Протеїн С і хронічна венозна недостатність при пиці нижніх кінцівок

1. Пацієнти і методи дослідження
2. Отримані результати
3. Обговорення і висновок

Рожа особи і рожа нижніх кінцівок як гостре стрептококової захворювання зустрічається повсюдно, без тенденції до зниження в найближчому майбутньому. Найчастіше запальний процес розвивається на нижніх кінцівках (67%), рідше - на обличчі (24%). Багато авторів вказують на зв'язок пики нижніх кінцівок з наявністю соматичних захворювань, таких як ожиріння, цукровий діабет 2-го типу і фонова грибкова інфекція стоп і нігтів. Не менш часто фактором, що привертає до розвитку пики, є хронічна венозна недостатність (ХВН) і хронічна лімфовенозна недостатність (ХЛВН) [1-6].

В останні роки частота виявлення геморагічних форм пики помітно наростає, що змушує дослідників особливу увагу приділяти стану судинної стінки і системи згортання крові в цілому [7-10].

Протеїн С, вітамін К-залежна протеаза, синтезується в печінці, звідки надходить в кровотік. У нормі він знаходиться в неактивному стані. При інфекційно-запальних процесах в крові спостерігається зв'язування протеїну С з кофактором (протеїном С) і подальше його взаємодія з тромбомодуліном і ендотеліальних рецептором протеїну С. Активоване протеїн С (АПС) пригнічує каскадний механізм згортання на ранній стадії тромбінообразованія (за рахунок інактивації Va і VШа факторів згортання). Іншою важливою його функцією є здатність прискорювати плазминоген-залежний лізис тромбу, що є прямим проявом його ангіопротекторного властивостей. Зниження протеїну С корелює з рівнем плазміногену в крові при інфекційно-септичних станах [11-19].

Різні дослідження показали, що зміна реакцій активації протеїну С викликає різке збільшення продукції інтерлейкіну-6 та інтерлейкіну-8, фактора некрозу пухлини та інших цитокінів і знижує толерантність організму до різних ендотоксинів. Отримані докази того, що протеїн С не тільки блокує активацію лейкоцитів, а й регулює активність матричних металопротеїназ, що викликають деградацію екстрацелюлярного матриксу і локальне виразка [18, 19, 22-26].

Запобігання ендотеліальної дисфункції мікроциркуляторного русла ефективно використовується для профілактики і лікування багатьох захворювань [18, 19]. На цьому тлі роль протеїну С (одного з ключових ендотелій-залежних антикоагулянтів) у формуванні дисфункції судинної стінки при пиці вивчена слабо.

Ми спробували заповнити наявний пробіл, вивчивши динаміку протеїну С у хворих пикою нижніх кінцівок (з наявністю і без наявності хронічної венозної недостатності) в порівнянні з хворими пикою особи і здоровими добровольцями для уточнення патогенезу і визначення доцільності проведення замісної (антитромботичної) терапії.

Пацієнти і методи дослідження

Обстежено 60 осіб віком від 25 до 71 року з діагнозом «рожа нижніх кінцівок II ступеня тяжкості» (36) і «рожа особи II ступеня тяжкості» (24). Еритематозна форма пики була встановлена ​​в 33% всіх спостережень (в 52% при пиці особи), еритематозно-бульозна в 15%, еритематозно-геморагічна в 22% і бульозної-геморагічна в 30% випадків. Еритематозно-геморагічна (11 випадків) і бульозної-геморагічна (15 випадків) рожа розвивалися на нижніх кінцівках частіше, ніж на обличчі (2 і 3 випадки відповідно). Частота геморагічних порушень була достовірно вище при місцевому запальному процесі (78%) на нижніх кінцівках в порівнянні з особою (20%); відношення шансів (ВШ) = 9,9 [2,8; 34,7].

Первинна рожа особи (16 жінок, 8 чоловіків) діагностовано в 92% випадків і переважала у жінок. При пиці нижніх кінцівок випадки первинної пики реєструвалися в 50%, повторної в 31% і рецидивуючої в 19%; на відміну пики особи: первинної (92%), повторної (4%) і рецидивуючої (4%). Ризик рецидиву пики був статистично достовірно вище при локалізації запального вогнища на ногах в порівнянні з особою (ЗОШ) = 5,55 [1; 51,2], p = 0,009.

При пиці нижніх кінцівок гендерне співвідношення було таким самим (чоловіків - 17, жінок - 19). Серед супутніх захворювань звертала на себе увагу висока (88%) частота мікозів стоп і оніхомікозів. У 11 хворих було ожиріння від 2-ї до 4-го ступеня, у 5 хворих субкомпенсований цукровий діабет 2-го типу.

У хворих пикою особи фонова патологія в 37,5% була представлена ​​шкірними захворюваннями (завушний дерматит, стрептодермія, псоріаз) і в 29% - хронічної ЛОР-патологією (отит, тонзиліт, риніт). Цукровий діабет 2-го типу - у чотирьох осіб.

Пацієнти перебували на стаціонарному лікуванні у відділенні пики ІКБ № 2 м Москви. 32 хворим призначена антибактеріальна монотерапія: бензилпеніциліну новокаїнова сіль внутрішньом'язово по 0,6 млн МО два рази на добу (7-10 днів) і ще двом хворим - цефалоспорини (цефазолін) внутрішньом'язово по 1 г 3 рази на добу (5 днів). Комбінована терапія з двох антибіотиків (пеніциліну новокаїнова сіль внутрішньом'язово по 0,6 млн МО два рази на добу (7-10 днів) і Ципролет per os по 0,5 г два рази на добу (10 днів)) проведена 14 хворим. 12 осіб проліковані комбінацією з трьох антибіотиків (пеніциліну новокаїнова сіль внутрішньом'язово по 0,6 млн МО два рази на добу (7 днів) + ципрофлоксацин внутрішньовенно по 800 мг на добу (3 дні) з подальшим переведенням на 1 г на добу per os (10 днів) + цефазолін внутрішньом'язово по 1 г 3 рази на добу (5 днів)). Додатково пацієнти отримували: антигістамінні препарати (Зодак, діазолін), місцеву фізіотерапію і регулярну обробку бешихового вогнища нижніх кінцівках дубильними розчином перманганату калію. Пацієнти, які беруть участь в дослідженні, не отримували лікарські засоби з спрямованим дією на стан системи гемостазу. Середній термін перебування хворих в стаціонарі з пикою нижніх кінцівок склав 11,9 ± 4,1 дня; з пикою особи - 8,4 ± 1,6 дня.

Дослідження ключових показників системи гемостазу проводили на початку захворювання (1-3 день - 1-я точка), в динаміці (4-6 і 7-10 день - відповідно точки 2, 3) і в періоді реконвалесценції (11-15 дні хвороби - 4-я точка дослідження). Кожному третьому хворому пикою нижніх кінцівок проводилося катамнестичних дослідження (через 5 місяців після виписки зі стаціонару), що дозволяє розмежувати зміни, викликані пикою, від фону супутніх захворювань.

Контрольна група складалася з 32 здорових осіб у віці від 24 до 50 років в рівному співвідношенні чоловіків і жінок.

Вміст протеїну С в плазмі крові визначали на автоматичному коагулометре SYSMEX CA-500 (Siemens Healthcare, США, реагенти Siemens AG, Німеччина) в експрес-лабораторії дитячої міської клінічної лікарні № 13 ім. Н. Ф. Філатова ДЗ р Москви спільно з лікарем клінічної лабораторної діагностики Н. К. Лагутіна. Всього опрацьовано 90 зразків плазми.

Статистична обробка отриманих результатів проводилася за допомогою програми Statistica 10.0 for Windows 7.0. Критичний рівень значущості (достовірності) був прийнятий як p <0,05. У таблиці результати наведені як Mе + s (медіана і стандартне відхилення). У разі статистично значущих відмінностей між групами обчислювалося відношення шансів (ВШ) і 95% довірчий інтервал (ДІ) (ЗОШ [-95% ДІ; + 95% ДІ]).

Отримані результати

Вихідні значення протеїну С на 1-3 дні хвороби (при надходженні) в групі хворих пикою нижніх кінцівок були нижче (81,9 ± 4,9%), ніж у хворих пикою особи (94,1 ± 6,0%) і достовірно нижче контрольних значень (100 ± 5%, р <0,05) (табл. 1).

У міру згасання бешихового вогнища рівень протеїну С поступово відновлювався в обох групах: 119,6 ± 3,1 на 4-6 день хвороби, 129 ± 6,4% на 7-10 день хвороби, 153 ± 4,4% на 11- 15 день хвороби - при пиці особи (р <0,05 між 1/4, 2/4 і 3/4 точками дослідження) і 103 ± 3,2%, 134,5 ± 4,7%, 139 ± 6,7 % при пиці нижніх кінцівок (р <0,05 між 1/4, 2/4 точками дослідження).

Отримані значення протеїну С логічно вкладалися в загальну картину ендотеліальної дисфункції мікроциркуляторного русла, раніше описану нами у хворих пикою [20, 21]. У той же час динаміка протеїну С у окремих хворих: з 49,7% (1-я точка дослідження) до 112% (4-я точка) - приріст 125%; з 48,9% (1-я точка) до 110,7% (4-я точка) - приріст 126%; з 65,5% (1-я точка) до 119,7% (4-я точка) - приріст 86%, заслуговує на увагу як ефективний механізм роботи факторів саногенеза в кровоносній руслі в періоді реконвалесценції (рис. 2, табл. 2) .

У хворих пикою нижніх кінцівок з супутньою хронічною венозною недостатністю активність протеїну С залишалася нижчою за норму протягом всього періоду спостережень (рис. 1).

Так, у хворих пикою нижніх кінцівок без ХВН (n = 28) рівень протеїну С був 99,8 ± 4,7% в гострому періоді хвороби і збільшився до 140 ± 4,5% в стадії реконвалесценції (р <0,001) (табл. 2). При пиці нижніх кінцівок з ХВН початково низький рівень протеїну С - 69,8 ± 8,1% статистично значимо не змінювався в періоді реконвалесценції - 79,15 ± 4,0%, р = 0,21 (табл. 3). Відмінності були настільки виразними, що в публікацію включені всі абсолютні значення протеїну С, отримані у хворих пикою нижніх кінцівок з наявністю (табл. 2) і без наявності ознак ХВН (табл. 3).

Крім того, період реконвалесценції у хворих пикою нижніх кінцівок без ознак ХВН (і позитивною динамікою протеїну С) протікав більш сприятливо, ніж у хворих пикою нижніх кінцівок з супутньою ХВН, що демонструють два клінічних спостереження.

Пацієнт К. (71 рік), діагноз «бульозної-геморагічна рожа правої нижньої кінцівки, II ступеня тяжкості, 2-й пізній рецидив, супутня хронічна лімфовенозна недостатність». Рівень протеїну С при дослідженні: 37,6% на 3-й, 39,9% на 4-й, 61,7% на 9-й, 85,8% на 15-й, 93,4% на 19-й день хвороби. Навіть після виписки, в катамнезе через 5 місяців, рівень С-протеїну залишався нижче рівня здорових осіб - 82,1%. Status localis при надходженні представлений на рис. 2, status localis в динаміці одужання - на рис. 3.

Аналогічний по тяжкості клінічний випадок пики (але без ознак ХВН) демонструє більш сприятливий перебіг хвороби в поєднанні з відновленням рівня протеїну С на 11-й день хвороби.

Пацієнт К. (40 років), діагноз «еритематозно-геморагічна рожа лівої нижньої кінцівки, II ступеня тяжкості, повторна». Рівень протеїну С: 74,5% на 2-й, 74,5% на 3-й, 119,7% на 11-й, 130,2% на 12-й день хвороби. Клінічні ознаки лімфовенозної недостатності відсутні (рис. 4-5).

Відновлення протеїну С до норми спостерігалося на третьому тижні хвороби при пиці особи (108,2 ± 5,1% при надходженні і 144 ± 4,6% при виписці; 1/4 точка - р <0,001); на 4-му тижні хвороби - при пиці нижніх кінцівок без ХВН (99,8 ± 4,7% при надходженні і 140 ± 4,4% при виписці, 1/4 точка - р <0,001) і відсутнє у пацієнтів з пикою нижніх кінцівок і ХВН (69,8 ± 8,1% при надходженні, 79,15 ± 4,07% при виписці; 1/4 точка - р = 0,21) (рис. 6).

Проведене дослідження дозволило довести, що при нормальних значеннях протеїну С (100,0 ± 5,0%) шанси сприятливого перебігу пики нижніх кінцівок достовірно вище (ОШ = 2,89, [0,15; 55]), ніж при пиці нижніх кінцівок з хронічною венозною недостатністю і низьким рівнем протеїну С.

Обговорення і висновок

Як показали проведені нами раніше дослідження [20, 21], рожа супроводжується розвитком прихованого внутрішньосудинного гемолізу і ДВС-подібного синдрому. Дослідження протеїну С доповнило загальну картину змін системи гемостазу при пиці, виявивши дефіцит одного з найважливіших природних антикоагулянтів.

Рівень протеїну С при вступі до групи хворих пикою нижніх кінцівок був нижче, ніж в групі хворих пикою особи, і нижче значень, отриманих в групі здорових осіб. У періоді реконвалесценції активність ендотелій-залежного антикоагулянту відновлювалася у хворих пикою особи і пикою нижніх кінцівок, за винятком пацієнтів з наявністю хронічної венозної недостатності.

Було встановлено, що рівень протеїну С відрізняється рефрактерностью до стандартної терапії пики у таких хворих, а документально підтверджений дефіцит протеїну С супроводжується затягуванням періоду реконвалесценції та подовженням термінів стаціонарного лікування хворих пикою нижніх кінцівок з ознаками ХВН. Значення протеїну С тільки у 7 з 8 хворих з ХВН поверталися до норми через 5 місяців після перенесеної пики.

Відсутність позитивної динаміки протеїну С в процесі лікування пики і затяжний період реконвалесценції у хворих пикою нижніх кінцівок з супутньою ХВН вимагають перегляду існуючої тактики лікувальних заходів. Документально підтверджений дефіцит протеїну С може служити показанням для проведення замісної терапії, починати яку доцільно в гострому періоді хвороби [12, 13]. Згідно з літературними даними ефективність замісної терапії залежить від рівня зниження протеїну С (не нижче 50-60% від норми) [18, 19, 26].

Відшкодування документованого дефіциту протеїну С при пиці може бути перспективним напрямком терапії, спрямованої на лікування хронічної венозної недостатності і зменшення системної запальної відповіді.

література

1. Фазилов В. Х. Стан судинно-тромбоцитарного гемостазу і корекція його порушень при пиці. Автореф. дис. ... к.м.н. Л., 1990..
2. Фролов В. М. Клініка і патогенетичні механізми рецидивуючої пики. Автореф. дис. ... к.м.н. Київ, 1986.
3. Храмцов М. М. Патогенетична і прогностична роль факторів міжклітинних взаємовідносин при бешихове запалення. Автореф. дис. ... д.м.н. М., 2000.
4. Еровіченков А. А. Клініко-патогенетичне значення порушень гемостазу і їх корекція у хворих геморагічної пикою. Автореф. дис. д.м.н. М., 2003.
5. Черкасов В. Л. Патогенез і лікування різних клінічних форм пики і біцилінопрофілактики її рецидивів. Автореф. дис. ... д.м.н. М., 1977.
6. Denis F., Martin C., Ploy MC Erysipelas: microbiological and pathogenic data // Annales de Dermatologie et de Venereologie. 2001, v. 128; № 3, C2; 317-326.
7. Фазилов В. Х. Порушення гемостазу та імунітету при формуванні рецидивів пики, їх терапевтична корекція. Автореф. дис. ... д.м.н. СПб, 1996..
8. Митрофанова М. Ю. Порушення гемостазу та функції ендотелію судин у хворих пикою. Автореф. дис. к.м.н. М., 2010 року.
9. Дубовикова Т. А. Нітроксідергіческій профіль і стан системи згортання крові при геморагічних формах пики. Автореф. дис. к.м.н. М., 2012.
10. Ратникова Л. І., Дубовикова Т. А. Оцінка стану судинно-тромбоцитарного гемостазу у хворих геморагічними формами пики // Журнал інфектології. 2012. Т. 4, № 1, 53-57.
11. Єгорова В. В., Титова М. І., Демидова В. С. Сучасні методологічні аспекти лабораторної діагностики системи протеїну С і значення її дослідження в хірургії // Медичний алфавіт. Сучасна лабораторія. 2013. № 3, 12-17.
12. Liaw PCY, Neuennschwander PF, Smirnov MD Mechanisms by wich soluble endothelial cell protein C receptor modulates protein C and activated protein C function // J. Biol. Che. 2000, vol. 275, № 8; 5447-5452.
13. Dahlback B. Resistance to activated protein C as risk factor for thrombosis : molecular mechanism, laboratory investigation and clinical managements // Semin in hematol. Тисячу дев'ятсот дев'яносто сім, 34 (№ 3); 217-234.
14. Суханов В. А. Запальний коагуляційний відповідь як частина синдрому системної запальної реакції (SIRS) // Інтенсивна терапія. 2006, № 1; 21-23.
15. Светухін А. М., Амірасланов Ю. А., Земляний А. Б. та ін. Особливості порушень системи гемокоагуляції та їх корекція у хворих з гнійно-некротичними формами синдрому діабетичної стопи // Хірургія. 2006. № 10; 30-34.
16. Ерін Д. Н. Роль зниження рівня протеїнів C, S і антитромбіну III при інфекційно-септичний ДВС-синдромі і корекція їх дефіциту кріосупернатантом. Автореф. дис. к.м.н. Барнаул, 1999..
17. Єна Я. М., Платонова Т. Н., Сушко О. А. та ін. Біологічна роль і клінічне значення протеїну С // Лікарська справа. 1992. № 6; 20-25.
18. Климович Л. Г., Козар Е. Ф., Крайнюченко Т. В. та ін. Протизапальні і антикоагулянтні ефекти рекомбінантного активованого протеїну С в комплексній інтенсивній терапії сепсису у новонароджених і грудних дітей після операції на серці / 3-тя Всеросійська конференція Клінічна гемостазіологія і гемореологія в серцево-судинної хірургії: матеріали конференції. 2007. С. 101.
19. Бокерія Л. А., Лобачова Г. В., Харькін А. В., Очаківська Е. Ю., Самсонова Н. Н., Климович Л. Г. Перший досвід застосування рекомбінантного активованого протеїну С в комплексній інтенсивній терапії сепсису у новонароджених і грудних дітей після кардіохірургічних втручань // Дитячі хвороби серця і судин. 2006. № 35. С. 60-64.
20. Фокіна Е. Г., Рослий І. М. Лабораторна оцінка бешихи // Епідеміологія та інфекційні хвороби. Актуальні питання. 2014. № 1; 28-32.
21. Фокіна Е. Г. Деякі особливості первинної пики особи в сучасних умовах // Терапевтичний архів. 2014. № 11; 70-77.
22. White B., Schmidt M. // Activated protein C inhibits lipopolysacchartde-induced nuclear translocation of NFkB and TNF-alpha production in THP-1 monocytic cell line // Br J Haematol. 2000. V. 110. P. 130-134.
23. Esmon CT, Taylor FB Inflammation and coagulation: Linked processes potentialliregulated through a common pathway mediated by protein C // Thromb Haemost. 1991. V. 66. P. 160-165.
24. Esmon CT Role of coagulation inhibitors in inflammation // Thromb. 2001. V. 86. P. 51-56.
25. Coughlin SR Protease-activated receptors in vascular biology // Thromb Haemost. 2001. V. 86. P. 298-307.
26. Bernard GR, Vincent JL Efficacy and safety of recombinant human activated pritein C for severe sepsis // N Engl J Med. 2001. V. 344. P. 699-709.

Е. Г. Фокіна, кандидат медичних наук

ФБУН ЦНІІЕ Росспоживнагляду, Москва

Контактна інформація: [email protected]

Купити номер з цією статтею в pdf