Сучасні підходи до діагностики та лікування первинного раку печінки

Гепатоцелюлярний рак печінки (МЦД) є п'ятою за частотою народження злоякісною пухлиною в світі. До недавнього часу не існувало препаратів, які були б офіційно рекомендовані для лікування МЦД. Результати великого клінічного дослідження і реєстрація сорафеніба (Нексавар) в Європі і США для лікування МЦД, зміна стандартів лікування МЦД визнані ASCO одними з основних досягнень. 18 листопада 2008 року в рамках XII Російського онкологічного конгресу «Байєр Шерінг Фарма» провела сателітний симпозіум, присвячений сучасним підходам до діагностики та лікування МЦД і першому і єдиному системному препарату - Нексаваром, значно що підвищує загальну виживаність при цьому важкому захворюванні.

М.І. Секачева, к.м.н., Москва

О.Г. Скіпенка, професор, Москва

Ю.І. Патютко, професор, Москва

Г.Г. Кармазановскій, професор, Москва

В.В. Бредер, к.м.н., Москва

Епідеміологія та фактори ризику розвитку первинного раку печінки

Епідеміологія гепатоцелюлярного раку (МЦД): найбільша частота МЦД - це країни Південно-Східної Азії, центральна Африка, середня - європейські країни і Росія в тому числі, низька - Канада і Північна Америка.

Поширення МЦД на території нашої країни також різниться. Якщо на Далекому Сході цифри можуть доходити до 10 випадків на 100 тис. Населення, то в центральному регіоні - близько 4-5 випадків на 100 тис. Населення.

Нерівномірність поширеності МЦД пояснюється відмінністю основної причини МЦД і поширеності цієї основної причини. В Європі, Японії і США основними причинами МЦД є вірус гепатиту С, алкоголь і вірус гепатиту В. В Африці і країнах Південно-Східної Азії значно переважають інфіковані вірусом гепатиту В в порівнянні з вірусом гепатиту С. І чим молодша вік піку захворюваності на вірусний гепатит, тим раніше реєструється і пік захворюваності МЦД. Ми також можемо очікувати, що в найближчому майбутньому частота МЦД буде підвищуватися, тому що якраз почалася на початку 90-х рр. минулого століття епідемія вірусного гепатиту в нашій країні через 15-25 років буде давати свої плоди в розвитку цирозу печінки і МЦД.

У розвинених країнах також грають роль в етіології МЦД алкоголь, афлотоксину і метаболічні хвороби, такі, як діабет і ожиріння. Тривале використання андрогенів також підвищує ризик розвитку МЦД. Крім того, всі фактори ризику можуть мати синергічний ефект і збільшувати частоту МЦД при їх сумації.

Основним фактором МЦД є цироз печінки, близько 70-80% випадків МЦД фіксується в останні роки на тлі цього захворювання.

Рак печінки зазвичай розвивається у пацієнтів у віці від 35 до 65 років. Якщо пацієнти інфікуються вірусними гепатитами в молодому віці, що часто буває в країнах Південно-Східної Азії, де велика ймовірність інфікування та в дитячому віці, і під час пологів, то і відповідно пік захворюваності МЦД доводиться на більш ранній вік.

Цироз печінки є результатом хронічної хвороби печінки, проходить в своєму розвитку через стадії запалення і фіброзу, причому для цирозу печінки необхідно постійний вплив факторів - присутність вірусу або постійний прийом алкоголю і т.д.

Причини власне цирозу печінки різні: і аутоімунний гепатит, і біліарний цироз печінки, і так званий кардіологічний, кардіальний цироз печінки на тлі правошлуночкової серцевої недостатності, 10% так і не вдається класифікувати - вони стають идиопатическими причинами, але відносно МЦД нас в першу чергу цікавить вірусний, токсичний, генетичний і метаболічний цирози печінки.

Клінічна картина цирозу всім добре відома. Іноді цей діагноз ставиться, що називається, від дверей, як деякі епідеміологічні патології, по типовим судинним зірочкам, збільшення розмірів живота, виснаження м'язів і т.д., але для оцінки тяжкості цирозу мають значення два симптоми - печінкова енцефалопатія і наявність асциту.

Найвідомішою і найбільш широко вживається системою визначення ступеня тяжкості цирозу є система критеріїв Чайлда-Пью. Крім двох клінічних параметрів в неї входять 3 лабораторних - загальний білірубін, альбумін і МНО, або протромбіновий індекс, що відображає згортання крові. Кожному з цих параметрів, в залежності від наявності змін, присвоюється бал, бали підсумовуються, і за сумою балів виставляється ступінь тяжкості цирозу печінки.

Одним з найбільш грізних ускладнень декомпенсованого цирозу печінки є кровотеча з варикозних розширених вен стравоходу, що і є причиною 30% смертей при цирозі. Кровотечі трапляються хоча б один раз приблизно у половини хворих, 30% помирають при першому ж кровотечі. У пацієнтів з компенсованим цирозом печінки найбільш частим ускладненням став саме МЦД. Всі інші ускладнення, навіть кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу, значно поступаються за частотою.

Чому ж МЦД розвивається саме у пацієнтів з цирозом печінки? Відбувається пошкодження клітин токсинами, запаленнями, вірусами, що призводить до мутацій. Постійно на тлі ушкоджень тканину печінки проліферує, що і підвищує ймовірність появи мутацій. Самі по собі віруси можуть надавати мутагенний ефект. Вірус гепатиту В може вбудовуватися в геном клітини господаря і внаслідок цієї інтеграції впливати на гени пухлинних супресорів і взаємодіяти з мутагенними, стимулюючими зростання шляхами, про які ми ще почуємо в доповідях про застосування сорафеніба (Нексавар) і його вплив.

Тема, яка дуже близька російським гепатологом, - це алкогольний цироз печінки. Якщо в ізольованому варіанті вплив алкоголю як фактор ризику МЦД нижче, ніж вірусів гепатиту В і вже тим більше вірусу гепатиту С, то в поєднанні вірусу гепатиту С і алкоголю ймовірність розвитку МЦД різко підвищується.

У патогенезі МЦД - запалення, оксидантний стрес, зміни мікрооточення, можливий вплив мутагенних змін сигнальних шляхів, проліферація, втрата контролю росту. Все це призводить в кінцевому підсумку до генетичних порушень і до розвитку МЦД.

Обговорюючи фактори ризику МЦД, ми повинні відразу ж будувати програму скринінгу і спостереження за цими хворими. Пацієнти з групи високого ризику, куди входять всі хворі на цироз печінки, повинні знаходитися під спостереженням. Спостереження полягає в проведенні УЗД печінки і виявленні вогнищевих змін. Поки скринінгова програма не працює в реальному житті, складно оцінити її ефективність.

Отже, зростання частоти вірусних гепатитів тягне за собою і зростання частоти МЦД. Основний фактор ризику МЦД - це цироз печінки. Пацієнти з МЦД вимагають комплексного, мультидисциплінарного підходу, що включає спостереження гепатолога, гастроентеролога, з урахуванням фонової патології печінки. Можливі шляхи профілактики та ранньої діагностики - вакцинація, своєчасне проведення противірусної терапії до розвитку цирозу печінки і скринінгові дослідження в групах ризику.

Онкохирургическое погляд на гепатоцелюлярний рак

Основні методи лікування МЦД представлені хірургічними технологіями - резекція печінки, трансплантація, локальна деструкція, і нехірургічними методиками - трансартеріальная хіміоемболізація, трансартеріальная променева терапія, системна хіміотерапія і просто променева терапія.

Пацієнтів, до яких можна застосувати хірургічні методи з перспективою на хороший результат, не так багато (пухлина до 5 см або 3 вогнища до 3 см і сохранная функція печінки по Чайлд) - 30%. Говорячи про резекційні втручаннях як про основне хірургічному методі, необхідно враховувати функціональний стан печінки. В Європі найчастіше користуються класифікацією Чайлда, японські колеги враховують і безперечно дуже важливий показник обсягу печінки (при хворобі справа, обсяг, що залишається в лівій долі печінки як мінімум повинен бути в межах 20%, у пацієнтів, які отримують хіміотерапію, плюс 10%). Все це є факторами прогнозу при виконанні резекційні втручань.

Гемотрансфузія погіршує прогноз. Виконуючи резекцію при хорошій функції печінки, можна домогтися 70% -й 5-річної виживаності і навіть 10-річної в межах 35%. Найкращі кандидати для резекції - це солітарний вогнище по класу А, відсутність гіпертензії і нормальний білірубін.

У віддаленому періоді є два піки рецидивирования, а сам відсоток рецидиву - від 50 до 80% протягом 2 років. Чи можливо якось допомагати пацієнтам при рецидивному стані? З цього питання хірурги з хіміотерапевтами нерідко мають різні точки зору. Повторна операція можлива. І при відповідно критеріїв відбору, тобто при первинно-солитарной пухлини або рецидив у вигляді солитарной пухлини, безрецидивний період не менше одного року.

Трансплантація печінки - сучасний і правильний метод лікування. Перевагою її є видалення пухлини, усунення фонового захворювання і ліквідація в радикальному сенсі портальної гіпертензії. Недоліками - загальновідома проблема донорських органів, тривалий період очікування і призначення моносупрессіі в післяопераційному періоді. Використовуючи міланські критерії та беручи до уваги і каліфорнійські критерії, 5-річна виживаність досягає 90-97%.

Локальна деструкція - технологія, дуже широко обговорювана останнє десятиліття. Серед методів - введення етанолу, радіочастотна абляція і мікрохвильова коагуляція. Радіочастотна абляція (А і В за Чайлд) дає медіану виживання 57 місяців, 5-річна виживаність - 41%. Однак відзначена достовірна різниця при абляції, коли має місце солітарний вогнище і множинні осередки.

Таким чином, локальна деструкція, трансартеріальная хіміоемболізація, трансартеріальная променева терапія, ендокринні препарати, системна хіміотерапія - це місток до трансплантації печінки.

Вибудовуючи алгоритм лікування, важливо, що при патогенетичному лікуванні 5-річна виживаність досягає 50-70%, при симптоматичному - однорічна виживаність всього 10%.

Тактика лікування МЦД визначається не тільки стадією пухлини, а й ступенем ураження печінки, тобто цирозом, радикальними методами лікування є резекція печінки, трансплантація печінки. Ретельний відбір пацієнтів є запорукою хороших віддалених результатів. Радикальне лікування може бути проведено, на жаль, у невеликої групи хворих. В даний час загальноприйнятих стандартів ад'ювантного і неоад'ювантного лікування не існує.

Стратегія хірургічного лікування гепатоцелюлярного раку

Я зупинюся на власних даних і результатах лікування тільки нашої групи хворих. На частку МЦД припадає приблизно 16% прооперованих хворих (169 операцій майже за 18 років). Якщо раніше у нас було 3-4 операції на рік, то за останній рік ми оперували вже 30 хворих на первинний рак печінки. Частота раку печінки у нас в країні зростає, як і наші можливості лікування цих хворих.

Фактори, які визначають вибір тактики лікування при МЦД - це наявність гепатитів і цирозів печінки, стан регіонарних лімфовузлів, вростання пухлини в сусідні структури, наявність внепеченочного поразки, механічна жовтяниця, пухлинне ураження магістральних вен і, нарешті, виникнення рецидиву пухлини.

Ми говоримо про те, що частота вірусних гепатитів зростає і в зв'язку з цим можна очікувати зростання і МЦД. Але поки у нас досить велике число хворих оперується без гепатиту, і є можливість зробити їм великі резекції. Якщо немає цирозу, в цьому випадку резекція можлива до видалення 70% обсягу печінки, тобто фактично можна видалити 6 сегментів печінки, залишити 2, і не буде печінкової недостатності.

Хворі з цирозом печінки - дуже важкий контингент. Але і при великих резекціях ми всього в 20% випадків вдаємося до гемотрансфузій. Є дані, що показують, що переливання крові сприяє погіршенню віддалених результатів. На жаль, при наявності цирозу печінки велика резекція не завжди вдається зі зрозумілих причин, і доводиться тоді робити економну резекцію. Якщо є погані функціональні показники, ми вдаємося або до кріовплив, або до термоабляції вогнищ. При наявності функціональних протипоказань ці локальні методи впливу досить ефективні.

Однією з умов операцій на печінці є повне видалення всіх позапечінкових уражень. Що стосується повторних резекцій печінки, то це абсолютно показано. У нас на даний період зроблено близько ста повторних резекцій печінки в основному з приводу метастазів. 5-річна виживаність - 40% після повторних операцій, тобто вона цілком порівнянна з тими даними, які ми маємо при первинних операціях. Навіть повторне видалення вузлів веде до того, що 5-річна виживаність становить 34%. Тому я закликаю всіх оперувати хворих повторно.

10-річна виживаність у нас склала 34% при МЦД. При розмірі пухлини до 5 см можна отримати 70% 5-річної виживаності, це взагалі досить хороший результат. При наявності доведених метастазів у воротах печінки 3-річна виживаність склала 50%. Але я думаю, що у нас незабаром з'являться і 5-річні результати. При хіміотерапії, якби цим хворим було відмовлено, 5-річної виживаності досягти було б неможливо.

В даний час проводиться дослідження щодо визначення рівня експресії гепатоцелюлярного ядерного фактора. Сподіваюся, його результати дозволять скласти нові уявлення про прогресуванні МЦД. Цей генетичний фактор - протектор пухлини. Російські вчені першими у світі звернули на це увагу.

Тактика лікування МЦД повинна визначатися цілим рядом факторів. У всіх випадках перевагу слід віддавати хірургічного методу лікування. При неможливості провести резекцію показані локальні методи впливу. При рецидивах захворювання також краща повторна резекція печінки за умови можливості повного видалення як внутрішньопечінкових, так і позапечінкових уражень. При супутніх вірусних гепатитах доцільна противірусна терапія. І нарешті, при МЦД важливим прогностичним фактором можуть служити молекулярно-біологічні маркери. Необхідне подальше вивчення цієї вельми важливої ​​проблеми для вироблення практичних рекомендацій.

Сучасні досягнення в променевої діагностики гепатоцелюлярного раку

Для проведення диференціальної діагностики і сканування пухлинних поразок ми повинні використовувати контрастні дослідження. Одним з методів, який використовує контрастні засоби, є комп'ютерна томографія (КТ) в різних модифікаціях, в тому числі мультиспіральна комп'ютерна томографія або магнітно-резонансна томографія (МРТ).

Коли нам важливо зрозуміти, якого типу освіту - доброякісне або злоякісне, ми повинні перш за все відповісти на питання, чи є це утворення гіперваскулярним. Критерієм гіперваскулярності є підвищення щільності даного освіти щодо навколишнього паренхіми печінки або при КТ, або при МРТ. Гемангіома - це значить нічого не робити, нодулярна гіперплазія - то ж, аденома - динамічне спостереження, а якщо у нас є прояв МЦД - такого хворого потрібно або спостерігати, або лікувати, і ось ця принципова грань часто залежить від променевого діагноста, який приймає певні рішення. Тільки швидке і якісне введення контрастної речовини дозволяє провести таку диференціальну діагностику.

Контрастні засоби, які використовуються при МРТ (коли мова йде про частих повторних дослідженнях, природно, прагнуть немає індексувати променеве навантаження на пацієнта), - це речовини на основі гадолінію і так звані онкоспеціфіческіе контрастні речовини, тобто гепатоцітотропние контрастні препарати, серед яких я б хотів зупинитися на гадоксетовой кислоті. Гадоксетовая кислота офіційно дозволена в Європі з 2005 року, в Америці до сих пір поки не застосовується, а в Росії ми можемо її використовувати з березня 2008 року.

Прімовіст (гадоксетовая кислота) Bayer Schering Pharma є найцікавішим з точки зору клініцистів. В чому суть? 50% введеної дози виводиться через екскрецію печінковими клітинами, в той же час у Мультіханс - всього лише 4% введеної дози. Теслоскан можна вводити тільки крапельно, інакше буде больовий шок, хворий погано його переносить, і динамічну фазу дослідження ми практично виключаємо з такої процедури. Тому все динамічні характеристики можливо отримати в повноцінному обсязі тільки використовуючи Прімовіст як препарат, який дозволяє провести комплексне дослідження.

Як ми віявляємо метастази? При вікорістанні гадоксетовой кислоти ви можете ввести контрастну Речовини и спокійно відпустіті хворого на 2 години, ввести це контрастний Речовини не в відділенні променевої діагностики, а в палаті. Дрібні метастази краще видно при вікорістанні самє Прімовіста. Чим більше злоякісна пухлина, тим більше артеріальних судин ми в ній можемо побачити. Що важко побачити при КТ може бути краще видно при МРТ - необхідно використовувати не менше двох методів. Білок секретується тільки злоякісними клітинами, тому при аналогічних характеристиках контрастування ми рекомендуємо звернутися до його дослідженню. Продовжений ріст пухлини потребує моніторингу. Якщо ми використовуємо знову ж Прімовіст, то ми можемо виявити дрібні вогнища відсіву від основного вузла і визначити варіант резектабельності.

Ступінь контрастування МЦД при використанні гадоксетовой кислоти залежить від диференційованості пухлини - чим вище диференціювання, тим більше накопичується контрастну речовину, іншими словами, якщо ми знаємо по динамічній фазі, що це МЦД, то по печінкової фазі накопичення на 20-60-й хвилині ми можемо без гістологічного дослідження в якійсь мірі визначати ступінь диференційованості самого раку. Резюме можна зробити наступне: препарат цікавий, він дозволяє проводити ряд принципових диференціальних досліджень, але поки не однозначно вивчений, і якщо є така можливість в установах, треба його широко використовувати для того, щоб накопичувати власне російський досвід.

Реальність і перспективи лікарської терапії первинного раку печінки

МЦД краще лікувати, ніж не лікувати, оскільки ми можемо отримати навіть об'єктивні ефекти. На жаль, це реально не впливає на виживаність і найкращим варіантом хіміотерапії є доксорубіцин. Ось і все, про що можна було говорити до теперішнього часу в Росії, про що і я сам говорив на попередніх конференціях.

Спроби проведення системної хіміотерапії у дуже невеликого кола пацієнтів можливі, і можна розраховувати на об'єктивний ефект, може бути, навіть з урахуванням можливості в подальшому проведенні оперативного втручання. Чому можна в даний час говорити з більшою впевненістю про якісь перспективи лікарського лікування? У Росії з'явився препарат сорафеніб (Нексавар).

Коротко зупинюся на результатах рандомізованого дослідження III фази SHARP, яке було направлено на з'ясування можливості лікарського лікування первинного раку печінки за допомогою сорафеніба. Лікування Нексаваром статистично достовірно збільшувало період загальної виживаності у хворих ГКЦ в порівнянні з плацебо на 44%. Медіана загальної виживаності склала 10,7 міс. в групі сорафеніба проти 7,9 міс. в групі плацебо. Ось так виглядають криві часу до прогресування: - 24 тижні, тоді як для плацебо 12,3 тижні. Частота серйозних небажаних явищ була однакова в групах сорафеніба і плацебо - 52% і 54% відповідно.

Гепатит С - дещо інша ситуація для хворих МЦД, у них як правило активізований високий рівень експресії білків, що відносяться до сигнального шляху розвитку раку, саме тому у них можна розраховувати на велику ефективність сорафеніба. Що загалом-то і вийшло: у хворих з гепатитом С як фактором виживання виявилася вищою.

Нексавар - пероральний препарат, що робить його зручним для застосування. Максимально ефективною дозою є 800 мг / сут., Прийняті в 2 прийоми. Говорячи про профіль токсичності, не можна не згадати про можливі побічні ефекти. Як правило, наші пацієнти, особливо літні, мають цілий букет супутніх захворювань. В рамках дослідження було проведено окремий аналіз у хворих компрометированной функцією печінки, тобто з ознаками гапатоліза, холестазу. У цих групах так чи інакше є перевага сорафеніба в порівнянні з плацебо. Тобто їх можна лікувати, але набагато більш акуратно, і при прояві ознак токсичності дуже важливо вчасно перейти на зменшену дозу сорафеніба. Ознаки ранньої токсичності у вигляді шкірної висипки самостійно проходять без редукції дози через дуже невеликий проміжок часу.

Зараз у нас є єдиний препарат - Нексавар, новий мультікіназний інгібітор, який дає пацієнтам значне збільшення тривалості життя. Нічого іншого, на жаль, немає. Ні доксорубіцин, ні інші цитостатики не показали здатності збільшувати виживаність хворих МЦД. У Росії Нексавар зареєстрований для лікування гепатоцелюлярної карциноми в жовтні 2008 р Цей препарат націлений як на пухлинні клітини, так і на судинну мережу пухлини. Нексавар - це перша системна терапія при МЦД, достовірно збільшує виживаність хворих. Це новий стандарт системного лікування хворих МЦД. Наскільки я знаю, хірурги завжди з деяким песимізмом сприймають лікарські можливості, проте потім активно включаються в комбіноване лікування. І я вважаю, що і в цій ситуації саме комбінований підхід до лікування МЦД буде найбільш успішним, на що я сподіваюся.