Синтетичні активатори перетворили кави в ліки від діабету

молекула кофеїну

Біоінженери розробили білки - синтетичні транскрипційні регулятори, які в клітинах активуються кофеїном. Для «включення» такого білка і запуску експресії підконтрольних йому генів досить фізіологічно значущих концентрацій кофеїну, які містяться в каві, чаї та енергетичних напоях. Роботу кофеїн-залежних регуляторів перевірили на практиці на модельних мишах з діабетом другого типу. Споживання кави призводило до зниження рівня глюкози у мишей з діабетом і імплантованими клітинами, експресуючими синтетичний гормон в присутності кофеїну. Стаття опублікована в Nature Communications.

Кофеїн споживається у всьому світі у великих кількостях, тому вчені розглядають цю речовину як дешевий і нетоксичний препарат, який можна застосовувати в різних медичних додатках. Наприклад, вчені з швейцарської вищої технічної школи Цюріха запропонували використовувати кофеїн в якості індуктора для вироблення самим пацієнтом ліки проти діабету. Для цього вчені розробили штучні білки-активатори, що реагують на кофеїн і складаються з декількох функціональних блоків. Генетична конструкція, що кодує активатор, вбудована в ДНК клітин, які можна ввести в підшлункову залозу.

Рецептором кофеїну в цій системі є синтетичне одноланцюговий антитіло, яке утворює пару з такою ж молекулою (димеризуется) у відповідь на зв'язування кофеїну в мікромолярних концентраціях. Саме в таких концентраціях, наприклад, кофеїн присутній в крові людини після вживання містять його напоїв.

Перша версія синтетичного регулятора містила кофеїн-зв'язуючий, ДНК-зв'язуючий і трансактіваторний домени і реагувала на 100 микромоль чистого кофеїну. Потім дослідники «пришили» кофеїн-зв'язує антитіло до білків, що запускає один з клітинних сигнальних каскадів, що ведуть до запуску транскрипції одночасно з багаторазовим посиленням сигналу. В цьому випадку система реагувала вже на концентрації від 1 до 0,01 микромоль кофеїну. Фінальна версія системи отримала назву С-STAR (caffeine-stimulated advanced regulators).

Схема роботи кофеїн-зв'язуючого синтетичного активатора. Кофеїн-чутливий домен (aCaffVHH) димеризуется в присутності кофеїну і може бути використаний для безпосередньої активації транскрипції або посилення сигналу

Daniel Bojar et al / Nature Communications 2018

Після розробки кофеїн-індукованої системи дослідники перевірили її функціональність на тварин. Модельним мишам з діабетом другого типу, викликаного ожирінням, з порушеною чутливістю до інсуліну, імплантували мікрокапсули з клітинами, що містять систему С-STAR. Замість репортерного білка система активувала експресію синтетичного гормону - глюкагон-подібного пептиду , Який раніше був розроблений для зниження рівня глюкози в крові при діабеті. Піддослідних мишей поїли помірно міцною кавою кімнатної температури, і протягом двох тижнів у тварин нормалізувався рівень глюкози в крові натще і знизилася вага. При цьому критичного падіння рівня глюкози у відповідь на підвищене споживання кави не спостерігалося.

Автори роботи пояснюють, що імплантуються в черевну порожнину мікроконтейнери, подібні до тих, що використовувалися на мишах, вже використовували в клінічних випробуваннях для терапії діабету на людях, так що кофеїн-индуцируемую систему С-STAR теоретично можна перевіряти на реальних пацієнтах.

Для лікування діабету дослідники раніше пропонували і більш екзотичні способи, наприклад, ін'єкцію в мозок фактора росту фібробластів (FGF1).

Дарина Спаська