Клінічний фармаколог в допомогу ендокринолога: вибір пероральної цукрознижувальної терапії

В даний час є широкий арсенал стаціонарних і амбулаторних засобів, здатних впливати практично на всі відомі ланки патогенезу цукрового діабету (ЦД) 2-го типу. Існує безліч їх класифікацій, серед яких поділ за основним ефекту, по точкам додатки, за механізмом дії, за тривалістю і т. Д.

Виділяють гіпоглікемічнізасоби і антігіперглікеміческого кошти. Метою гіпоглікемічних препаратів (похідні сульфонілсечовини і меглітінід) є стимуляція синтезу ендогенного інсуліну, в результаті чого серед позитивних сторін лікування відбуваються і негативні події: прибавка в вазі і збільшення ризику розвитку гіпоглікемічних станів.

Антігіперглікеміческого препарати (інгібітори α-глюкозидази, бігуаніди, тіазолідиндіони, інкретіноміметікі) покращують периферичну утилізацію глюкози, але не надають стимулюючу дію на β-клітини підшлункової залози. Завдяки цьому рівень інсуліну в крові не підвищується і зниження глюкози в крові нижче норми не відбувається [1].

Цукрознижувальні засоби, що впливають на тонку кишку, перешкоджають повному всмоктуванню вуглеводів в кишечнику за рахунок пригнічення ферментів α-глюкозидази, що впливають на підшлункову залозу (секретогени), - змушують її β-клітини виділяти ендогенний інсулін, а впливають на гепатоцити, жирову і інші периферичні тканини (сенсітайзери) - збільшують чутливість органів-мішеней до інсуліну.

Прикладами секретогенам цукрознижувальних лікарських засобів є препарати сульфонілсечовини (глібенкламід, гліклазид, глімепірид) і прандіальние регулятори глюкози - меглітінід (натеглінід, репаглинид). Сенсітайзери представлені бігуанідами (метформін) і тіазолідиндіонів (піоглітазон, розиглітазон).

Відносно новим класом цукрознижувальних препаратів є інкретіноміметікі (вілдагліптін, саксагліптін, ексенатід, ліраглутид), інсулінотропний дію яких є глюкозозалежний і реалізується тільки при підвищеному рівні глікемії. При досягненні нормогликемии концентрація інсуліну повертається до базального рівня, що сприяє зниженню ризику розвитку гіпоглікемії на тлі прийому даних лікарських засобів. Механізм дії цих препаратів є глюкозозалежний і не порушує нормального глюкагонових відповіді на гіпоглікемію [2]. Основні класи пероральних цукрознижувальних препаратів і механізми їх дії представлені в табл. 1 і на рис. 1.

Перед читачем десятки найменувань лікарських засобів, що належать до різних фармакологічних груп, що володіє своїм механізмом дії, доказовою базою і вартістю. При такій великій кількості ліків, в рамках короткого режиму спілкування з пацієнтом, а також в умовах коморбідності і вимушеної поліпрагмазії, вибір потрібного медикаменту в адекватному режимі дозування зробити дуже нелегко - практично неможливо, що диктує необхідність в позначенні клініко-фармакологічних ніш даних препаратів, а також їх переваг і недоліків (рис. 2-8).

Інгібітори a-глюкозидази повинні застосовуватися в основному з метою профілактики цукрового діабету 2-го типу у пацієнтів з початковими проявами інсулінорезистентності. Крім того, вони є препаратами вибору для осіб з предіабетом, що супроводжується саме постпрандиальной гіперглікемією при нормальних тощаковой рівнях (зниження рівня HbA1c на 0,5-0,8%).

Показаннями для призначення глініди є цукровий діабет 2-го типу при неефективності дієти і фізичних навантажень. Також вони призначені для переважного зниження постпрандіальної гіперглікемії (зниження рівня HbA1c на 0,5-1,5%).

Клінічна ніша для призначення глітазонов (тіазолідиндіонів) зводиться до цукрового діабету 2-го типу, в якості монотерапії або в комбінації з препаратом сульфонілсечовини, бігуанідами або інсуліном при відсутності ефекту від дієтотерапії, фізичних вправ і монотерапії одним з перерахованих вище засобів (зниження рівня HbA1c на 0 , 5-1,4%).

Бігуаніди є препаратами вибору як для осіб з предіабетом, що супроводжується тощаковой гіперглікемією і з нормальним рівнем цукру після їжі, що побічно свідчить про інсулінорезистентності, так і для пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу. Їх призначення можливе у вигляді монотерапії і в комбінаціях насамперед з секретогенамі (коли останні не дають повної корекції гіперглікемії) і з інсуліном (при наявності інсулінорезистентності) (зниження рівня HbA1c на 1-2%).

Призначення похідних сульфанілсечовини, як правило, асоційоване з наявністю ЦД 2-го типу в тих випадках, коли дієта та фізичні навантаження, призначення інгібіторів α-глюкозидази і бігуанідів виявилися неефективними (зниження рівня HbA1c на 1-2%).

Препарати з інкретіновой активністю (рис. 7), що впливають переважно на ГПП1, призначаються при СД 2-го типу в якості доповнення до терапії бігуанідами, похідними сульфонілсечовини, Тіазолідиндіони в разі неадекватного глікемічного контролю (зниження рівня HbA1c на 0,8-1,8 %).

Інший різновид інкретіноміметіков - препарати, що впливають на ДПП4 (рис. 8), які доцільно призначати при цукровому діабеті 2-го типу в якості монотерапії в поєднанні з дієтотерапією та фізичними вправами; в комбінації з бігуанідами в якості початкової медикаментозної терапії при недостатній ефективності дієтотерапії і фізичних вправ; а також в складі двухкомпонентной комбінованої терапії з бігуанідами, похідними сульфонілсечовини, Тіазолідиндіони або інсуліном у випадку неефективності дієтотерапії, фізичних вправ і монотерапії цими препаратами (зниження рівня HbA1c на 0,5-1,0%).

Механізм дії інгібіторів ДПП4 максимально наближений до природних процесів, що відбуваються в здоровому людському організмі. Під їх дією відбувається зменшення частоти захисних перекусів, які пацієнти вживають, щоб уникнути гіпоглікемії, зменшення всмоктування жиру з кишечника, підвищення витрати енергії, а також підвищення окислення ліпідів під час прийому їжі [3]. Крім того, при СД в результаті підвищеного апоптозу β-клітини втрачають свою масу, що виражається в значних порушеннях їх функцій, основною з яких є синтез інсуліну. Фізіологічна дія даної групи препаратів підтримує життєздатність β-клітин підшлункової залози, збільшує їх масу на 75% і на 65% зменшує апоптоз [4]. Порівняння основних представників інгібіторів ДПП4 представлено в табл. 2.

Серцево-судинні ефекти інгібіторів ДПП4 зводяться до зменшення ремоделювання міокарда, поліпшення функції ендотелію, зниження атерогенних фракцій ліпопротеїдів, зниження артеріального тиску (АТ), зменшення симптомів недостатності кровообігу, захисту міокарда від ішемії, а також до функціонального відновлення міокарда після ішемії і збільшення числа рецепторів до інсуліну в кардіоміоцитах [5]. Кардіометаболізм інгібіторів ДПП4 представлений в табл. 3.

Зведені дані, що відображають переваги і недоліки основних класів цукрознижувальних препаратів, представлені в табл. 4.

Як видно з наведеної таблиці:

• при серцево-судинних захворюваннях пацієнтам слід уникати препаратів з високою ймовірністю розвитку гіпоглікемії, яка може виявитися дуже небезпечною для них;
• хворим з надмірною масою тіла необхідно призначати цукрознижувальні препарати, які не сприяють подальшої набирання ваги;
• при лікуванні жінок дітородного віку слід брати до уваги можливість вагітності, при якій таблетовані цукрознижуючі препарати протипоказані;
• все таблетовані цукрознижуючі препарати протипоказані особам з діабетичним кетоацидозом;
• у хворих на алкогольну вісцеропатій і цирозом печінки вибір цукрознижувальної терапії повинен грунтуватися на особливостях метаболізму препарату, а також тривалості його дії;
• у пацієнтів з ХХН (в т. ч. в результаті діабетичної нефропатії) корекцію глікемії слід здійснювати під контролем швидкості клубочкової фільтрації (СКФ).

Неможливість підтримки компенсації вуглеводного обміну у пацієнтів на монотерапії, а також високий ризик розвитку гострих і хронічних ускладнень цукрового діабету у коморбідних хворих є достатніми підставами для проведення комбінованого лікування. У разі комбінованої цукрознижувальної терапії поліпшення ефективності лікування є наслідком складання механізмів дії препаратів (наприклад, секретогенам і сенсітайзери) [6]. Комбінована терапія супроводжується поліпшенням якості життя хворих і добре переноситься ними, що пов'язано з паралельним впливом на різні ланки патогенезу СД і зі зменшенням кількості одномоментного прийому таблетованих препаратів при одночасному поліпшенні компенсації вуглеводного обміну (рис. 9).

Однак еволюція пероральних цукрознижувальних засобів триває - ще в листопаді 2012 року в Європі було схвалено перший представник нового класу пероральних інгібіторів натрій-глюкозного котранспортера 2-го типу (SGLT2) - дапагліфлозін, а в березні 2013 року Відділ з контролю за продуктами харчування і лікарськими засобами (Food and Drug Administration, FDA) схвалило канагліфлозін для лікування дорослих пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу. В американські, європейські та азіатські регуляторні органи також подані заявки на реєстрацію емпагліфлозіна, іпрагліфлозіна і лузеогліфлозіна, масштабні дослідження яких тривають в даний час.

Механізм їх дії полягає в наступному. Через активну системи реабсорбції ця глюкоза практично повністю реабсорбується в проксимальному канальці нефрона. Сеча, яка надходить в петлю Генле, вільна від глюкози. Підвищення концентрації глюкози в плазмі крові призводить до збільшення її фільтрації в клубочках. При збільшенні швидкості надходження глюкози в проксимальний каналець вище 260-350 мг / хв / 1,73 м2, наприклад у пацієнтів з СД, надлишок глюкози перевищує реабсорбтівний потенціал, і вона починає виділятися з сечею. У здорової дорослої людини це відповідає концентрації глюкози в крові близько 10-11 ммоль / л (180-200 мг / дл). Оскільки глюкоза не здатна вільно проникати через клітинну мембрану, то у всмоктуванні її в кишечнику і реабсорбції в нирках беруть участь натрійзавісімие переносники глюкози (SGLT1 і 2) [7]. Відповідно, інгібітори SGLT знижують концентрацію глюкози в крові за рахунок стимуляції її виведення з сечею.

Думка експертів з приводу зареєстрованих інгібіторів SGLT2, що стали альтернативою метформіну, в тому числі в разі його непереносимості, неоднозначно. З одного боку, препарати цього класу пропонують нові можливості в лікуванні СД: перш за все новий, незалежний від інсуліну механізм дії, відсутність негативного впливу на масу тіла і навіть невелике її зниження, сприятливі фармакокінетичнівластивості і в цілому добру переносимість [8]. З іншого боку, механізм дії інгібіторів SGLT2 спрямований на клінічні прояви ЦД, а не на його причину [9]. Внаслідок пригнічення SGLT2 ступінь глюкозурії залежить від функції нирок, а оскільки у хворих на ЦД вона знижується у міру прогресування захворювання, ефективність цих препаратів у віддаленому періоді залишається невідомою. Крім того, присутність глюкози в сечі завжди розглядалося як небажане явище, і багато лікарів не готові призначати лікарські засоби, що викликають глюкозурию. Остання є і причиною найбільш поширених побічних ефектів - інфекцій сечовивідних шляхів і грибкових уражень геніталій [10].

Клініко-фармакологічні ніші даного класу препаратів розставить час, а відповіді на багато питань повинні розвіяти результати клінічних досліджень цих ліків, проте вже сьогодні не викликає сумнівів постулат, який гласить про те, що, вибираючи цукрознижувальний препарат, лікарю необхідно пам'ятати, що в кожному конкретному випадку адекватна терапія СД можлива тільки при обліку віку, статі, гендерних особливостей, маси тіла пацієнта, а також етіологічних і патогенетичних механізмів розвитку захворювання.

література

1. De Fronzo R. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus // Ann Inter Med. 1999; 131: 281-303.
2. Дідів І. І., Шестакова М. В. інкретіна: нова віха в лікуванні цукрового діабету 2-го типу. М., 2010. С. 55-62.
3. Rosenstock J. Comparison of vildagliptin and rosiglitazone monotherapy in patients with type 2 diabetes: double-blind, randomized trial // Diabetes Care. 2007, 30 (2): 217-223.
4. Matikainen N. Vildagliptin therapy reduces postprandial intestinal triglyceride-rich lipoprotein particles in patients with type 2 diabetes // Diabetologia. 2006, 49: 2049-2057.
5. Duttaroy A. The DPP-4 inhibitor vildagliptin increases pancreatic beta-cell neogenesis and decreases apoptosis / Poster № 572 presented at ADA, 2005.
6. Балаболкин М. І., Клебанова Є.М., Кремінська В. М. Комбінована цукрознижувальна терапія і можливість досягнення тривалої компенсації вуглеводного обміну у хворих на цукровий діабет 2-го типу // Російський медичний журнал. 2007, № 17, с. 492-496.
7. Hardman TC, Dubrey SW Development and Potential Role of Type-2 Sodium-Glucose Transporter Inhibitors for Management of Type 2 Diabetes // Diabetes Ther. 2011 року; 2 (3): 133-145.
8. Experts Express Mixed Thoughts on Canagliflozin Approval. Medscape Medical News. Apr 18, 2013. http://www.medscape.com/viewarticle/782712.
9. Kim Y., Babu AR Clinical potential of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in the management of type 2 diabetes // Diabetes Metab Syndr Obes. 2012; 5: 313-327.
10. Ушкалова Е. А. Новий клас антидиабетических препаратів - інгібітори натрій-глюкозних котранспортеров // Фарматека. 2013, № 16, с. 33-36.

А. С. Скотников *, 1, кандидат медичних наук
М. Г. Селезньова **

* ГБОУ ВПО Перший МГМУ ім. І. М. Сеченова, Москва
** ГБУЗ МКЛ № 5 ДЗМ, Москва

1 Контактна інформація: [email protected]

Купити номер з цією статтею в pdf