Проблеми комбінованої терапії у хворих на цукровий діабет і серцевою недостатністю: гіпоглікемії

Аналіз великих клінічних досліджень, присвячених застосуванню інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) у хворих із застійною серцевою недостатністю, свідчить про часте поєднанні цукрового діабету і недостатності кровообігу. Пропорція хворих на цукровий діабет серед осіб із застійною серцевою недостатністю в дослідженні CONSENSUS складає 23% [1], в дослідженні SOLVD - 25% [2], а в дослідженні V-HeFT II - 20% [3]. У дослідженні ATLAS [4] хворі на цукровий діабет також складали 20% від усіх обстежених хворих із застійною серцевою недостатністю.

Так як ці дослідження проводилися на спеціально відібраної популяції, їх дані необхідно інтерпретувати з певною обережністю. У дослідженні NETWORK, спеціально спланованому для оцінки популяції хворих із застійною недостатністю кровообігу, хворі на цукровий діабет склали 10% [5].

У той же час в дослідженні RESOLVD кількість хворих на цукровий діабет склало серед хворих недостатністю кровообігу 35% [6]. У цьому дослідженні, як і раніше в дослідженні SOLVD, було показано, що діабет є незалежним предиктором інвалідизації і смертності як при клінічно явною, так і при безсимптомній застійної серцевої недостатності [6, 7].

Фрамінгемское дослідження було першим епідеміологічним дослідженням, що довели наростання ризику застійної серцевої недостатності у хворих на цукровий діабет. У порівнянні з чоловіками і жінками, які не страждають на цукровий діабет, у молодих чоловіків з цукровим діабетом недостатність кровообігу виявлялася в 4 рази частіше, а у жінок з цукровим діабетом - у 8 разів частіше [8].

У популяційних дослідженнях літніх хворих було виявлено, що цукровий діабет є незалежним чинником ризику розвитку недостатності кровообігу і що цей ризик зростає при збільшенні тяжкості захворювання. Багатофакторний аналіз показав, що збільшення в крові концентрації HbA1c збільшує ризик розвитку застійної серцевої недостатності на 15% [9]. Велика схильність діабетичних хворих розвитку недостатності кровообігу, як вважають, пов'язана з більш частим розвитком у них ішемічної хвороби серця з вираженим зниженням резерву коронарного кровотоку внаслідок розвитку діабетичної мікроангіопатії [10], зі специфічним діабетичної обумовленим ураженням міокарда [11] і обумовленої нею діастолічної дісфунціей [ 12], а також з розвитком діабетичної автономної кардіальної дисфункції [13].

Істотний, незалежний від ступеня наявних судинних уражень, внесок в злоякісне розвиток застійної серцевої недостатності вносять характерні для цукрового діабету супутні гормонально-метаболічні порушення. Підвищена активність симпатичної нервової системи, що відзначається при цукровому діабеті, різко зростає при приєднанні застійної серцевої недостатності, посилюючи перебіг обох захворювань і прискорюючи розвиток важких фатальних ускладнень [14-17].

Рекомендації Європейського товариства кардіологів та Європейського товариства з вивчення діабету 2007 року підкреслюють, що застосування бета-блокаторів та інгібіторів АПФ (іАПФ) є основою лікування хронічної серцевої недостатності (ХСН) у хворих на цукровий діабет (табл. 1) [18].

Необхідно відзначити, що вперше в подібних офіційних рекомендаціях увагу лікарів залучається до факту можливості збільшення ризику розвитку гіпоглікемічних станів при призначенні хворим на цукровий діабет препаратів групи ІАПФ. Значимість цього пов'язана з тим, що в останні кілька років на підставі результатів ряду широкомасштабних досліджень достовірно доведено, що гіпоглікемії є незалежним чинником ризику смертності у хворих з ураженням серцево-судинної системи.

У вищевказаних міжнародних рекомендаціях 2007 року підкреслюється нагальна необхідність ретельного моніторування рівня глюкози крові при призначенні АПФ-інгібіторів хворим на цукровий діабет, особливо в початковий період поєднаної кардіальної і цукрознижувальної терапії.

Ризик розвитку гіпоглікемії при цьому залежить від багатьох факторів і, мабуть, не однаковий у різних контингентів хворих на цукровий діабет. За наявними даними хворі з серцевою недостатністю мають підвищену схильність до гіпоглікемії через зменшення компенсаторних можливостей організму протистояти зниженню рівня глюкози в крові. Подібна функціональна недостатність багато в чому визначається порушенням процесів глюконеогенезу в печінці і секреції глюкагону підшлунковою залозою, які в нормі включені в систему захисту організму від вираженого зниження глюкози в крові.

Потенційна небезпека гіпоглікемії у хворих на цукровий діабет з серцевою недостатністю, які отримують АПФ-інгібітори, може зростати при додаванні до терапії бета-блокаторів.

По-перше, бета-адреноблокатори ускладнюють своєчасну діагностику гіпоглікемії і, як наслідок, ускладнюють її купірування. Це пов'язано з тим, що бета-адреноблокатори пригнічують клінічні симптоми гіпоглікемії. Подібна дія більш виражено у неселективних, ніж у селективних бета-блокаторів.

По-друге, неселективні бета-адреноблокатори здатні перешкоджати впливу катехоламінів на бета2-адренорецептори, які відповідають за стимуляцію глюконеогенезу і глікогенолізу в печінці у хворих із серцевою недостатністю, таким чином, зменшуючи надходження глюкози з печінки в кров'яне русло.

Крім того, використання бета-блокаторів при цукровому діабеті пов'язано з рядом інших небажаних ефектів на показники вуглеводного обміну. Так, погіршення компенсації вуглеводного обміну відбувається внаслідок зниження секреції інсуліну, зменшення периферичного інсулінозалежного захоплення глюкози, підвищення інсулінорезистентності.

Проте, згідно з даними клінічних досліджень, застосування бета-блокаторів у хворих на цукровий діабет при недостатності кровообігу, як правило, покращує прогноз хворих, зменшує клінічні прояви серцевої недостатності та поліпшує якість життя хворих.

Аналіз підгруп хворих на цукровий діабет, що входять у великі багатоцентрові дослідження недостатності кровообігу, показує, що бета-блокатори знижують смертність і полегшують симптоматику помірною та важкою недостатності кровообігу в тій же мірі, як і у хворих без діабету. На підставі результатів багатоцентрових клінічних досліджень такі бета-блокатори рекомендовані для лікування хворих на цукровий діабет з недостатністю кровообігу: метопролол (дослідження MERIT-HF, 2000 рік), бісопролол (дослідження CIBIS II, 1999 год), карведилол (дослідження COPERNICUS, 2001 рік і COMET , 2003 рік) [19-23].

Застосування метопрололу ліпорастворімого бета 1 селективного блокатора рецепторів, без внутрішньої симпатичної активності і вазоділятірующее властивостей, в дослідженні MERIT-HF у 3991 хворого із застійною серцевою недостатністю II-IV cтепени тяжкості по NYHA призвело до достовірного зниження смертності на 34%.

Використання 1,25-10 мг бісопрололу, липо- і гідрорастворімого бета 1 селективного блокатора рецепторів, без внутрішньої симпатичної активності і вазоділятірующее властивостей, в дослідженні CIBIS II у 2647 хворих із застійною серцевою недостатністю III-IV cтепени тяжкості по NYHA також призвело до 34% зниження смертності.

Дослідження COPERNICUS було першим рандомізованим, плацебо-контрольованим дослідженням, яке продемонструвало суттєві переваги бета-блокади карведилолом у хворих з тяжкою ХСН. У дослідження увійшли 2283 хворих зі стабільним перебігом важкої ХСН, з фракцією викиду <25%. Карведилол, ліпорастворімий неселективний бета-блокатор адренорецепторів з альфа1-блокуючими властивостями, без внутрішньої симпатичної активності, з вазоділятірующее властивостями, застосовувався на тлі оптимізованої стандартної терапії інгібіторами АПФ, діуретиками і, в багатьох випадках, препаратами наперстянки. Дослідження було перервано передчасно в березні 2000 року, так як було виявлено високодостоверное поліпшення виживаності в групі, що одержувала карведилол. Загальна смертність в групі карведилолу достовірно високо знижувалася на 35% (р <0,00013). В даний час саме карведилол є препаратом вибору у хворих на цукровий діабет з тяжкою застійною ХСН.

У зв'язку з цим не дивно, що рекомендації 2007 року підкреслюють необхідність використання бета-блокаторів на тлі терапії АПФ-інгібіторами у хворих на цукровий діабет з явищами серцевої недостатності.

При цьому препаратом вибору є карведилол. Наявність укарведілолу властивостей неселективного бета-адреноблокатора робить цілком виправданим побоювання, що його застосування може супроводжуватися збільшенням ризику розвитку декомпенсації вуглеводного обміну у хворих на цукровий діабет і в той же час ускладнювати своєчасну діагностику гіпоглікемічних станів, ймовірність розвитку яких у хворих з вираженою застійною серцевою недостатністю, які отримують цукрознижувальні препарати, особливо висока.

Крім того, використання препарату з альфа-адреноблокуючою активністю супроводжується, як правило, збільшенням периферичного кровотоку, що веде до збільшення доставки глюкози до периферичних тканин, посиленням її тканинного споживання і зниженням у зв'язку з цим проявів їх інсулінорезистентності. При цьому збільшення периферичного кровотоку у хворих з недостатністю кровообігу і зниженою фракцією викиду лівого шлуночка неминуче призведе до зниження фракції церебрального кровотоку, погіршить доставку глюкози до його центрам, що регулює компенсаторні реакції організму на гіпоглікемію, ніж ще більш загострить небезпека її несприятливих серцево-судинних наслідків.

Ось чому цілком доречно очікувати, що застосування неселективного бета-адреноблокатора з додатковою альфа-адреноблокуючою активністю в умовах підвищеного ризику розвитку гіпоглікемічних станів (недостатність кровообігу, цукрознижувальна терапія і прийом АПФ-інгібіторів) може реально підвищити ризик розвитку гіпоглікемії і їх несприятливих наслідків у хворих на цукровий діабетом і реально знизити число хворих із застійною серцевою недостатністю, які отримують користь від застосування даного препарату.

На жаль, адекватні відомості про вплив карведилолу на частоту розвитку гіпоглікемії у хворих на цукровий діабет з вираженою серцевою недостатністю практично відсутні.

Для оцінки безпеки застосування карведилолу у хворих на цукровий діабет 2-го типу з серцевою недостатністю, які лікуються АПФ-інгібіторами, ми обстежили 13 хворих на цукровий діабет 2-го типу з серцевою недостатністю, обумовленою наявністю ішемічної хвороби серця. Критерієм включення була наявність у хворих фракції викиду лівого шлуночка менше 45% і наявність клінічних ознак серцевої недостатності: зниження толерантності до фізичного навантаження, задишки при фізичному навантаженні, жорсткого дихання в легенях при аускультації і набряків нижніх кінцівок.

Група складалася з 10 чоловіків і 3 жінок, вік яких коливався від 51 до 70 років, середній вік - 59,8 ± 6,7 року. Гіпертонічна хвороба II-III ст. відзначалася у 10 хворих. У 3 хворих підйом артеріального тиску був пов'язаний з наявністю у них діабетичної нефропатії. У жодного з хворих не було виявлено ознак ниркової недостатності. Серед обстежених хворих ожиріння було відзначено у 10 хворих (ожиріння I ст. - 8 осіб, II ст. - 2 особи). Всі хворі до включення в дослідження отримували АПФ-інгібітори (периндоприл - 2 людини і еналаприл - 11 осіб) і бета-адреноблокатори (атенолол - 9 осіб, метопролол - 3 людини, бісопролол - 1 особа). Терапія пероральними цукрознижувальними препаратами проводилась у 2 хворих (сульфаніламіди - у 1 людини, бігуаніди + сульфаніламіди - у 1 людини). 7 осіб перебували на інсулінотерапії, комбіновану терапію (пероральні цукрознижувальні препарати (ПССП) + інсулінотерапія) отримували 4 людини. Середній рівень глікемії при включенні в дослідження склав - 7,1 ± 2,1 ммоль / л, глікозильований гемоглобін - 8,4 ± 1,4%. Анамнез гипогликемий відзначався у 4 хворих. У жодного з хворого не було анамнезу тяжкої гіпоглікемії, що послужили причиною їх госпіталізації або екстреної допомоги з боку третіх осіб.

Дослідження складалося з трьох етапів спостереження: 1-го етапу вихідного обстеження при включенні; 2-го етапу повторного обстеження після заміни вихідного бета-адреноблокатора на карведилол, середня тривалість терапії - 62,0 ± 17,4 дня, середня доза карведилолу - 25 ± 12,5 мг / добу, і 3-го етапу заключного обстеження після скасування карведилола і повернення до вихідної терапії (середня тривалість - 56,5 ± 21,8 дня).

Кожне з обстежень включало в себе: безперервний моніторинг глюкози системою CGMS Gold, Medtronic MiniMed USA; визначення рівня глікозильованого гемоглобіну (HbA1c); ехокардіографію з оцінкою діастолічної дисфункції міокарда; контроль артеріального тиску.

При першому, другому і третьому обстеженні не відзначалося статистично достовірних відмінностей рівнів систолічного і діастолічного артеріального тиску (табл. 2).

Середні показники глікемії натще і через 2 години після їжі у хворих на цукровий діабет 2-го типу з ХСН до, під час і після лікування карведилолом не змінилися (р> 0,05). На всіх етапах обстеження не було зафіксовано і достовірної динаміки гликированного гемоглобіну (табл. 3). Отримані дані свідчать про те, що зміна типу бета-адреноблокатора не супроводжувалося істотною зміною показників компенсації вуглеводного обміну у хворих на цукровий діабет з ХСН.

При аналізі даних моніторування концентрації глюкози в крові за допомогою системи CGMS були отримані наступні дані.

Заміна вихідного бета-адреноблокатора на карведилол супроводжувалася статистично достовірним зменшенням середньої кількості зниження епізодів глікемії нижче фізіологічного рівня (глікемія <4,5 ммоль / л) (початково - 2,1 ± 1,9 епізоду / людини; на карведилол - 0,2 ± 0,4 епізоду / людини, р <0,05). Після скасування карведилола відзначалося збільшення випадків глікемії <4,5 ммоль / л (0,8 ± 0,9 епізоду / людини, р <0,05) (рис. 1).

Мал. 1. Частота епізодів глікемії нижче фізіологічного рівня (<4,5 ммоль / л) у хворих на цукровий діабет 2-го типу з серцевою недостатністю до, на фоні і після лікування карведилолом

Прийом карведілолу вплинув на загальну тривалість епізодів, що супроводжуються низьким рівнем глікемії. До призначення карведилолу загальний час глікемії <4,5 ммоль / л склало 80,6 ± 105,4 хв. На тлі терапії карведилолом відзначалося достовірне зниження загальної тривалості епізодів глікемії <4,5 ммоль / л до 0,9 ± 2,0 хв. При поверненні до вихідної терапії зареєстровано статистично достовірне наростання тривалості періодів глікемії нижче фізіологічного рівня до 31,3 ± 51,4 хв (рис. 2).

Мал. 2. Загальна тривалість епізодів глікемії нижче фізіологічного рівня (<4,5 ммоль / л) у хворих на цукровий діабет 2-го типу з серцевою недостатністю до, на фоні і після лікування карведилолом

Епізоди важкої гіпоглікемії (<2,5 моль / л) відзначалися до прийому карведилолу (1,2 ± 1,6 епізоду / людини) і після його відміни (0,5 ± 0,8 епізоду / людини), на тлі терапії карведилолом випадки тяжкої гіпоглікемії не зареєстровані (рис. 3).

Мал. 3. Частота епізодів тяжкої гіпоглікемії (глікемія <2,5 моль / л) у хворих на цукровий діабет 2-го типу з серцевою недостатністю до, на фоні і після лікування карведилолом

Результати проведеного дослідження виявилися для нас абсолютно несподіваними.

Максимум, на який нам, здавалося, можна було розраховувати, це те, що в умовах вираженої серцевої недостатності карведилол за рахунок додаткового гемодинамически сприятливого впливу на периферичний кровообіг і поліпшення за рахунок цього загального стану хворих не буде достовірно відрізнятися по частоті розвитку гіпоглікемії від аналогічного впливу селективних бета-блокаторів.

Однако ми «прорахуваліся». Заміна селективних бета-блокаторів на карведилол супроводжувалася достовірним об'єктивним зменшенням частоти виникнення і зниженням тривалості епізодів гіпоглікемії.

Більш того, при застосуванні карведилолу повністю зникали важкі форми гіпоглікемічних станів, які до початку прийому карведилолу відзначалися, а після його скасування знову з'являлися у хворих на цукровий діабет з вираженою застійною серцевою недостатністю на тлі прийому селективних бета-блокаторів.

Дані дослідження GEMINI, що включали в себе порівняння впливу карведилолу і метопрололу на показники гіпоглікемії у хворих на цукровий діабет 2-го типу, які отримували іАПФ і / або АТ-блокатори [24] з приводу артеріальної гіпертонії, в певній мірі не суперечать нашим спостереженням.

Дослідження GEMINI є рандомізоване, подвійне сліпе, багатоцентрове, контрольоване клінічне дослідження «Глікемічний контроль при цукровому діабеті: порівняння карведилолу і метопрололу у гіпертоніків (The Glypcemic Effect in Diabetes Mellitus: Carvedilol-Metоprolol Comparison in Hypertensives - GEMINI). У дослідженні cравнівался метаболічний ефект додавання вищевказаних бета-блокаторів до лікування осіб з цукровим діабетом 2-го типу і артеріальною гіпертонією, які вже отримують блокатори ренін-ангіотензинової системи [24]. У дослідження були включені 1210 хворих, з яких 726 після рандомізації отримували метапролол (середня доза 104,7 мг / добу), 424 - карведилол (середня доза 15,6 мг / добу).

Дослідження GEMINI тривало п'ять місяців. Було виявлено, що додавання метопрололу і карведилолу в однаковій мірі знижувало систолічний та діастолічний тиск. Однак метаболічні наслідки додавання цих бета-блокаторів виявилися різними. Так, при прийомі карведилолу на відміну від метопрололу відзначався достовірно більш стабільний рівень глікованого гемоглобіну A1c (середні зрушення HbA1c на Карведилолу 0,02%, p = 0,65; на метопролол - 0,15%, p <0,001) і достовірне зниження резистентності до інсуліну (на карведилолу резистентність знижувалася на 9,1%, p = 0,004; на метопролол - на 2%, p = 0,48).

Крім того, в дослідженні GEMINI за допомогою спеціального опитувальника оцінювалася вираженість клінічної симптоматики цукрового діабету, згрупованої в 8 груп, що відображають різні сторони психічного стану, нейропатії, кардіології, офтальмології, гіперглікемії та гіпоглікемії. За даними опитування GEMINI додавання карведилолу до терапії хворих на цукровий діабет 2-го типу вело до вірогідного зменшення частоти появи симптомів гіпоглікемії (-12; 95% CI -0,23, -0,02; p = 0,02). При додаванні метопрололу будь-яких достовірних зрушень в частоті симптомів гіпоглікемії виявлено не було (0, -0,08, 0,08; p = 0,98) [25].

У той же час при використанні об'єктивних даних про рівні глікемії, одержуваних при контролі глюкози крові протягом дня самими хворими, достовірних відмінностей по частоті гипогликемий отримано не було. Так, безсимптомна гіпоглікемія відзначалася у 11,6% хворих на карведилол і у 10,3% хворих на метопролол (p = 0,46). Об'єктивно підтверджені симптоми гіпоглікемії на Карведилолу відзначалися у 8,4% хворих, а на метопролол - у 8,8% (p = 0,81).

Незважаючи на те, що автори дослідження GEMINI підкреслюють, що методично оцінка епізодів гіпоглікемії в їх дослідженні була недостатньо досконала, з нього цілком очевидно випливає висновок про те, що карведилол щодо гипогликемий, по крайней мере, не більш небезпечний, ніж метопролол. І це незважаючи на те, що при застосуванні карведилолу відзначалося достовірне зниження інсулінорезистентності, тобто ризик розвитку гіпоглікемії об'єктивно зростав.

Російські дослідники з Томського кардіологічного центру [26], аналізуючи застосування карведилолу російського виробництва у хворих на цукровий діабет 2-го типу з артеріальною гіпертонією, зафіксували не тільки зниження рівня артеріального тиску і поліпшення показників перфузії головного мозку, але і достовірне зниження рівня глюкози в крові після прийому їжі, що також може свідчити про покращення у цих хворих чутливості до інсуліну. У всякому разі, знову було виявлено, що застосування карведилолу об'єктивно підвищує ризик розвитку гіпоглікемії. Московські дослідники, використовуючи російський карведилол у хворих на цукровий діабет 2-го типу з початковими проявами діастолічної дисфункції лівого шлуночка, в свою чергу відзначають достовірне зниження тощаковой глюкози в крові хворих [27]. Висновок напрошується цілком аналогічний. На жаль, ні в одній з цих робіт спеціальна оцінка ризику розвитку гіпоглікемії не притягнула уваги дослідників.

У російському багатоцентровому дослідженні АКОРД при спостереженні за 592 хворими на артеріальну гіпертонію, ожирінням або цукровим діабетом терапія карведилолом не супроводжувалася вираженим зміною рівня глюкози в крові [28]. Тільки 154 хворих одночасно отримували цукрознижувальні препарати. Про явища гіпоглікемії в роботі не згадується. Ясно тільки те, що препарат не викликає вираженого погіршення показників вуглеводного обміну. А цього, власне, важко було б і очікувати при наявності його вазоділятірующее властивостей.

Цікаво, що ще в одній роботі, проведеної дослідниками, раніше описаних зниження рівня глюкози при застосуванні карведилолу, вони ж при обстеженні іншої групи хворих на цукровий діабет 2-го типу з явищами ізольованою діастолічної недостатності кровообігу III-IV функціонального класу (за класифікацією NYHA) вже не виявлено достовірного зниження рівня глюкози в крові [29]. На жаль, і в цій роботі можливість розвитку у подібних хворих гипогликемий не була прийнята до уваги.

І все ж результати цього дослідження нагадують отримані нами дані. Адже ми теж достовірного зміни рівня глюкози та глікозильованого гемоглобіну в групі хворих, які отримували карведилол, не виявили. Що ж стосується наших результатів з оцінки вираженості і частоти гіпоглікемій у подібного контингенту хворих за допомогою найсучасніших методів її фіксації, то до сих пір аналоги її нам поки не зустрічалися.

Безумовно, тільки подальші дослідження зможуть достовірно пояснити механізми виявленої «гипогликемической» безпеки карведилолу в умовах вираженої серцевої недостатності.

Карведилол відрізняється від всіх інших бета-блокаторів рядом додаткових властивостей, які, ймовірно, мають клінічне значення: він надає альфа1-адреноблокуючу дію, відрізняється високою ліпофільність, попереджає розвиток толерантності до нітратів і проявляє виражену антиоксидантну активність. За ступенем ліпофільності він перевершує всі ліпофільні бета-адреноблокатори: ацебутолол, бетаксолол, бісопролол, метопролол, тимолол [30]. Доведено, що ліпофільні бета-адреноблокатори, які здатні більш легко проникати через гематоенцефалічний бар'єр, підвищують активність вагуса, знижують можливість шлуночкової фібриляції і знижують ризик раптової смерті [31-36].

Основні механізми розвитку «гипогликемической» безпеки карведилола також можуть бути, в першу чергу, пов'язані з його альфа-блокуючими властивостями.

Відомо, що активізація адренергической нервової системи є вирішальним фактором для ліквідації гіпоглікемічних станів [37]. Блокада альфа 1 -адренорецепторів при гіпоглікемії запобігає надлишкову дилятацию периферичних судин, підтримуючи таким чином нормальний кров'яний тиск і стабілізуючи церебральний кровотік.

Збільшення останнього при прийомі карведилолу описано багатьма дослідниками [26]. Вазодилятации мозкових судин сприяє і прямий вплив карведилолу на їх альфа 1 адренорецептори [38].

Блокада альфа-адренорецепторів клітин регуляторних центрів ЦНС потужно підсилює розвиток адренергической і нейроглікопеніческой симптоматики, пов'язаної зі зниженням рівня глюкози в крові, що веде до своєчасної активації компенсаторних механізмів гіпоглікемії, порушених у хворих на цукровий діабет [38].

До цих механізмів відноситься збільшення під впливом блокади альфа-адренорецепторів секреції глюкагону [38] і одночасне виражене пригнічення стимульованого катехоламинами споживання глюкози периферійними тканинами, особливо жирової [39].

Особливе місце в збільшенні ризику розвитку гіпоглікемії у хворих на цукровий діабет з вираженою хронічною серцевою недостатністю займає зміна регуляції процесу глікогенолізу в печінці.

У фізіологічних умовах регуляція цього процесу пов'язана з активацією в першу чергу бета 2 -адренорецепторів [40]. У той же час активації печінкового глікогенолізу можлива і при стимуляції альфа 1 -адренорецепторів [40].

В умовах вираженої застійної серцевої недостатності, що супроводжується різким наростанням гіперсимпатикотонії і гіпоксії печінкової тканини, зумовленої системної вазоконстрикцией, змінюється вплив різних блокаторів на процеси глікогенолізу і неоглюкогенезу, порушуючи здатність печінки брати участь в компенсаторних процесах, пов'язаних зі зниженням рівня глюкози в крові. Зниження рівня гіперсимпатикотонії і печінкової вазоконстрикції при застосуванні блокаторів нормалізує дану ситуацію. Так, було показано, що комбінована альфа- і бета-адренергіческіх блокада збільшує секрецію глюкози печінкою [41].

Таким чином, зміна регуляторних механізмів компенсації гіпоглікемічних станів, що виникає при розвитку вираженої застійної серцевої недостатності у хворих на цукровий діабет, робить неселективний бета-адреноблокатор з альфа1-блокуючими властивостями карведилол найбільш безпечним бета-блокатором в умовах підвищеного ризику розвитку гіпоглікемії.

На закінчення хочеться нагадати, що тільки карведилол достовірно покращує прогноз хворих з ХСН в поєднанні з цукровим діабетом. Ні бісопролол, ні метопролол CR / XL не роблять істотного впливу на перебіг ХСН у хворих на цукровий діабет [30]. А такі хворі становлять до 20-30% від усіх хворих ХСН. Важко позбутися думки, що вищеописана «гипогликемическая» безпеку карведилолу грає при цьому одну з провідних ролей.

Розвиток важкої недостатності кровообігу у хворих на цукровий діабет це перехід в принципово інший стан. З принципово іншим рівнем смертності та іншими діючими механізмами розвитку ускладнень. Ось чому дію лікарських засобів у подібних хворих може значно відрізнятися від їх проявів у пацієнтів без ознак ХСН. У цих умовах раніше «неможливе» може виявитися практично єдино чинним.

Будьте клініцистами, реально оцінюйте стан хворого і реальні наслідки специфічної лікарської терапії в даній конкретній ситуації.

література

1. The CONSENSUS trial study group. Effect of enalapril on mortality in severe congestive heart failure // N Engl J Med. 1987; 316: 1429-1435.
2. The SOLVD investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fraction and congestive heart failure // N Engl J Med. 1991; 325: 293-302.
3. Cohn JN, Johnson G., Ziesche S. et al. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure // N Engl J Med. 1991; 325: 303-310.
4. Packer M., Poole-Wilson PA, Armstrong PM et al. on behalf of the ATLAS Study Group. Comparative effects of low doses of the angiotensin converting enzyme inhibitor lisinopril on morbidity and mortality in chronic heart failure. Submitted, 1998..
5. The NETWORK investigators. Clinical outcome with enalapril in symptomatic chronic heart failure; a dose comparison // Eur Heart J. 1998; 19: 481-489.
6. Suskin N., McKelvie RS, Roteaus J., Sigouin C., Wiece KE, Yusuf S. Increased insulin and glucose levels in heart failure // J Am Coll Cardiol. 1998; 3 (suppl): 249 A.
7. Schindler DM, Kostis JB, Yusuf S. et al. For the SOLVD investigators. Diabetes mellitus: a predictor of morbidity and mortality in the studies of left ventricular dysfunction (SOLVD) trials and registry // Am J Cardiol. 1996; 77: 1017-1020.
8. Clark CM, Perry RC Type 2 diabetes and macro vascular disease. Epidemiology and etiology // Am Heart J. 1999.
9. Chae CU, Glynn RJ, Manson JE, Guralnik JM, Taylor JO, Pfeffer MA Diabetes predicts congestive heart failure risk in the elderly // Circulation. 1998; 98 (suppl I); 721.
10. Detry JM The pathophysiology of myocardial ischaemia // Eur Heart J. 1996; 17 (suppl G): 48-52.
11. Youkoyama I., Momomura S.-I., Ohtake T. et al. Reduced myocardial flow reserve in non-insulin-dependent diabetes mellitus // J Am Coll Cardiol. 1997; 30: 1472-1477.
12. Lundb? Ck K. Diabetic angiopathy: a specific vascular disease // Lancet. 1954; 2: 377-379.
13. Ewing D. Cardiac autonomic neuropathy. In: Jarret R, ed. Diabetes and heart disease. Amsterdam: Elsevier. 1984: 99-132.
14. Amato L., Paolisso G., Cacciatore F. et al. On behalf of the observatorio geriatrico regione campania group. Congastive heart failure predicts the development of non-insulin dependent diabetes mellitus in the elderly // Diabetes Metab. 1997; 23: 213-218.
15. Mosterd A., Cost B., Hoes AW, de Bruijne MC, Decrers JW, Hofman A. et al. The prognosis of heart failure in the general population. The Rotterdam Study // Eur Heart J. 2001; 22: 1318-1327.
16. De Groote P., Lamblin N., Mouquet F., Plichon D., McFadden E., Van Belle E. et al. Impact of diabetes mellitus on long-term survival in patients with congastive heart failure // Eur Heart J. 2004; 25: 656-662.
17. Thrainsdottir IS, Aspelund T., Hardarson T., Malmberg K., Sigurdsson G., Thorgeirsson G., Gudnason V., Ryden L. Glucose abnormalities and heart failure prognosis in the population based Reykjavik Study // Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2005; 12: 465-471.
18. Guidelines on diabetes, pre-diabetes and cardiovascular diseases: full text // Eur Heart J. 2007; 1-72.
19. Haas SJ, Vos T., Gilbert RE, Krum H. Are? -Blockers as efficacious in patients with diabetes mellitus as in patients without diabetes mellitus who have chronic heart failure ? A meta-analysis of large-scale clinical trials // Am Heart J. 2003; 146: 848-853.
20. Hjalmarson A., Goldstein S., Fagerberg B., Wedel H., Waagstein F., Kjekshus J. et al. For the MERIT-HF Study Group. Effects of controlled-release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well-being in patients with heart failure: The Metoprolol CR / XL Randomized intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) // JAMA. 2000; 283: 1295-1302.
21. Deedwania PC, Giles TD, Klibaner M., Herlitz J., Hildebrandt P., Kjekshus J., Spinar J., Vitovec J., Stanbrook H., Wikstrand J. MERIT-HF Study Group. Efficacy, safety nd tolerability of metoprolol CR / XL in patients with diabetes and chronic heart failure: experiences from MERIT-HF // Am Heart J. 2005; 149: 159-167.
22. Packer M., Coats AJ, Fowler MB, Katus HA, Krum H., Mochacsi P. et al. for the Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival in severe chronic heart failure // N Engl J Med. 2001; 344: 1651-1658.
23. Pool-Wilson PA, Swedberg K., Cleland JG, Di Lenarda A., Hanrath P., Komajda M. et al. for the COMET Investigators. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomized controlled trial // Lancet. 2003; 57: 601-609.

За іншим списком літератури звертайтеся до редакції.

Ан. А. Александров, доктор медичних наук, професор
І. І. Чукаева *, доктор медичних наук, професор
О. А. Шацька **, кандидат медичних наук
С. С. Кухаренко **, кандидат медичних наук
Е. Н. Дроздова **
М. Н. ЯДРИХИНСЬКИЙ **, кандидат медичних наук

* РГМУ, ** ФГУ Ендокринологічний науковий центр Міністерства охорони здоров'я, Москва

Контактна інформація про авторів для листування: [email protected]

Купити номер з цією статтей в pdf