Матеріали конгресів і конференцій

ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ У ОНКОЛОГІЧНИХ ХВОРИХ:
ЯК ЦЕ ВПЛИВАЄ НА ЇХ ЛІКУВАННЯ ТА ЙОГО РЕЗУЛЬТАТИ?

Л.М. Берштейн¹, Д.А. Васільев¹, Е.В. Цирліна¹, М.П. Бояркіна¹, Н.В. Семенова²,
Мерабішвілі В.М.¹, Ю.М. Улибіна¹, Е.В. Братчіков¹
¹ФГБУ «НМІЦ онкології ім. М.М. Петрова »МОЗ Росії, Санкт-Петербург;
²Санкт-Петербурзький територіальний Діабетологіческій центр

Вступ. На початку нинішнього століття Міжнародний Інститут Діабету (IDI) передбачив, що до 2025 р число хворих на діабет зросте у світі від нинішніх 190 млн. До 324 млн. Чоловік [1]. Аби не заглиблюватися в причини цього, що нині вважається закономірним і, в той же час, жахливого своїми масштабами зростання, відзначимо, що, як вважають:

• збережеться приблизно 9-10-кратне превалювання цукрового діабету 2-ої типу (ЦД2) над його 1-им типом (СД1);
• проявиться не тільки зміцнення позицій ЦД2 в старших вікових групах, але і його експансія в сторону більш молодого віку;
• ця, по суті, епідемія цукрового діабету буде і далі стимулюватися паралельним збільшенням як «вуглеводного преса» / glycemic load (що представляє собою похідне від множення глікемічного індексу їжі на вміст у ній вуглеводів), так і частки осіб, що мають надлишкову масу тіла [2] .

З урахуванням порівняно добре відомих даних про умови та фактори, що сприяють виникненню новоутворень гормонозалежних тканин, подібна інформація в черговий раз підштовхує до необхідності аналізу зв'язків між захворюваністю на діабет і рак і тих, на жаль, значно рідше обговорюваних наслідків, які можуть бути результатом поєднання цих процесів .

Діабет як фактор ризику раку, можливі механізми (інсулінорезистентність, генетика, генотоксичность, тип діабету та ін.). Оскільки основне завдання цього повідомлення складається саме в тому, щоб зосередитися саме на другій частині даної проблеми, лише коротко вкажемо, що особи, які страждають на цукровий діабет, в більшій мірі, ніж популяція в цілому, схильні до розвитку, по крайней мере, ряду злоякісних новоутворень. Серед цих пухлин необхідно згадати, в першу чергу, рак печінки, рак підшлункової залози, колоректальний рак і рак тіла матки [3]. Незважаючи на певні розбіжності щодо конкретних даних, що характеризують величину відносного ризику виникнення цих пухлин у хворих на діабет, практично ні в одному з проведених проспективних досліджень (вважаються в плані перевірки гіпотез такого роду найбільш надійними) згаданий показник не був нижче 1.4-2.0, бо свідчить НЕ менше ніж про 40% -ве, а то і двократному (і більше) прирості захворюваності. При деяких інших локалізаціях злоякісних новоутворень (включаючи рак молочної залози, яєчника, нирки і, почасти, бронхокарціному) опубліковані укладення варіюють від вказівки на наявність помірної позитивної взаємозв'язку з предсуществовавшім СД до заперечення будь-яких чітких закономірностей. Нарешті, при раку передміхурової залози (РПЖ) в переважній кількості досліджень були виявлені інверсні взаємини із захворюванням на діабет, причому, ризик розвитку РПЗ був тим нижче, чим більше років минуло з моменту виявлення СД [4]. Відповідно, поступово уточнюють картину не слід малювати лише однією фарбою, а при спробі тлумачення накопичених відомостей бажано звертати увагу на різні аспекти проблеми.

Необхідно, зокрема, відзначити значення типу СД, оскільки, незважаючи на те, що СД1 зустрічається значно рідше і, на противагу ЦД2, з самого початку характеризується абсолютною інсуліновою недостатністю, частота ряду злоякісних новоутворень на його тлі все-таки зростає, але при цьому превалюють такі захворювання як рак шийки матки і шлунка [5]. У «типовому» ж випадку, тобто при ЦД2, серед факторів, що сприяють підвищенню онкологічного ризику, в першу чергу відзначається значення перевищує нормальну величину маси тіла, центрального або верхнього типу жировідкладення і інсулінорезистентності / гіперінсулінемії (включаючи зміни продукції С-пептиду і проінсуліну); поки менш ясно, яке місце в цьому відношенні слід відводити системі інсуліноподібний фактор росту (ІПФР), які володіють і численними ефектами, не пов'язаними з порушеннями вуглеводного обміну.

За деякими даними, порушена толерантність до глюкози не тільки більш часта у онкологічних хворих, ніж явний СД, але і більш небезпечна (у порівнянні з останнім) як фактор онкологічного ризику [6]. Серед пояснень цього не зовсім зрозумілого феномена можна згадати накопичення при СД деяких продуктів вуглеводного обміну (наприклад, метилгліоксалю), що володіють антипроліферативну дію, а також зміна метаболізму стероїдів (збільшення співвідношення естрогени / андрогени), ніж, не виключено, визначається зменшення при явному діабеті ризику виникнення раку передміхурової залози. Однією з форм порушеної толерантності до глюкози (НТГ) є так званий гестаційний діабет, що приводить серед іншого до пологів великим плодом і має самостійне значення як фактор підвищеного онкологічного ризику [7]. У спрощеному вигляді кількісні закономірності між потенційною небезпекою виникнення злоякісних новоутворень і варіантом порушення вуглеводного обміну можуть бути представлені формулою «НТГ≥СД2> гестаційний діабет> СД1». Принагідно слід зазначити, що, за власними спостереженнями, співвідношення між числом випадків виявленого раніше і вперше виявленого цукрового діабету у онкологічних хворих дорівнює приблизно 4-5: 1, що свідчить не тільки (як зазвичай прийнято вважати) про роль стресу, пов'язаного з надходженням в онкологічний стаціонар, а й про добре відомої ендокринологам гіподіагностиці ЦД2 [8]. Останнім часом привертають до себе увагу також відомості про значущість застосовувався варіанти лікування ЦД2: складається враження, що тривала інсулінотерапія діабету більшою мірою призводить до розвитку пухлин, ніж застосування антидіабетичних бігуанідів (метформіну) [9].

Чи не переоцінюючи - перш за все, стосовно ЦД2 - важливість генетичного фактора, необхідно вказати на виправданість пошуку зв'язку між ризиком виникнення злоякісних новоутворень і варіаціями генів, асоційованих з продукцією інсуліну, чутливістю до нього і переходом від порушеної толерантності до глюкози до явного діабету (наприклад, гени PPARg, субстратів рецепторів інсуліну (IRS), рецепторів лептину, фактора некрозу пухлини, ІЛ-6 і т.д.). Алельних поліморфізм притаманний і ряду генів, що контролюють процес утворення активних форм кисню (АФК) і окисного стресу. Це має безперечну важливість стосовно двоїстої або джокерной функції глюкози, яка характеризується здатністю викликати як ендокринний (секреція інсуліну), так і прогенотоксіческій (генерація АФК) ефект [10], асоційований з пошкодженням мітохондріального апарату і є різновидом так званої глюкозотоксичности. Не виключено, що остання повинна розглядатися не тільки як компонент в ланцюзі прихованих і явних розладів вуглеводного обміну, а й як модифікатор стану тканини-мішені, яка піддається істинному канцерогенному впливу. Той же, зазначений трохи вище, факт, що, незважаючи на залучення значного числа потенціюють стимулів, захворювання СД не завжди підвищує ризик розвитку раку, лише додає додаткову значимість важливості оцінки зв'язку між діабетом і клінічними проявами онкологічних захворювань.

Цукровий діабет і діагностика злоякісних новоутворень. Питання про частоту цукрового діабету у онкологічних хворих (яка, як відомо зі сказаного раніше, в середньому вище, ніж в популяції в цілому і може доходити, за різними даними і з урахуванням віку обстежуваних, до 5-17%) змикається з цілим рядом чисто практичних проблем, починаючи вже з питань діагностики. Не кажучи про діагностичному скринінгу серед хворих на ЦД як групі підвищеного онкологічного ризику (що використовувалося, зокрема, з метою більш раннього виявлення раку ендометрія в країнах Скандинавії і Росії), слід, як приклад, мати на увазі, що застосування настільки високотехнологічної процедури як позитронно-емісійної томографія може, в разі гіперглікемії, частіше давати хибно-позитивні і помилково негативні висновки, наприклад, при раку підшлункової залози [11], а, за деякими відомостями, і при раку шийки матки.

Діабет і особливості клінічного перебігу онкологічних захворювань (рецидивирование, виживаність), що опосередковують фактори. В середині 80-х років у ряду дослідників склалося враження, що поєднання ЦД2 з раком молочної залози і ендометрія є сприятливим параметром, асоційованим (по крайней мере, на протязі перших 5 років після операції) з більш тривалим безрецидивним періодом і кращим прогнозом quo ad vitam [12, 13]. Останнім часом така точка зору, в тому числі і на умовах, наведених локалізаціях пухлин, поступово піддається перегляду. Так, за нашими власними даними, у хворих на ЦД хворих на рак молочної залози з збереженим менструальним циклом частіше, ніж у хворих без діабету, виявляються новоутворення, що не містять рецепторів прогестерону (перш за все, пухлини з фенотипом ЕР + / ПР-) [14], а, по іншим спостереженнями, такий маркер інсулінорезистентності як гіперінсулінемія при тій же локалізації пухлинного росту підвищує ризик рецидивів і смерті при 5-річному проспективному спостереженні [15]. Гиперинсулинемия поєднується також з більш злоякісним перебігом раку передміхурової залози [16]. При наявності явного СД, крім більш частих післяопераційних ускладнень [17], виявлено зниження 5-річного виживання при раку товстої кишки [18] і гепатоцелюлярної карциноми [19] і достовірно підвищена смертність при раку тіла матки [20]. Хоча точка зору про можливу «позитивної ролі» діабету при раку молочної залози і ендометрію логічно зрозуміла (імовірно такі новоутворення могли б краще відповідати на гормонотерапію і т.д.), з'ясовується, що існує чимала кількість факторів, що діють проти подібної концепції. Крім згадуваного гормонально-метаболічного аспекту (включаючи і стероидную його складову), сюди можна віднести притаманне діабету пригнічення імунологічної реактивності і - ширше - протипухлинної резистентності, більш виражене пошкодження ДНК (як ядерної, так і мітохондріальної), вплив на процеси ангіогенезу і метастазування, а також індукцію додаткової, асоційованої з відповідними порушеннями вуглеводного обміну, коморбидности, включаючи серцево-судинну і ниркову патологію. Крім того, на практиці, як вже говорилося, рецепторний фенотип новоутворень у хворих на діабет не завжди демонструє ознаки гормонозависимое, та й реакція на гормонотерапевтіческіе кошти - що поки вивчено явно недостатньо - менш сприятлива, ніж на це можна було б сподіватися (див. Нижче) .

Хіміотерапія пухлин і діабет, кортикостероїдні супровід. Проведений нами опитування декількох досвідчених хіміотерапевтів виявив їх різне ставлення до необхідності модифікації хіміотерапії у онкологічних хворих, які страждають на діабет; основна точка зору зводилася до того, що за відсутності декомпенсації діабету немає потреби щось змінювати в хіміотерапії. Тим часом, вже досить давно склалася думка про те, що оптимальне обмеження росту пухлини може бути досягнуто лише в тому випадку, якщо пацієнт (ка) отримає не менше 85% запланованої дози хіміотерапевтичного засобу [21]. З цих позицій захворювання діабетом створює серйозні обмеження навіть за відсутності декомпенсації і, головним чином, завдяки тим ускладнень (перш за все, кардіо-, нефро- і нейропатії), які притаманні СД [22]. Дійсно, оскільки багато хіміотерапевтичні засоби або їх метаболіти виводяться через нирки і можуть додатково обтяжувати діабетичну нефропатію (наприклад, похідні платини), мають кардиотоксичностью (антрацикліни) або викликають нейропатию (похідні платини, таксани, вінкаалкалоїди), все це, в принципі, повинно приводити до зменшення їх доз і, як наслідок, до погіршення результатів лікування і зниження виживаності. Якщо ж дози хіміотерапевтичних препаратів не піддаються коригуванню, зворотної і менш помітною стороною цього може бути загострення діабетичних ускладнень з тими ж, по суті, наслідками для виживання [22]. Деякі ускладнення, властиві хіміотерапії і не властиві діабету (типу лейко- або тромбоцитопенії, діареї і т.д.), можуть у хворих на ЦД протікати в більш серйозній формі, а саме використання хіміотерапевтичних засобів іноді є поштовхом для стимуляції гіперглікемії. Індукують фактором в цьому відношенні є самостійне або поєднане з хіміотерапією використання кортикостероїдів, іноді приводить до т.зв. стероидному діабету і змушує застосовувати вперше або інтенсифікувати інсулінотерапію [22]. В даному випадку представляють важливість як тип стероїду і спосіб його введення, так і тривалість прийому і сумарна доза препарату. Значимість контролю «кортикостероїдного супроводу» істотно зростає в сучасних умовах, коли все частіше в комбінації з хіміотерапією застосовуються великі дози дексаметазону, який володіє значним впливом на вуглеводний обмін.

Гормонотерапія у онкологічних хворих, які страждають на діабет. Крім кортикостероїдів, в лікуванні онкологічних хворих використовується велика група інших гормональних і антигормональних препаратів, щодо яких також цілком допустимо поставити запитання, чи не модифікує чи наявність діабету їх протипухлинну ефективність чи інші властивості і, навпаки, не роблять вони самі будь-якого впливу на протягом діабету. Слід зазначити, що ця проблема донедавна досить рідко привертала увагу і ще чекає свого дослідника. З того, що відомо, відзначимо, зокрема, що метаболізм антиєстрогена тамоксифена при СД істотно не змінюється, але ризик рецидивів у хворих на рак молочної залози в даній ситуації більш високий, ніж у хворих, які отримують тамоксифен і не страждають на діабет [23]; вплив тамоксифена на гіперпластичні процеси в ендометрії також виражено більшою мірою на тлі цукрового діабету [24]. З іншого боку, в останні роки все частіше вказується на розвиток інсулінорезистентності та порушеної толерантності до глюкози у хворих на рак передміхурової залози, що піддаються повної андрогенної блокади [25]. Істотно оцінити, як в даному відношенні «проявлять» себе інгібітори ароматази, оскільки, наприклад, відомо, що тривалий прийом естроген-містять препаратів в менопаузі призводить до зниження ризику розвитку ЦД2.

Таргетная і променева терапія при діабеті. Опромінення навіть в лікувальних цілях - один з потенційних модифікаторів вуглеводного обміну, що вимагає додаткової настороженості у хворих на діабет. З іншого боку, в якості типової ілюстрації вкажемо, що наявність діабету сприяє затримці сечі і більшої тривалості катетеризації після завершення брахітерапії раку передміхурової залози [26]. ЦД2, поряд з гіперліпідемією і курінням, є фактором ризику кардиопатии при лікуванні хворих на рак молочної залози трастузумабом, а антитіла до рецептора VEGF (бевацизумаб) у частини хворих сприяють гіпертензії та протеїнурії і можуть агравіровать ниркову недостатність, притаманну діабету [27].

Критичні стани і гіперглікемія. В післяопераційному періоді і в цілому ряді інших клінічних ситуацій в онкологічних стаціонарах можливий розвиток критичних станів, усунення яких не досягається протягом відносно короткого часу. Як в гострому періоді, так і при переході таких станів в хронічну фазу, висока ймовірність несприятливих наслідків, ризик яких додатково зростає при наявності або приєднання гіперглікемії. Всупереч колишнім поглядам (приписують стрес-гіперглікемії певне позитивне значення як засобу енергетичного забезпечення життєво важливих органів), сучасний підхід вимагає обов'язкового досягнення нормогликемии, що забезпечує оптимізацію результатів лікування за рахунок, як вважають, ліквідації під впливом інтенсивної інсулінотерапії запального і оксидативного стресу, гіперкоагуляції, вазоконстрикції і пошкодження мітохондріальної функції [28].

Ключові принципи корекції та ПРОФІЛАКТИКИ. По суті справи, тільки що згаданий підхід з орієнтацією на нормогликемию (можливо, лише з трохи меншою часткою «жорсткості» і наполегливості) в стратегічному плані повинен застосовуватися по відношенню до онкологічним хворим, що страждають на цукровий діабет, далеко не тільки в критичних станах, але і на всіх етапах хвороби, починаючи від амбулаторного періоду, надходження в стаціонар, перед, під час і після операції, до і в ході кортикостероїдного супроводу, при проведенні хіміо, радіо- і гормонотерапії і т.д. Істотно, що і серед людей, які пережили онкологічне захворювання (т.зв. cancer survivors), частота СД вище, ніж у загальній популяції [22]. Це є додатковим свідченням важливості використання, поряд з різними варіантами ад'ювантноїтерапії, засобів метаболічної реабілітації (бигуанидов, статинів, глітазонов, фібратів, деяких гіпотензивних препаратів і т.д.), які не тільки усувають порушення вуглеводного і ліпідного обміну, але і мають ряд інших властивостей, що обмежують схильність до розвитку і раку та інших основних неінфекційних захворювань людини [29]. В даному відношенні симптоматична загальна програма щодо попередження злоякісних новоутворень, кардіоваскулярної патології та діабету, прийнята нещодавно трьома провідними науково-клінічними асоціаціями [30]. В цілому, попередження СД, його оптимальне лікування у осіб, які страждають на злоякісні новоутворення, і строгий контроль глікемії є суттєвим резервом і повинні бути важливою метою онкопрофілактики і терапії в онкології.

Список літератури:

1. Sicree R. The prevalence of diabetes worldwide. In: Diabetes Atlas. 2nd edition, (ed. D. Gan). International Diabetes Federation, Brussels. 2003. P. 15-71.

2. Zimmet P., Alberti K., Shaw J. Global and societal implications of the diabetes epidemic // Nature. - 2001. - Vol. 414. - P. 782-787.

3. Janket SJ, Manson JE, Sesso H. et al. A prospective study of sugar intake and risk of type 2 diabetes in women // Diabetes Care - 2003. - Vol.26. - P.1008-1015.

4. Rodriguez C., Patel AV, Mondul AM et al. Diabetes and risk of prostate cancer in a prospective cohort of US men // Am. J. Epidemiol. - 2005. - Vol. 161. - P. 147-152.

5. Zendehdel K., Nyren O., Ostenson CG et al. Cancer incidence in patients with type 1 diabetes mellitus: a population-based cohort study in Sweden // J. Natl. Cancer Inst. - 2003. - Vol. 95. - P. 1797-1800.

6. Saydah SH, Loria CM, Eberhardt MS, Brancati FL Abnormal glucose tolerance and the risk of cancer death in the United States // Amer. J. Epidemiol.- 2003. - Vol.157. -1092-1100.

7. Dawson SI Long-term risk of malignant neoplasm associated with gestational glucose intolerance. // Cancer. - 2004. - Vol. 100. - P. 149-155.

8. Дідів І.І., Шестакова М.В. Цукровий діабет. М .: Універсум Паблішинг. 2003. 455с.

9. Bowker SL, Majumdar SR, Veugelers P., Johnson JA Increased cancer-related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or insulin // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29. - P. 254-258.

10. Berstein LM, Tsyrlina EV, Vasilyev DA et al. The phenomenon of the switching of estrogen effects and joker function of glucose. Similarities and relation to age-associated pathology and approaches to correction // Ann. NY Acad. Sci. - 2005. - Vol.1057. - P.235 - 246.

11. Diederichs CG, Staib L., Glatting G. et al. FDG PET: elevated plasma glucose reduces both uptake and detection rate of pancreatic malignancies // J. Nucl. Med. - 1998. - Vol. 39. - P.1030-1033.

12. Куніцина М.А. Деякі особливості перебігу раку молочної залози у хворих на цукровий діабет. // Зап. Онколь. - 1987. - Т.33 (9). - С.78-81.

13. Бохман Я.В. Керівництво по гінекологічної онкології. Л .: Медицина. -1989. - 463с.

14. Берштейн Л.М., Цирлін Е.В., Коваленко І.Г., Васильєв Д.А. Рецепторний статус пухлин у курящих і які страждають на діабет хворих на рак молочної залози // Зап. Онколь. - 2005. -Т.51. - С.187-191.

15. Goodwin PJ, Ennis M., Pritchard KI et al. Fasting insulin and outcome in early-stage breast cancer: results of a prospective cohort study // J.Clin.Oncol. - 2002. - Vol.20. - P.42-51.

16. Lehrer S., Diamond EJ, Stagger S. et al. Serum insulin level, disease stage, prostate specific antigen (PSA) and Gleason score in prostate cancer // Brit. J. Cancer. - 2002. - Vol.87. - P.726-728.

17. братчиків Є.В., Берштейн Л.М. Цукровий діабет у хворих на колоректальний рак // Мат. межгосуд. симпозіуму «Сучасний стан проблеми колоректального раку». - Твер / СПб. - 1993. - С.18-19.

18. Meyerhardt JA, Catalano PJ, Haller DG et al. Impact of diabetes mellitus on outcomes in patients with colon cancer // J. Clin. Oncol. - 2003. - Vol.21. - P.433-440.

19. Huo TI, Wu JC, Lui WY et al. Differential mechanism and prognostic impact of diabetes mellitus on patients with hepatocellular carcinoma undergoing surgical and nonsurgical treatment // Am. J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 99. - P.1479-1487.

20. Folsom AR, Anderson KE, Sweeney C., Jacobs DR, Jr. Diabetes as a risk factor for death following endometrial cancer // Gynecol. Oncol. - 2004. - Vol. 94. - P. 740-745.

21. Bonadonna G., Valagussa P. Dose-response effect of adjuvant chemotherapy in breast cancer // New Engl. J. Med. - 1981. - Vol. 304. - P.10-15.

22. Richardson LC, Pollack LA Therapy insight: influence of type 2 diabetes on the development, treatment and outcomes of cancer // Nature Clin. Pract. Oncol. - 2005. - Vol. 2. - P. 48-53.

23. Song EY, Banerjee M., Du W. et al. Diabetes but not obesity is a prognostic factor for disease free survival in women with stages I-III breast carcinoma receiving tamoxifen // Breast Cancer Res. Treat. - 2000. -Vol. 64 (Suppl.1) - P.40.

24. Семіглазов В.Ф., Максимов С.Я., Булгатова Е.А. та ін. Ризик виникнення гіперпластичних процесів і раку ендометрія у хворих на рак молочної залози, які зазнали ад'ювантному лікуванню тамоксифеном // Зап. Онколь. - 2003. - Т.49. - С.198-203.

25. Basaria S., Muller DC, Carducci MA et al. Hyperglycemia and insulin resistance in men with prostate carcinoma who receive androgen-deprivation therapy // Cancer. - 2006. - Vol. 106. - P.581-588.

26. Bucci J., Morris WJ, Keyes M. et al. Predictive factors of urinary retention following prostate brachytherapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2002.- Vol. 53. - P.91-98.

27. Boige V., Malka D., Ducreux M. Therapeutic strategies using VEGF inhibitors in colorectal cancer // Bull. Cancer. - 2005. - Vol. 92 (Suppl.). - S29-S36.

28. Dandona P., Mohanty P., Chaudhuri A. et al. Insulin infusion in acute illness // J. Clin. Invest.-2005.-Vol.115.-P.2069-2072.

29. Берштейн Л.М. Гіполіпідемічні і антидіабетичні препарати як засіб попередження і терапії злоякісних пухлин // Тр. 8 Росс. Онколь. конгр. - М. - 2004. - С.106-108.

30. Eyre H., Kahn R., Robertson RM, ACS / ADA / AHA Collaborative Writing Committee. Preventing cancer, cardiovascular disease, and diabetes: a common agenda for the American Cancer Society, the American Diabetes Association and the American Heart association // CA Cancer J. Clin. - 2004. - Vol. 54. - P.190-207.

Copyright © Російське товариство клінічної онкології (RUSSCO)
При повному або частковому використанні матеріалів можливо тільки з дозволу адміністрації порталу.