Інсулінотерапія у підлітків з цукровим діабетом: проблеми і шляхи вирішення

Управління цукровим діабетом у пацієнтів у віці 12-16 років пов'язане з подоланням ряду проблем. Досягнення і підтримка компенсації порушеного вуглеводного обміну залежить від впливу таких ендогенних факторів, як статеві гормони, гормон росту. При цьому інсулінотерапія незалежно від виду препаратів інсуліну (рекомбінантний інсулін людини або аналоги інсуліну) часто не може привести до цільових показників компенсації захворювання, супроводжується гіпоглікемічними станами і вимагає систематичного контролю. Крім того, підлітки - група пацієнтів з особливим соціально-психологічним статусом і поведінковими реакціями, додатково ускладнюють застосування будь-якого режиму введення інсуліну.

Значну роль в патофізіології цукрового діабету 1-го типу (ЦД 1-го типу) грає інсулінорезистентність [1]. Вона призводить до значних труднощів досягнення цільових рівнів глікемії, а периферична гіперінсулінемія пов'язана з надмірною вагою [2]. Зниження чутливості до інсуліну в періоді статевого розвитку пов'язано зі збільшенням рівнів гормону росту, інсуліноподібного чинника росту-1 (ІФР-1), андрогенів [3]. У підлітків, хворих на ЦД 1-го типу, на чутливість до інсуліну також впливають кількість підшкірно-жирової клітковини і фізична активність [4].

У період пубертату збільшується як спонтанна, так і стимульована секреція гормону росту (ГР). Як у дітей з ЦД, так і у здорових чутливість до інсуліну обернено пропорційна середньому рівню ГР в крові [3]. Крім того, в порівнянні зі здоровими особами у хворих на діабет підвищена спонтанна секреція гормону росту [5]. Гиперсекреция гормону росту у підлітків, хворих на ЦД 1-го типу, в нічний час призводить до інсулінорезистентності і є патогенетичним ланкою феномена «ранкової зорі» [6]. ГР має контринсулярного дією, і навіть фізіологічне збільшення його рівня в нічний час призводить до зниження чутливості до інсуліну.

Хоча статеві гормони можуть вносити свій вклад в пубертатному інсулінорезистентність, вплив рівня статевих гормонів, ймовірно, не є значним, т. К. Статевістероїди підвищуються в ранньому пубертате, але зберігаються в подальшому на високому рівні, в той час як чутливість до інсуліну повертається до нормальних значень до кінця періоду статевого розвитку [7].

Гіпоглікемічні епізоди і феномен «ранкової зорі» (гіперглікемія в ранні ранкові години) у підлітків - основні патогенетичні фактори, що визначають лабильное перебіг цукрового діабету, що перешкоджають досягненню метаболічної компенсації.

У підлітків до драматичного збільшення кількості гіпоглікемічних епізодів може призводити інтенсифікований інсулінотерапія [8]. Гіпоглікемія трапляється в результаті невідповідності між дозою інсуліну, прийнятими вуглеводами, а також фізичним навантаженням. Разом з тим підлітки, хворі на ЦД 1-го типу, і їх батьки нерідко стикаються з проблемою гіперглікемії вранці. Це може бути пов'язано з нестачею інсуліну в ранні ранкові години на тлі пубертатної інсулінорезистентності (феномен «ранкової зорі»). Прихована нічна гіпоглікемія може призвести до гіперглікемії вранці, і якщо пацієнт або лікар збільшать в зв'язку з цим дозу інсуліну, це може посилити проблему [9]. Можливість пригнічувати секрецію інсуліну у відповідь на гіпоглікемію є найважливішим фізіологічним механізмом регуляції, який відсутній у хворих на ЦД 1-го типу. Захист від гіпоглікемії полягає в підвищенні секреції контрінсулярних гормонів, які стимулюють глюконеогенез, глікогеноліз, знижують чутливість до інсуліну і протидіють анаболічним ефектам інсуліну (рис.).

Феномен «ранкової зорі» у підлітків пов'язаний з підвищеною секрецією контрінсулярнихгормонів в ранні ранкові години. Основним патогенетичним ланкою феномена «ранкової зорі» у підлітків, хворих на ЦД 1-го типу, є гіперсекреція гормону росту в нічний час [6]. Наявність феномену «ранкової зорі» значно ускладнює корекцію інсулінотерапії і досягнення оптимального рівня метаболічного контролю у даної групи пацієнтів.

Подолання проблеми ризику гіпоглікемічних станів і феномена «ранкової зорі» у підлітків пов'язано з розробкою як нових препаратів інсуліну, так і способів їх введення, що забезпечують імітацію фізіологічної інсулінової секреції.

Останнім часом завдяки нових біотехнологій в діабетологічної практиці широко використовуються аналоги інсуліну. Особливе значення це має при використанні помпової інсулінотерапії, в якій застосовуються переважно аналоги ультракороткої дії. Це пов'язано з їх швидкої абсорбцією після підшкірного введення і, як наслідок, швидким і менш тривалою дією в порівнянні з простими людськими інсулінами. Аналоги інсуліну ультракороткої дії можуть бути особливо корисні при лікуванні підлітків, хворих на ЦД, які вимагають великих доз інсуліну у зв'язку з периферичної інсулінорезистентністю на тлі пубертату [3]. При використанні інсуліну людини короткої дії у великих дозах пік його ефекту затримується до 3-4 годин, а тривалість збільшується до 8 годин, що може створювати додаткові труднощі в досягненні задовільної компенсації СД в даній групі пацієнтів. Крім того, значна тривалість дії інсуліну може накладати обмеження на додаткові, позачергові введення препарату в разі нерегулярного харчування, що часто спостерігається у підлітків.

Фізіологічна секреція інсуліну найближче імітується при введенні аналогів ультракороткої дії за допомогою системи безперервного підшкірного введення, так званої «інсулінової помпи».

Серед всіх переваг помпової інсулінотерапії одним з основних є досягнення і підтримка стійкої метаболічної компенсації. Хороший метаболічний контроль зменшує ризик розвитку та прогресування пізніх ускладнень ЦД. Поруч досліджень було представлено зниження рівня глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) у підлітків на помпової інсулінотерапії в порівнянні з традиційною. Так, в мета-аналізі, проведеному в 2008 році Jeitler K. зі співавт. [11], було показано достовірне зниження гликированного гемоглобіну і добової дози інсуліну у підлітків на помпової інсулінотерапії в порівнянні з традиційною (7,2 і 8,1 відповідно, p <0,05). У дослідженні Abaci A. зі співавт. [12] у підлітків у віці 15,53 ± 1,80 року було показано зниження рівня глікозильованого гемоглобіну після переходу на помпову терапію з 8,71% до 7,71%.

У підлітків інтенсифікований інсулінотерапія при багаторазових ін'єкціях може призводити до збільшення кількості гіпоглікемічних епізодів [8]. За даними мета-аналізу 15 рандомізованих клінічних досліджень за участю 669 підлітків з СД 1-го типу, які отримують інсулін за допомогою помпи, частота епізодів гіпоглікемії не перевищувала таку в порівнянні з підлітками на традиційній інсулінотерапії [13].

Феномен «ранкової зорі» за даними Kapellen TM з співавт., Отриманим на підставі аналізу історій хвороби тисячі п'ятсот шістьдесят сім дітей і підлітків з СД 1-го типу, був основним показанням для перекладу на терапію з використанням інсулінової помпи [14].

На жаль, в умовах постійно мінливої ​​чутливості до інсуліну протягом доби продовжені аналоги інсуліну не можуть в повній мірі забезпечити досягнення бездоганної глікемії протягом дня. Помпова інсулінотерапія дозволяє гнучко налаштувати швидкість базальної подачі інсуліну з урахуванням всіх індивідуальних і вікових особливостей. Це особливо актуально у підлітків з варіабельною і нестабільної базальної потребою в інсуліні протягом доби. Так як в помпі використовується тільки інсулін короткої або ультракороткої дії, маленькі дози інсуліну вводяться кожні кілька хвилин, імітуючи продукцію інсуліну бета-клітинами. Використання помпової інсулінотерапії з можливістю змінювати швидкість подачі інсуліну кожні 30 хвилин з кроком аж до 0025 ОД / год забезпечує досягнення задовільних показників глікемії незалежно від ступеня чутливості до інсуліну, а застосування більшого числа базальних швидкостей дозволяє нівелювати інсулінорезистентність [15].

У дослідженні на великій популяції (1248 пацієнтів) дітей і підлітків з СД 1-го типу з Австрії та Німеччини, які перебувають на помпової інсулінотерапії, було продемонстровано наявність різних добових профілів введення базального інсуліну, що відображало різну потребу в базальному інсуліні [10]. При цьому основним фактором, що впливає на профіль базального введення інсуліну, був вік. Ні тривалість діабету, ні рівень метаболічної компенсації не впливали на профіль базального введення інсуліну.

При необхідності в помпі можуть бути запрограмовані різні базальні профілі введення інсуліну. Доза і швидкість введення інсуліну можуть бути різними в різних життєвих ситуаціях, наприклад під час хвороби, при проведенні фізичних навантажень, у вихідні та будні дні. Нетривалий включення тимчасової базальної швидкості може бути дуже корисно при фізичних навантаженнях і гіпоглікемія. Більш часте використання тимчасової базальної швидкості є фактором, пов'язаним з поліпшенням рівня метаболічної компенсації [16].

Помпова терапія дозволяє вводити будь-яку кількість болюсов (кількість інсуліну на прийом їжі), необхідне для контролю за постпрандиальной глікемії і в разі підйому цукру без додаткових хворобливих ін'єкцій. Пацієнти, які поділяють добову дозу інсуліну на більшу кількість болюсних доз, мають достовірно нижчий рівень HbA1c в порівнянні з пацієнтами, що роблять менше їх кількість [17]. Наявність в більшості моделей помп «болюсного калькулятора» може значно полегшити це завдання. Розрахунок болюсної дози проводиться на підставі вуглеводного коефіцієнта і коефіцієнта чутливості до інсуліну з урахуванням введеного раніше інсуліну (залишковий інсулін). Для розрахунку болюсної дози пацієнту достатньо ввести кількість вуглеводів у вигляді хлібних одиниць і поточну гликемию. Помпа може бути запрограмована з урахуванням різної чутливості до інсуліну протягом доби. Різні коефіцієнти чутливості і вуглеводні коефіцієнти (співвідношення кількості одиниць інсуліну на кількість грам вуглеводів) можуть бути встановлені на будь-який період часу, щоб вводиться доза інсуліну найбільш точно відповідала індивідуальним потребам пацієнта у відповідний час. Хоча пік дії інсуліну спостерігається через 60 хвилин після введення, є додаткова, приблизно 40-хвилинна затримка між максимальним рівнем інсуліну і максимальною швидкістю введення інсуліну. Функція «залишкового інсуліну» в сучасних помпах запобігає надмірному введення інсуліну після болюса на їжу, пропонуючи почекати 3-4 години до введення коригуючого болюса [18].

При використанні помпової терапії для введення необхідної дози інсуліну досить встановити кількість введеного інсуліну і ввести його натисканням кнопки. Немає необхідності в додатковій підготовці місця ін'єкції, що у підлітків може бути пов'язано з дискомфортом, якщо необхідно ввести інсулін поза домом.

Таким чином, досягнення задовільного рівня метаболічної компенсації у підлітків, хворих на ЦД 1-го типу, сприяють застосування аналогів інсуліну, завдяки яким вдається більш ефективно долати пубертатного інсулінорезистентність, а також підібрати більш гнучку схему введення інсуліну. Найефективнішим засобом серед наявних в даний час в арсеналі дитячого ендокринолога є інсулінові помпи. Інсулінові помпи найбільш точно відтворюють фізіологічний режим введення інсуліну. Інсулінові помпи дозволяють домогтися оптимального рівня метаболічної компенсації без збільшення епізодів гіпоглікемії, максимально точно налаштувати індивідуальний режим інсулінотерапії, забезпечують підліткам, хворим СД 1-го типу, зручний і гнучкий режим інсулінотерапії.

література

1. Greenbaum CJ Insulin resistance in type 1 diabetes // Diabetes Metab Res Rev. 2002 18: 192-200.
2. Ahmed ML, Ong KK, Watts AP, Morrell DJ, Preece MA, Dunger DB Elevated leptin levels are associated with excess gains in fat mass in girls , but not boys, with type 1 diabetes: longitudinal study during adolescence // J Clin Endocrinol Metab . 2001, 86: 1188-1193.
3. Amiel SA, Sherwin RS, Simonson DC, Lauritano AA, Tamborlane WV Impaired insulin action in puberty. A contributing factor to poor glycemic control in adolescents with diabetes // New Engl J Med. 1986.
4. Arslanin S., Nixon PA, Becker D., Drash AL Impact of physical fitness and glycemic control on in vivo insulin action in adolescents with IDDM // Diabetes Care. 1190; 13: 9-15.
5. Johansen K., Hansen AP Diurnal serum growth hormone levels in poorly and well -controlled juvenile diabetics // Diabetes. 1971; 20: 239-245.
6. Edge JA, Dunger DB, Matthews DR, Gilbert JP, Smith CP Increased overnight growth hormone concentrations in diabetic compared with normal adolescents // J Clin Endocrinol Metab. 1990, 71: 1356-1362.
7. Goran MI, Gower BA Longitudinal study on pubertal insulin resistance // Diabetes. 2001, Nov; 50 (11): 2444-2450.
8. Effect of intensive diabetes treatment on the development and progression of long-term complications in adolescents with insulin-dependent diabetes mellitus: Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes Control and Complications Trial Research Group // J Pediatr. 1994: 125: 177-188.
9. Somogyi M. Insulin as a cause of extreme hyperglycemia and instability // Bull St Louis Med Soc. 1938; 32: 498-500.
10. Holterhus PM, Odendahl R., Oesingmann S., Lepler R., Wagner V., Hiort O., Holl R. German / Austrian DPV Initiative; German Pediatric CSII Working Group. Classification of distinct baseline insulin infusion patterns in children and adolescents with type 1 diabetes on continuous subcutaneous insulin infusion therapy // Diabetes Care. 2007, Mar; 30 (3): 568-573.
11. Jeitler K., Horvath K., Berghold A. Gratzer TW, Neeser K., Pieber TR, Siebenhofer A. Continuous subcutaneous insulin infusion versus multiple daily insulin injections in patients with diabetes mellitus : systematic review and meta-analysis // Diabetologia. 2008, Jun; 51 (6): 941-951. Epub 2008, Mar 20.
12. Abaci A., Atas A., Unuvar T., Demir K., Bober E., Buyukgebiz A. A comparison of multiple daily insulin therapy with continuous subcutaneous insulin infusion therapy in adolescents with type 1 diabetes mellitus: a single-center experience from Turkey // J Pediatr Endocrinol Metab. 2009 Jun; 22 (6): 539-545.
13. Fatourechi MM, Kudva YC, Murad MH, Elamin MB, Tabini CC, Montori VM Clinical review: Hypoglycemia with intensive insulin therapy: a systematic review and meta-analyses of randomized trials of continuous subcutaneous insulin infusion versus multiple daily injections // J Clin Endocrinol Metab. 2009 Mar; 94 (3): 729-740.
14. Kapellen TM, Heidtmann B., Bachmann J., Ziegler R., Grabert M., Holl RW Indications for insulin pump therapy in different age groups : an analysis of 1,567 children and adolescents // Diabet Med. 2007, Aug; 24 (8): 836-842.
15. Scheiner G., Boyer BA Characteristics of basal insulin requirements by age and gender in Type -1 diabetes patients using insulin pump therapy // Diabetes Res Clin Pract. 2005; 69: 14-21.
16. Wilkinson J., Chase HP, McFann K. Factors affecting improved glycemic control in youth using insulin pumps // Diabetes. 2009 року; 58 (Suppl 1): A459.
17. Danne T., Battelino T., Jarosz-Chobot P., Kordonouri O., Pankowska E. PedPump Study Group. stablishing glycaemic control with continuous subcutaneous insulin infusion in children and adolescents with type 1 diabetes: experience of the PedPump Study in 17 countries // Diabetologia. 2008, Sep; 51 (9): 1594-1601.
18. Swan KL, Weinzimer SA, Dziura JD, Steil GM, Voskanyan GR, Steffen AT, Martin ML, Tamborlane WV Effect of puberty on the pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of insulin pump therapy in youth with type 1 diabetes // Diabetes Care. 2008, Jan; 31 (1): 44-46.

Е. Б. Башнін *, доктор медичних наук, професор
А. О. Корналевская *
Т. Ю. Трясова **

* ГБОУ ВПО СЗГМУ ім. І. І. Мечникова Міністерства охорони здоров'я Росії,
** Міський Діабетологіческій центр для дітей та підлітків, Санкт-Петербург

Контактна інформація про авторів для листування: [email protected]

Купити номер з цією статтею в pdf