Патогенез вич-інфекції - Видавництво - Російська Академія природознавства

6.3. ПАТОГЕНЕЗ ВІЛ-інфекції

У зв'язку з тим що віруси є патогенами внутрішньоклітинними, ка-ждий представник світу вірусів має тропність до певного типу клітин. Тропизм вірусу визначається наявністю на клітці-мішені рецептора для даного вірусу, а також можливістю генома вірусу вбудуватися в геном клітини. Рецептори для певного вірусу можуть бути на клітинах различ-них типів. Рецепторну функцію виконують різні структури (Ліга-ди): білки, ліпіди, вуглеводні компоненти білків і ліпідів. Ці ліганди локалізовані на плазматичній мембрані і виконують найважливіші функ-ції життєзабезпечення клітини - проникнення в неї гормонів, поживних речовин, факторів росту і регуляції і т.п.

Рецептори, незалежно від їх біохімічного будови, мають загальну структурну характеристику, а саме, складаються з ділянки, розташованої поза клітиною, ділянки, локалізованого внутрімембранно, і ділянки, погру-женного в цитоплазму.

Рецепторами для ВІЛ є диференціювальний антиген CD4, а також неспецифічні, які не залежать від наявності CD4 компоненти. CD4 -глікопротеід з молекулярної масою 55 000, за своєю будовою має гомології з певними ділянками імуноглобулінів. Аналогічні гомології має і білок вірусу gp120, що і визначає тропність ВІЛ. Фіксація вірусу через gp120 ВІЛ-1 (або gp105 в разі інфікування ВІЛ-2) з мембранним рецептором CD4 клітини господаря блокує основну функцію цих імунокомпетентних клітин - сприйняття сигналів від анти-генпрезентірующіх клітин. Подальша за рецепцією реплікація вірусу веде до загибелі клітин, випадання функції, ними виконуваної, розвитку імунодефіциту.

В організмі людини є цілий ряд імунокомпетентних, сома-тичних і ряд інших клітин, що мають рецептори для ВІЛ (CD4 + лімфоцити, CD8 + лімфоцити, дендритні клітини, моноцити, еозинофіли, мега-каріоціти, нейрони, мікроглія, сперматозоїди), і спостерігається цітопаті -ческій ефект в багатьох з них у разі проникнення вірусу.

Крім основного рецептора для ВІЛ-1 - CD4, є ще ряд коре-цепторов, зокрема, Хемокінові рецептори, необхідні для проникно-нення ВІЛ в клітку. Хемокіни - поліпептиди, що викликають рух кле-ток в певній спрямованості. У людини виділено близько 40 окремих-них подібних білків, їх розділили на альфа- і бета-хемокіни. У лабо-торії Р.Галло в 1995 році були виділені хемокіни з CD8-лімфоцитів і два білки з макрофагів. Ці три Хемокіни блокують інфікування CD + мононуклеарів макрофаготропнимі, але не лимфотропним варіантами ВІЛ-1.

У 1996 році Бергер відкрив корецептор для ВІЛ. Цей рецептор разом з CD4 опосередковує інфікування СО-варіантами ВІЛ-1, адаптованих до зростання в Т-хелперах, але не в макрофагах. На сьогодні відомо близько 10 хемо-кіновія рецепторів.

Таким чином, виділені білки - хемокіни, що блокують проникно-вение ВІЛ в макрофаги з антигеном CD4, і білки - корецептор, способст-ють інфікування. При цьому корецептор - це рецептори для хемо-кинов, але їх використовує ВІЛ в якості рецептора, за допомогою якого проникає всередину клітини.

Проникнувши в СD4 + клітини, ВІЛ відразу ж починає реплікацію, при цьому, чим активніше CD4 + клітини, тим вище процес репродукції вірусу. Всі регулятори, що активують СD4 + клітини, забезпечують збільшення репліка-ції вірусу. До подібних регуляторів відносяться фактор некрозу пухлин (ФНП), фактор, що стимулює колонії гранулоцитів / макрофагів, інтер-Лейкін-6 (ІЛ-6). До негативних регуляторам, який гальмує реплікацію виру-са, відносяться інтерферон (ІФ) і трансформуючий фактор росту.

Морфофункціональні зміни в моноцитах / макрофагах оказива-ють різноспрямований дію не тільки на Т-лімфоцити, а й природний-ні кілери - головні клітини протипухлинного захисту. Активність по-следних в міру прогресування захворювання неухильно знижується. Дефі-цит ІЛ-2 і γ-інтерферону навіть при нормальній кількості NK-клітин ве-дет до зниження функціональної активності їх у хворих на ВІЛ-інфекцію (Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н., 1991).

Виділено два типи CD4 + клітин: Т-хелпери-1 (Th1) і Т-хелпери-2 (Th2). Тh1 продукують цитокіни, що стимулюють клітинний імунітет, а Тh2 - цитокіни, які посилюють антителогенез. Співвідношення Тh1 і Тh2 зва-шенно і конкурентно; суперекспрес цитокінів одного типу клітин веде до супресії іншого. У хворих на ВІЛ-інфекцією йде пригнічення Тh1, ніж забезпечуються і вірусна патологія, і онкогенез.

Життєвий цикл ВІЛ після проникнення в організм має після-послідовно характер: зв'язування віріона з поверхнею клітини, злиття мембран віріона і клітини, проникнення вірусу всередину клітини, вирятую-дення нуклеотиду і геномної РНК вірусу, інтеграція геному вірусу в геном інфікованої клітини, латентна фаза, фаза активації транскрипції з ДНК провируса і подальша транскрипція білків вірусу, напрацювання всіх компонентів вірусу з формуванням нових віріонів і їх вивільнення третьому з клітки, що тягне за собою загибель клітини-мішені (р іс.6.4.).

Мал. 6.4. Стадії проникнення ВІЛ в клітку (Ледванов М.Ю., 1997).

Доля ДНК-транскрипту генома ВІЛ, інтегрованих в хромосому ураженої клітини, може бути різна. Вона визначається активністю позитивних і негативних регуляторних генів. Якщо активні все по-ложітельние регуляторні гени, то відбувається репродукція вірусу зі все-ми, що випливають звідси наслідками - йде активація інфекції.

Якщо активні всі негативні регуляторні гени, синтезу компо-нентов віріона не відбувається, і інфекція не розвивається.

Якщо активні позитивні регуляторні гени білків суперкапсид-ної оболонки, відбувається утворення цих білків, і вони експресуються на поверхні інфікованих клітин. Такі клітини здатні взаємодій ствовать з CD4 - рецепторами клітин організму і порушувати їх функції. Та-ким чином, хоча репродукції вірусів не відбувається, мають місце визна-поділені прояви інфекції.

Так само події розвиваються при активності позитивних регуляторних білків капсидний оболонки. Їх шкідлива дія на клітини істотно нижче, але вони індукують утворення відповідаю-щих антитіл.

Якщо ж активні позитивні регуляторні гени тільки геномних білків, то в уражених клітинах утворюється зворотна транскриптаза, яка досить швидко руйнується.

Спорідненість вірусного мембранного гликопротеида gp120 (gp105 в разі ВІЛ-2) до клітинного рецептора CD4 визначає високу ступінь виборчі-ного ураження клітинних структур, тому до патологічного процесу залучаються, в першу чергу, і в більшій мірі CD4 + лімфоцити, мо-НОЦИТ крові, макрофаги тканин, дендритні клітини крові, лімфатичних вузлів, селезінки, шкіри, альвеолярних і інтерстиціальних макрофагів ліг-ких, мікроглія і інші клітини нервової системи, що мають CD4 - рецепто-ри. Так само уражаються В- і О-лімфоцити, ретикулярні клітини, епітелію-альні клітини кишечника, клітини Лангерганса, причому останні інфіці-ються навіть легше, ніж CD4 + лімфоцити. Саме клітинам Лангерганса надається велике значення в поширенні ВІЛ по організму, бо в них вірус зберігається тривалий час, іноді роки.

Наявність CD4 рецептора на багатьох і не тільки імунокомпетентних клітинах, можливість вражати і клітини, які не мають цього рецептора, оп-чати Політропний ВІЛ і поліморфізм клінічної картини. Сте-пень ураження тих чи інших, що містять СD4 рецептори, клітин залежить від щільності цих рецепторів на мембрані клітин. Найбільш висока пліт-ність на Т-хелперной субпопуляції лімфоцитів, що і визначає у мно-гом патогенез хвороби. Але ступінь ураження клітин-мішеней вірусом за-висить також і від можливості реплікації вірусу в тому чи іншому вигляді клітин. Очевидно, здійснюється реплікація в основному в лімфоцитах з CD4 + фенотипом і моноцитах / макрофагах.

Якщо на CD4 + лімфоцити вірус надає цитопатическое дію з лізисом клітини або злиттям в синцитій, то в моноцитах / макрофагах ВІЛ реплицируется з помірною інтенсивністю; віріони оформляються в ок-руглие частки ще в цитоплазмі клітини і після виходу з неї не роблять цітонекротіческого дії. Вивчення динаміки сироваткових монокинов підтверджує активну участь в патогенезі ВІЛ-інфекції моноціт-тов / макрофагів, основних продуцентів фактора некрозу пухлин і інтер-Лейкина-1b (виконують роль передавача Т-лімфоцитам антігенспеці-фических сигналів, необхідних для їх активації в імунній відповіді). З гіперпродукцією ФНО-a, ІЛ-1b та ​​ІЛ-6 пов'язують розвиток при ВІЛ-інфекції лихоманки, анемії, діареї, кахексії, патологічних змін на шкірі та слизових при саркомі Капоші, церебральних симптомів. ФНО-a при цьому наявність прямої цитопатичної дії на інфіковані ВІЛ Т-хелпери. У той же час було встановлено, що ВІЛ пригнічує про-продукцію ІЛ-2 і γ-ІФ, що синтезуються Т-хелперами першого типу, і не пригнічує функцію Т-хелперів другого типу. Отже, відіграючи важливу роль в регуляції синтезу цитокінів, ВІЛ за рахунок переключення імунної відповіді з Т-хелперів першого типу на Т-хелпери другого типу, стимулює гуморальну ланку імунітету.

Після інфікування клітини вірусом відбувається з'єднання вірус-ної оболонки за допомогою білка gp41 з мембраною клітини. Крім того, ви-РУСН білок gp41 забезпечує злиття мембран сусідніх клітин між собою з утворенням однієї многоядерной клітини - синцития. При цьому злиття може бути як заражених клітин між собою, так і заражених з незараженими. Але синцитій в основному індукують віруси, виділені від хворих з клінічними проявами ВІЛ-інфек-ції, і не утворюють виділені від інфікованих людей, які не мають клінічних проявле-ний.

З моменту інтеграції генома вірусу в геном клітини починається стадія латентної інфекції. У цей період вірус знаходиться в клітці у вигляді інтег-рировать в геном ДНК - провируса. Раніше вважали, що в цей період відсутні процеси транскрипції і трансляції з вірусних генів, а по-цьому і експресії вірусних білків, немає імунної відповіді на вірус як у вигляді специфічних імуноглобулінів, так і сенсибілізованих лим-фоцітов. Але останні дослідження показали, що відразу після пронікнове-ня вірусу в клітину починаються і трансляція, і транскрипція.

Стан латентної інфекції без клінічних ознак хвороби може тривати від 2 до 11 років. Активація довгих кінцевих повторів і екс-прес генів ВІЛ, що кодують білки вірусу, знаменують собою Маніфо-стацій хвороби.

У розшифровці патогенезу ВІЛ-інфекції багато питань вирішені, встановлені основні етапи розвитку процесу в клітці після інфіцірова-ня її вірусом. Виявлено ряд факторів, що активують експресію генів ВІЛ. До них відносяться фактори, що активують Т-лімфоцити: специфиче-ські антигени (наприклад, віруси групи Herpes), неспецифічні антигени (наприклад, мітогени типу фітогемаглютинін), цитокіни (наприклад, фактор некрозу пухлин, деякі інтерлейкіни, гамма-інтерферон), бактеріальні імуномодулятори (наприклад, монофосфат липида з саль-Монелл). До активаторам експресії ВІЛ відносяться глюкокортикостероїдні гормони, зокрема, дексаметазон і гідрокортизон, ультрафіолетове об-лучение, перекис водню, вільних кисневих радикалів. Активує інфекційний процес вагітність; більше прогресуючий перебіг ВІЛ-інфекції мають психічно неврівноважені особи, дезадаптовані, в порівнянні з людьми, що мають врівноважену психіку.

Досить складний і до кінця не з'ясовано механізм реплікації вірусу в інфікованій клітині. Відомо, що в цитоплазмі інформація з вірус-ної РНК за допомогою зворотної транскриптази (ревертази) переписується на ДНК, спочатку утворюється однониткових структура; потім та ж про-ратна транскриптаза забезпечує утворення другої нитки, і лінійна проміжна форма ДНК-транскриптаза вірусу - транспортується в ядро, де за допомогою ферменту інтегрази інтегрує в хромосому клітини, пре-обертаючись в провірус.

Виключно важливий етап патогенезу хвороби - збірка вірусних частинок і вихід нового потомства вірусу з інфікованої клітини. Збірка відбувається на плазматичній мембрані лимфоцита, куди надходять всі компоненти вірусної частинки, в тому числі і білки-попередники. За-вершается процес брунькуванням вірусних частинок з клітинної поверхні. Відмінною рисою ВІЛ є вибуховий характер процесів активу-ції транскрипції, синтезу білків-перед-шественніков, складання віріонів і їх брунькування: за 5 хв одна лимфоцитарная клітина може утворити до 5000 вірусних частинок.

Ключове питання патогенезу ВІЛ-інфекції - механізм імунного ушкодження. Як встановлено, в складі білків gp120, головного комплексу гістосумісності (HLA) класу II і CD4-рецепторів є подібні ділянки, що визначає перехресне реагування утворюються до ВІЛ антитіл з цими структурами. Наприклад, відбувається блокада кооперації CD4 + лімфоцитів і HLA II. Антитіла до gp120 ВІЛ реагують з CD4, обу-словлівая неадекватну стимуляцію CD4 + клітин. На всіх ядерні клітини є антигени HLA I; вірус же порушує синтез цих антигенів, які беруть участь в розпізнаванні CD8 + лімфоцитами заражених вірусом клітин, що гальмує процес лізису інфікованих клітин.

Взаємозв'язок життєвого циклу вірусу і імунних зрушень в началь-ної фазі ВІЛ-інфекції вивчена в експерименті при зараженні SIV мавп; отримані дані екстрапольовані на людину. Як показали досліджень-ня, вірус спочатку локалізується в лімфоїдної системі, вірусна експресія визначає клініку ранньої фази хвороби. Пік експресії вірусу в клітинах лімфоїдної тканини передує накопиченню його в плазмі. Появ-ня вирусспецифических цитотоксичних Т-лімфоцитів (CTL) збігається з часом закінчення експресії вірусу в лімфатичних вузлах. Продук-ція комплементсвязивающіх антитіл полегшує перехід вірусу в мережу денді-Ритні клітин гермінальних центрів лімфатичних вузлів. Шкідлива дія CTL і продукція антитіл комплементсвязивающіх надають ос-новное патогенну дію в результаті віремії. Освіта нейтрали-зующих антитіл забезпечує перехід гострої фази хвороби в хронічну.

Іммунопатогенетіческі ВІЛ-інфекція проявляється дефіцитом Т- і В-ланок імунної системи, дефіцитом комплементу, фагоцитів, знижена-ням функції неспецифічних факторів захисту. В результаті йде фор-мування анергии з проявами алергічного, аутоаллергического і иммунокомплексного патологічного процесу. Вже в II стадії ВІЛ-інфекція характеризується зниженням абсолютного числа лейкоцитів за рахунок CD3 +, CD4 +, p24 + і gp120 + лімфоцитів, підвищенням рівня природних кілерів (NК-клітини), наростанням реакції гальмування міграції лімфоцитів з конкавалін А і фитогемагглютинином. Зміни гуморального ланки імунітету проявляються наростанням IgG + В-лімфоцитів і 4-5-кратним зростанням рівня сироваткових IgE.

Для змін В-ланки імунітету характерна активація В-лімфоцитів. Зміна їх метаболізму супроводжується зменшенням ча-мени полуобмена іммуноглобулінових рецепторів з підвищенням в крові концентрації клітинних рецепторів (Р-білки). Сумарна концентрація сироваткових імуноглобулінів зростає, але виявляється диспропорція рівнів підкласів імуноглобулінів. Так, зміст IgG1 і IgG3 у хворих збільшується, а концентрація IgG2 і IgG4 істотно зменшує шум при роботі-ється. Очевидно, підвищення рівня IgG2 пов'язано з високою вразливе-стю хворих стафілококів, пневмококів, палички грипу. Чи не-зважаючи на гипергаммаглобулинемию, збільшення кількості циркулюю-щих в крові В-лімфоцитів, їх функціональна активність на мітогени ос-тають щодо зниженими, що дозволяє В-систему імунітету у ВІЛ-хворих розцінювати як супрессірованную. До того ж, кількість В-клітин в периферійній крові хворих в стадії СНІДу може бути сни-жено в три і більше разів.

Численними дослідженнями показано, що взаємодія gp120 ВІЛ-1 з мембраною CD4 + лімфоцитів визначає не тільки негативні-тільні реакції інфікованих клітин, а й призводить до програмованого-ної клітинної загибелі - апоптозу зрілих CD4 + лімфоцитів або CD34 + ге-мопоетіческіх клітин-попередників навіть при відсутності їх інфіці-вання вірусом.

Спеціфічну імунну відповідь при ВІЛ-інфекції має ряд осо-бенностей. Локалізуючісь в іммуноціте, вірус пронікає в органи и тканини, перебуваючих поза доступності для імунної системи, чем візначається перси-Стенц в клітінах як вірусу, так и его компонентів - білків, нуклеокапсі-дів, нуклеїнової кислоти. Активація інфекційного процесса веде до гу-моральному імунної ВІДПОВІДІ з утвореннями Антитіл. Альо в зв'язку з наявності третьої в складі вірусного Білка gp120, HLA класу II и CD4-рецептора лімфо- цита подібніх ділянок утворюються антитіла Перехресних реагують з ні-ми, чем обумовлюють Порушення кооперативних взаємодій в функ-ня імунної системи. Все це візначає формирование ауто-алергічніх реакцій. Саме тому в ході розвитку інфекційного процесу формується гіперчутливість уповільненого і негайного типів, переважно до антигенів ВІЛ, зокрема, gр41 і gp120. Так, Л.Монтанье (1996) вважає, що в патогенезі СНІДу основне місце принад-лежить аутоімунному процесу. На користь цього говорять дослідження харак-тера імунних реакцій у хворих: наявність аутоантитіл і аллоантітел до лімфоцитів, формування алергічних реакцій цитотоксичного типу, накопичення циркулюючих імунних комплексів, наявність комплементу-посредованной цитотоксичности, активація антителозависимой клітинної цитотоксичності. Крім того, при сильному антитільної відповіді можливість розвитку аутоімунних процесів обумовлена ​​мімікрією структури gp120 під структуру імуноглобулінів (Atlan H. et al., 1993). На користь наявності ау-тоіммунних процесів в патогенезі ВІЛ-інфекції говорять і клінічні прояви хвороби, зокрема, часто супутні хвороби такі ти-пічних аутоаллергические варіанти патології, як спондилоартропатии, системні ревматоїдні синдроми: вовчакоподібний синдром Шегрена-на, поліміозит, некротизуючий васкуліт.

У половини хворих розвиваються маніфестних форми алергії, пре-майново у вигляді риніту, лікарської алергії, кропив'янки, атопіче-ського дерматиту, ангіоневротичного набряку з підвищенням у них рівня специфічних IgE до побутових, епідермальних, пилкових і харчовим ал-лергенам з позитивною корелятивної зв'язком між загальним рівнем IgE і змістом СD8 + лімфоцитів (Ю.А.Мітін, 1997).

Формування імунодефіциту при ВІЛ-інфекції не обмежує-ся тільки поразкою лімфоцитів з CD4-фенотипом. Так, порушення синте через білків HLA I веде до пригнічення функції лімфоцитів з CD8-фенотипу, тобто Т-супресорів. Білок вірусу р15 надає супрессивное дію на продукцію Т-клітинами ІЛ-2 і γ-інтерферону. Відомо, що для диференціювання Т-ефекторів з Т-передує-ників необхідні ІЛ-2, γ-інтерферон і ІЛ-6. А з продукцією ІЛ-2 та інших цитокінів тісно связа-на функція цитотоксичних Т-лімфоцит-тов, відповідальних за противаги-РУСН і протипухлинну захист організму. Все це патогенетично визначає характерну для ВІЛ-інфекції асоційовану вірусну, бактеріальну, грибкову і онкопатологію.

Поряд з ураженням імунної системи в патологічний процес втягується і кровотворна тканина. Для захворювання характерні лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія. Пригнічується функціональна активність грануло-цитов. У хворих на ВІЛ-інфекцію в кістковому мозку різко знижене утримуючи-ня колонієутворюючих одиниць гранулоцитів, макрофагів, мегакаріоцитів. Однак дисфункція стовбурових клітин не пов'язана з їх прямим інфіцірова-ням, бо не виявлено присутності ВІЛ в кровотворних клітинах при изу-ченіі методом гібридизації in situ і імуногістохімічним досліджень-ням гемопоетичних колоній, а також за допомогою полімеразної ланцюгової реакції. Поки немає однозначної думки про причини ингибиции проліфера-нормативної активності стовбурових клітин, хоча і встановлено, що різні ізоляти ВІЛ, впливаючи на CD34 + клітини, пригнічують їх функціональну активність. Також встановлено, що придушення кровотворення в результаті дії ВІЛ пов'язано з посиленням продукції костномозговая моноціта-ми / макрофагами фактора некрозу пухлин.

Таким чином, ураження імунної системи при ВІЛ-інфекції но-сит системний характер, проявляючись глибокою супресією Т- і В-ланок клітинного імунітету. В ході розвитку ВІЛ-інфекції відбуваються законо-мірні зміни гіперчутливості негайного та уповільненого ти-па, гуморального імунітету і факторів неспецифічного захисту, функ-циональной активності лімфоцитів і моноцитів / макрофагів. Наростає рівень сироваткових імуноглобулінів, циркулюючих імунних когось комплексів. Поряд з дефіцитом CD4 + лімфоцитів в динаміці хвороби нарас-тане функціональна недостатність СD8 + лімфоцитів, NK-клітин, ней-нейтрофілів. Порушення імунного статусу клінічно проявляється инфекци-онним, алергічних, аутоімунних і лімфопроліферативних синдром-мами імунологічної недостатності, синдромом, властивим болез-ні імунних комплексів. Все це визначає в цілому клініку ВІЛ-інфекції.

Попередній розділ | зміст | следующего розділ