферичних тканин-мішеней і неадекватною секрецією інсуліну, необхідної для подолання бар'єру інсулінорезистентності. Інсулінорезистентність, як правило, передує розвитку цукрового діабету протягом багатьох років і, як показали дослідження Reaven (4) і інших (5, 6, 7), надзвичайно поширена в генерації, виявляючи щонайменше у 25% осіб, які не страждають на цукровий діабет 2 типу. На сьогоднішній день отримані переконливі дані про генетичну детермінованість інсулінорезистентності (8, 9), також свідчать про те, що інсулінорезистентність є головним фактором ризику для розвитку ЦД 2 типу.

На ранніх стадіях інсулінорезистентність компенсується за рахунок гіперінсулінемії, в результаті чого підтримується нормальна толерантність до вуглеводів. У свою чергу, стимуляція секреції інсуліну, спрямована на подолання інсулінорезистентності, призводить до підвищення апетиту, а отже, і до наростання маси тіла, що посилює інсулінорезистентність і підвищує потребу в секреції інсуліну. Наростання цих взаімоусугубляющіх порушень може призводити до порушення толерантності до вуглеводів, яка проявляє себе в постпрандиальной гіперглікемії. За сучасними уявленнями ЦД 2 типу маніфестує в ситуації, коли секреторні можливості β-клітин виявляються неспроможними для подолання бар'єру інсулінорезистентності (10). Основна роль в цій неспроможності інсулярного апарату відводиться генетичних порушень (11), однак і сама по собі постпрандиальная гіперглікемія здатна впливати на зниження секреторних можливостей інсулярного апарату за рахунок індукції окисного стресу, що веде до апоптозу β-клітин. Чим швидше за рахунок феномену «глюкозотоксичности» відбудеться виснаження резервних можливостей інсулярного апарату, тим раніше маніфестує цукровий діабет 2 типу та тим нижче маса тіла при його маніфестації.

Сучасна тактика лікування цукрового діабету 2 типу передбачає більш раннє і агресивне початок медикаментозної терапії для досягнення цілей адекватного глікемічного контролю (таблиця 2). Безумовно, слід визначитися з індивідуальними для кожного пацієнта цілями досягнення адекватного контролю в залежності від віку пацієнта, очікуваної тривалості життя, наявності супутньої серцево-судинної патології, рівня його інтелекту і знань про діабет, здібностей і можливостей проведення самоконтролю, оскільки прагнення до досягнення FPG

Традиційно вважається, що пацієнтам з надлишковою масою тіла показано призначення «сенсітайзери» (метформіну, Тіозолідіндіони) як препаратів «першого вибору», тоді як пацієнтам з нормальною або злегка підвищеної масою тіла краще призначати «секретогени» (препарати сульфонілсечовини (ПСМ) або меглітінід) . Такі рекомендації засновані на тому, що пацієнти з ожирінням характеризуються гиперинсулинемией (і, очевидно, не потребують стимуляції секреції інсуліну секретогенамі), обумовленої інсулінорезистентністю, тоді як пацієнти з нормальною масою тіла мають більш виражений дефект на рівні секреторних можливостей інсулярного апарату, яких не вистачає для подолання навіть мінімального порогу інсулінорезистентності. Оскільки метформін знижує інсулінорезистентність, потреба в стимульованої секреції інсуліну зменшується, що супроводжується зниженням маси тіла у огрядних пацієнтів на тлі поліпшення глікемічного контролю. І, навпаки, стимулюючи секрецію інсуліну за допомогою секретогенам у пацієнтів з нормальною масою тіла, можна подолати бар'єр інсулінорезистентності і домогтися компенсації вуглеводного обміну.

З усього арсеналу сучасних цукрознижувальних засобів, представлених в таблиці 3, впливати одночасно на обидва патогенетичних ланки розвитку цукрового діабету 2 типу можливо лише за допомогою препаратів сульфонілсечовини (ПСМ), що передбачає їх ефективність. Дійсно, в клінічній практиці ПСМ використовуються з середини 50-х років минулого століття і є найбільш широко вживаними цукрознижувальними засобами. Приблизно 70% хворих на цукровий діабет 2 типу в Європі отримують ПСМ в якості монотерапії. Ця група препаратів діє за рахунок стимуляції секреції інсуліну β-клітинами і зниження резистентність до гормону в периферичних тканинах, завдяки чому відновлюється порушена зворотний зв'язок між секрецією інсуліну і чутливістю до нього. ПСМ надають стимулюючий ефект на секрецію інсуліну за рахунок зв'язування зі специфічними рецепторами плазматичної мембрани β-клітини (SUR1), які інтегровані в структуру АТФ-залежних К + -каналів плазматичних мембран (13). Роль КАТФ-каналів в процесі регуляції інсулінової секреції є ключовою. При надходженні в β-клітку глюкози і при її окисленні підвищується концентрація АТФ, що супроводжується закриттям КАТФ-каналів, що веде до зміни мембранного потенціалу. Деполяризація мембрани супроводжується відкриттям вольтаж-залежних Са 2+ -каналів і входженням іонів Са2 + в клітину. В результаті підвищується концентрація внутрішньоклітинного Са2 +, що є скорочувальним мікроелементом, завдяки чому відбувається скорочення внутрішньоклітинних міофібрил і стимулюється секреція інсуліну шляхом екзоцитозу. При взаємодії ПСМ з рецепторами β-клітини відбувається закриття КАТФ-каналів і ініціюється вся ланцюг вищеописаних подій, що закінчується секрецією синтезованого раніше і накопиченого в β-клітині інсуліну. Однак, незважаючи на хорошу переносимість, препарати цієї групи часто викликають гіпоглікемічні стани, якщо використовуються в великих дозах, що неминуче призводить до набирання ваги і посилює інсулінорезистентність. Тактика інтенсивної терапії, необхідна для досягнення цілей адекватного контролю, вимагає підвищення доз препаратів, що, як правило, супроводжується розвитком вторинної резистентності до них внаслідок посилення інсулінорезистентності і наростання за рахунок цього ефекту «глюкозотоксичности».

Прагнучи до досягнення компенсації вуглеводного обміну, ми переслідуємо три основні мети:

• перша - зняти клінічну симптоматику за рахунок корекції метаболічних порушень;
• друга - поліпшити самопочуття і якість життя пацієнта;
• третя - запобігти розвитку діабетичних судинних ускладнень.

Симптоми діабету, такі як спрага і поліурія, зникають вже при зниженні глікемії натщесерце

Для досягнення цих цілей необхідний препарат, який, впливаючи на обидва патогенетичних дефекту розвитку цукрового діабету 2 типу, був би максимально ефективним при мінімумі побічних ефектів, таких як ризик гіпоглікемічних станів, збільшення ваги і розвитку вторинної резистентності.

Починати лікування необхідно з визначення мінімальної ефективної дози препарату сульфонілсечовини, в силу того що найменша передозування, стимулюючого секрецію інсуліну кошти, неминуче викличе підвищення апетиту і, як наслідок, наростання маси тіла, інсулінорезистентності та гіперглікемії. Титрувати дозу препарату, від меншої до більшої, необхідно поступово: з інтервалом в 1-2 тижні, з огляду на необхідність накопичення ефективної концентрації препарату в залежності від часу напіввиведення. Найбільш чіткої титрации дози можна досягти, використовуючи препарати, вироблені за новою технологією «Флексідоза» компанією «Лабораторіос Баго» (Аргентина). В даний час вони зареєстровані в Росії і виходять на фармацевтичний ринок країни.

Що таке «Флексідоза»? Дана технологія виробництва забезпечує гомогенність форми активного речовини, що міститься в таблетці. Завдяки цій технології при розламуванні таблетки по розрахованим певним чином насічках забезпечується однаковий зміст діючої речовини в кожній частині. Таким чином, значно точніше і простіше забезпечується титрация.

Глемаз® (глімепірид 4 мг в таблетці «Флексідоза») - порівняно новий препарат сульфонілсечовини, який деякі автори відносять до препаратів 3-й генерації. Після прийому всередину 4 мг максимальна концентрація в сироватці крові досягається через 2,5 години, період напіввиведення становить 5-8 годин, а тривалість дії досягає 24 годин. Володіє абсолютною біодоступністю. Активних метаболітів не виявлено, виводиться нирками на 60% і через шлунково-кишкового тракту - 40%. Прийом їжі не має значного впливу на всмоктування, підвищення дози до максимальної збільшує період напіввиведення. Максимальна добова доза - 8 мг. Глімепірид має значно меншу константу спорідненості до SUR1 субодиниці КАТФ-каналу β-клітини, в зв'язку з чим його здатність стимулювати секрецію інсуліну помітно поступається гліпізиду і глібенкламіду. Однак цукрознижувальний ефект препарату практично не поступається глібенкламіду, як це було продемонстровано в ряді клінічних досліджень, що пояснюють більш вираженим екстрапанкреатичних ефектом дії глімепіриду (14). Було показано, що глімепірид комплексируется зі сполучною пептидом молекулярної масою в 65 kD (на відміну від інших ПСМ, що зв'язуються з білком 140 kD в SUR1 субодиниці КАТФ-каналу β-клітини), що забезпечує виборчий викид інсуліну з β-клітини тільки у відповідь на приймання їжі. Глімепірид має інсуліносберегающім дією, тому що він зв'язується з рецептором на β-клітині в 2,5-3 рази швидше, ніж традиційні ПСМ (15). Це, відповідно, обумовлює і більш швидку продукцію інсуліну під час прийому їжі. Разом з тим було показано, що ефективність дії препарату не залежить від часу прийому, що дозволяє рекомендувати його застосування безпосередньо перед їжею.

Крім того, Глемаз® дисоціює з пов'язаного з рецептором стану в 8-9 разів швидше, що сприяє подальшому ефекту заощадження інсуліну (тобто захищає β-клітини від передчасного виснаження). Завдяки щадному ефекту дії препарату на інсулярного апарат гіпоглікемічністану на тлі його прийому розвиваються значно рідше (16), а збільшення у вазі практично не відзначається в порівнянні з іншими ПСМ. Більш того, при тривалому застосуванні препарату відзначено навіть зниження маси тіла при зберігається позитивному гликемическом контролі (17), що свідчить про зниження інсулінорезистентності периферичних тканин на тлі його прийому і підтверджує екстрапанкреатичної ефект дії глімепіриду.

Оскільки кожна з чотирьох частин таблетки Глемаз® (технології «Флексідоза») містить всього 1 мг, а діє препарат протягом 24 годин, можна досягти максимального ефекту при одноразовому прийомі препарату, використовуючи м'яку титрації дози від 1 до 4 мг. Можливість одноразового застосування препарату, його ефективність, що досягається за рахунок впливу на обидві патогенетичні поломки, при цукровому діабеті 2 типу, малий ризик побічних ефектів, таких як гіпоглікемічністану і збільшення ваги, дозволяє рекомендувати Глемаз® як засіб початкового вибору, при визначенні стратегії лікування пацієнтів з вперше виявленим цукровим діабетом 2 типу, які не компенсуються за допомогою немедикаментозних методів лікування.