СТАН ПРОБЛЕМИ муковісцидоз в Астраханській області - Сучасні проблеми науки та освіти (науковий журнал)

1. бібліографічна ПОСИЛАННЯ

1 Сергієнко Д.Ф. 1 Красовський С.А. 2

1 ФГБОУ ВО «Астраханський державний медичний університет» МОЗ Росії

2 ФГБУ «НДІ пульмонології» ФМБА Росії

Метою дослідження стало вивчення клініко-епідеміологічних і генетичних аспектів муковісцидозу в Астраханській області. Згідно зі статистичними даними, простежується упевнений тренд до зростання діагностики муковісцидозу в Астраханській області за останні 10 років. Вивчено поширеність і фенотипічні особливості мутацій гена CFTR у хворих регіону. При цьому виявлено домінування мутації F508del в гомозиготному і в компаундних стані серед «важких» мутацій, і генотип 3849 + 10kbC-T серед «м'яких». Вперше описаний фенотип муковісцидозу пацієнтки з генотипом 1116 - 1G> A / 1116 - 1G> A. Основний спектр збудників в мікробіоти дихальних шляхів представлений S.aureus, який був виявлений у 64,2% обстежених і Ps. аeroginosa, ідентифікована у 22,7% пацієнтів, що визначено віковим спектром спостережуваних хворих. Описано ряд ускладнень і супутніх захворювань у хворих з МВ в регіоні. Визначено основні організаційні проблеми надання допомоги хворим на муковісцидоз в Астраханській області. А саме: відсутність статусу «центру МВ», заміна оригінальних препаратів на дженеріческіе, відсутність фахівця з кінезіотерапії та ін.

збудники

ускладнення муковісцидозу

мутації гена cftr

Астраханська область

муковісцидоз

1. Гено-фенотипічні взаємозв'язку у дорослих хворих на муковісцидоз / С.А. Красовський [и др.] // Астраханський медичний журнал. - 2013. - Т.8. - № 3. - С.57-63.

2. Інтенсивна терапія при муковісцидозі у дорослих / С.М. Авдєєв [и др.] // Пульмонологія. - 2001. - № 3. - С.87-99.

3. Клінічний перебіг захворювання у дорослих хворих на муковісцидоз - носіїв "м'яких" мутацій / С.А. Красовський [и др.] // Пульмонологія. - 2012. - № 6. - С.5-11.

4. Кондратьєва Є.І. Ентеральне харчування при муковісцидозі Є.І.. Кондратьєва // Питання дитячої дієтології. - 2015. - Т.13. - № 2. - С.22-34.

5. Консенсус «Муковісцидоз: визначення, діагностичні критерії, терапія» розділ «Мікробіологія і епідеміологія хронічної респіраторної інфекції при муковісцидозі» / Шагінян І.А. [И др.] // Педіатрія. - 2016. - Т.7. - № 1. - С.80-97.

6. Муковісцидоз в Росії - створення національного регістру / С.А. Красовський [и др.] / Педіатрія. Журнал ім. Сперанського. - 2014. - Т.93. - № 4. - С44-55.

7. Муковісцидоз: монографія / за ред. Н.І. Капранова, Н.Ю. Каширської. - М .: ВД «Медпрактика-М», 2014. - 642 с.

8. Особливості цітокінопосредованного запалення у дітей з муковісцидозом при хронічній колонізації бронхіального дерева PSEUDOMONAS аeruginosa /Д.Ф. Сергієнко [и др.] // Астраханський медичний журнал. - 2011. - Т.6. - № 1. - С.109-112.

9. Сагітова Г.Р. Значення інтерлейкіну 8 у новонароджених з гострою дихальною недостатністю / Г.Р. Сагітова, Н.Р. Піменова // Питання практичної педіатрії. - 2012. - Т.7. - № 5. - С.16-18.

10. Роль неонатального скринінгу в оптимізації медичної допомоги хворим на муковісцидоз в РФ / В.Д. Шерман, Н.І. [И др.] // Медична генетика. - 2013. - № 11. -С. 24-29.

11. Сергієнко Д.Ф. Зміни факторів вродженого імунітету у дітей з муковісцидозом / Д.Ф. Сергієнко, О.А. Бащкіна, Х.М. Галимзянов // Фарматека. - 2010. - № 14. - С.74-76.

12. Castellani C., Picci L., Scarpa M. Cystic fibrosis carriers have higher neonatal immunoreactive trypsinogen values ​​than non-carriers / C. Castellani, L. Picci, M. Scarpa // American Journal of Medical Genetics. - 2005. - Volume 135A. - № 2. - Р.142-144.

13. European Cystic Fibrosis Society Standards of Care: Best practice guidelines / AR Smyth, et al. // J. Cyst. Fibros. - 2014. - № 13. - Р.23-42.

Муковісцидоз (МВ) - одне з найбільш частих спадкових аутосомно рецесивних захворювань, що протікають з ураженням екзокринних залоз життєво важливих органів внаслідок генетичного дефекту секреції хлоридних іонів [7]. Надмірно в'язкий секрет, що утворюється при даній патології, сприяє обструкції дрібних бронхів, проток підшлункової залози і жовчних ходів. Характер і ступінь ураження легень, шлунково-кишкового тракту є визначальними в тривалості і якості життя хворих МВ. На сьогоднішній день, МВ як і раніше зберігає свою високу медико-соціальну значимість [2,6,7]. Це пов'язано не тільки з низькою тривалістю життя хворих, ранньої інвалідизації, проблемами своєчасної діагностики захворювання, але і з необхідністю постійного диспансерного спостереження і труднощами проведення довічної терапії [7].

Уточнення клінічних та епідеміологічних аспектів муковісцидозу в регіоні послужить основою для адекватної організації допомоги даній категорії хворих, допоможе в розрахунку спеціалізованого ліжкового фонду, а також визначить основні проблеми при проведенні спостереження і лікування у даних пацієнтів [6].

Мета дослідження: вивчити клінічні прояви, спектр мутацій гена CFTR, частоту і характер ускладнень у хворих на муковісцидоз в Астраханській області. Проаналізувати рівень надання медичної допомоги даній категорії хворих.

Матеріали і методи дослідження

Основу дослідження склали 22 хворих з діагнозом муковісцидоз у віці від 3 місяців до 23 років, які перебували на лікуванні у відділенні пульмонології ГБУЗ АТ «ГДКБ № 2» м Астрахані.

Всім хворим діагноз МВ верифікувати на підставі: анамнестичних даних, домінуючих клінічних синдромів: респіраторного і кишкового; підтверджувався трикратними позитивними потовими пробами методом пилокарпиновую електрофорезу по LE Gibson і RE Cooke (діагностичні цифри - понад 60 ммоль / л) або на системі «Макродакт» - «Sweat-Chek» (діагностичні цифри - понад 80 ммоль / л). Для уточнення генетичного діагнозу проводилася ДНК-діагностика з ідентифікацією мутантного гена CFTR.

Дослідження проводилися на основі власних спостережень і даних медичної документації. Всі спостережувані діти обстежені загальноприйнятими клініко-лабораторними методами, включаючи загальноклінічні аналізи (загальний аналіз крові, сечі, копрограма), біохімічні дослідження крові (загальний білок, загальний і кон'югованих білірубін, глюкоза крові, АЛТ, АСТ, холестерин, панкреатична амілаза, b-ліпопротеїди , сироваткового заліза, лужна фосфатаза, креатинін, сечовина, рівень калію, натрію, кальцію, фосфору), рентгенограму грудної клітки, ультразвукове дослідження черевної порожнини, ЕКГ, Ехо-КГ, спірографію (починаючи з 6 річного вік ).

У дітей з цирозом печінки проводилися доплероскопія печінки і фіброгастродуоденоскопія для уточнення ступеня варикозного розширення вен стравоходу.

В обов'язковому порядку всі діти консультовані ЛОР-лікарем і кардіологом. За свідченнями проводилися консультації гастроентеролога, ендокринолога.

У стандартний план обстеження включався бактеріологічний посів мокротиння. Після отримання матеріалу проводилася мікроскопія мазків, пофарбованих по Граму, і культуральне дослідження. Посів на відповідні середовища проводився тільки в тому випадку, якщо при мікроскопії мазків визначалася бактеріальна флора при наявності клітин респіраторного епітелію і лейкоцитів. Дослідження матеріалу, в якому представлені переважно клітини епітелію порожнини рота і глотки, не проводився. Посів відібраного матеріалу проводився на стандартні середовища: шоколадний агар, кров'яний агар, селективну середу для Грам "-" неферментуючих і ентеробактерій (Enterobacteriaceae, Pseudomonasspp., Xantomonas), селективну середу, що містить 7,5% NaCl для S.aureus, селективну середу, містить colistin, для B.cepacia, Sabouraud агар для грибів.

Результати дослідження та їх обговорення

В Астраханській області здійснюється діагностика та лікування МВ більше 20 років. За цей період діагноз верифікований у 33 дітей. Вперше діагноз «Муковісцидоз» в Астрахані був встановлений на підставі клініко-анамнестичних даних і позитивних потових проб в 1982 році. З цього часу діагностика, лікування пацієнтів з даною нозологічною формою здійснюються на базі пульмонологічного відділення ГБУЗ АТ II ГДКБ. Проте пильна увага до проблеми МВ як в Росії в цілому, так і нашому регіоні стало приділятися в останні два десятиліття. В ході ретроспективного аналізу було виявлено, що в регіоні спостерігається стійкий тренд зростання спадкових захворювань бронхолегеневої системи, серед яких провідне місце займає муковісцидоз. Впевнена тенденція до зростання захворюваності на муковісцидоз обумовлена ​​як поліпшенням діагностичних можливостей в Астраханській області (придбання потових аналізаторів «Макродакт» і «Нанодакт», введенням загальноросійського неонатального скринінгу на 5 спадкових захворювань з 2007 року, можливість раннього проведення генетичного обстеження), так і появою фахівців, минулих тематичні удосконалення в Російських і зарубіжних центрах муковісцидозу [7,9,12].

На сьогоднішній день, під постійним катамнестичних спостереження знаходяться 22 пацієнта. Необхідно відзначити, що в період з 2002 по 2016 рік кількість пацієнтів збільшилася багаторазово, а саме з 2 до 23 хворих. Захворювання, як і в інших регіонах РФ, відрізняється досить високою летальністю. Так, у 2009 році з спостережуваних пацієнтів померло 3 хворих: пацієнтка у віці 21 року, і двоє дітей на 4 тижні життя (з клінікою меконіального ілеусу). У 2011 і 2014 роках було зареєстровано 2 летальні випадки (пацієнти загинули в результаті неконтрольованого бронхолегеневого загострення) (табл.1).

Таблиця 1

Динаміка кількості хворих на муковісцидоз в Астраханській області з 2002 до 2016 року

року

2002

2004

2005

2007

2008

2009

2010

2011

2012

2013

2014

2015

2016

Загальна кількість пацієнтів

2

3

4

4

4

12

12

13

12

16

19

22

23

Кількість померлих пацієнтів

0

0

0

0

0

3

0

1

0

0

1

0

0

У більшості спостережуваних пацієнтів (81,9%) має місце змішана форма муковісцидозу, а в 18,1% випадків - переважно легенева форма захворювання. Вік пацієнтів варіює від 3-х місяців до 23 років. Розподіл хворих за віковими групами виглядає наступним чином: 30,4% становлять діти до 3-х років (7 осіб), дошкільна група (3-7 років) - 13,1% (3 дітей), з 7 до 12 років - 21 , 7% (5 пацієнтів), старші школярі - 13,1% (3 хворих). Під динамічним наглядом перебуває 5 дорослих пацієнтів (21,7%). Середній вік обстежених хворих склав 9,3 року. Серед хворих МВ гендерних відмінностей не виявлено як в загальній групі, так і за віковими періодами.

Наше дослідження показало, що з моменту початку проведення загальноросійського неонатального скринінгу на 5 спадкових захворювань (в тому числі і на муковісцидоз), а саме - з 2007 року 16 пацієнтам з 19 діагноз був встановлений в перші тижні життя. У пацієнтів з важким ускладненим перебігом муковісцидозу неонатальний скринінг дозволив прискорити постановку клінічного діагнозу і запобігти прогресуванню проявів захворювання.

Серед 23 дітей генетичне обстеження проведено у 20 пацієнтів (86,9%). Генотип обстежених хворих представлений таким чином, що частота найбільш поширеною мутації F508del виявлена ​​у 13 пацієнтів (56,5%). У 9 дітей мутація зустрічалася в гомозиготному стані (F508del / F508del), що склало 39,2%. У 4 випадках (17,4%) F508del була виявлена ​​в компаундних стані з не ідентифікованої другий мутацією, або поєднувалася з такими мутаціями, як: R334W, 2143delT. Група хворих з мутаціями, відмінними від F508del, склала 34,7%, з них у 8,7% мутації виявилися неідентифікованими при обстеженні на 30 найбільш часто зустрічаються мутацій. У 4 обстежених пацієнтів (17,4%) ідентифікований «м'який» генотип 3849 + 10kbC-T ((у двох - в гомозиготному стані (сібси), у інших двох - в компаудном стані з не ідентифікованої мутацією). У 1 дитини вперше описано гомозиготное носійство рідко зустрічається мутації 1116 - 1G> A. Дитина народжена від кровноспорідненого шлюбу. мутації були виділені при проведенні секвенування гена CFTR за методом Сенгера. (Табл. 2).

Таблиця 2

Частота народження мутацій гена CFTR у хворих в Астраханській області (n = 23)

Кількість пацієнтів

Мутаціягена CFTR

абсолютна кількість

%

F508del / F508del

9

39,2

F508del / R334W

1

4,3

F508del / 2143del T

1

4,3

F508del / неізвестнаямутація

2

8,7

неізвестнаямутація / неізвестнаямутація

2

8,7

1116 - 1G> A / 1116 - 1G> A

1

4,3

3849 + 10kbC-T / 3849 + 10kbC-T

2

8,7

3849 + 10kbC-T / невідома мутація

2

8,7

Чи не проводили дослідження

3

13,1

У нашому дослідженні для всіх носіїв мутації F508del в гомо- чи гетерозиготному стані характерна змішана форма захворювання, а також швидке прогресування бронхолегеневого процесу, часте, інфікування грамнегативною флорою і формування цирозу печінки (у 4 пацієнтів). Меконіальний ілеус (МІ) і синдром дистальній інтестинального обструкції (СДІО) відзначені в анамнезі тільки в групі з генотипами F508del / F508del і F508del / 2143delT. Наші дані збігаються з літературними [1,7].

У хворих з «м'якими» генотипами (гомо- або гетерозиготное носійство мутації 3849 + 10kbC> T) діагноз був виставлений в старшому шкільному віці (15-17 років). Це пояснюється стертою клінічною картиною, негативними або сумнівними потовими тестами у даних хворих. Нутрітивного статус у всіх пацієнтів був збережений, що пов'язано з відсутністю панкреатичної недостатності [3,7]. Показники функції зовнішнього дихання відповідали віковим нормативним значенням. У той же час на КТ-легких були виявлені одиничні, циліндричні бронхоектази, кількість яких стало різко збільшуватися після інфікування бронхіального дерева P. aeroginoza [8,11].

У пацієнтки з генотипом 1116-1G / A / 1116-1G / A з перших тижнів життя простежувався характерний для МВ симптомокомплекс: діагностована полісегментарна пневмонія в поєднанні з кишковим синдромом (поліфекалія, видима стеаторея, здуття живота). Поряд з кишкових і респіраторних синдромами спостерігалося жізнеугрожающих ускладнення МВ - синдром псевдо-Бартера, який характеризувався вираженою гипокалиемией, гіпонатріємією, гіпохлоремія і метаболічним алкалозом. У цієї пацієнтки було виявлено обтяжений сімейний анамнез. Старший дитина загинула від меконіального ілеусу в перші дні життя, однак, подружжю не було запропоновано генетичне обстеження з подальшою пренатальної діагностикою муковісцидозу у плода.

Всім пацієнтам проводиться бактеріологічний посів мокротиння кожні 3-6 місяців. Мікробіологічний пейзаж у обстежуваних дітей відрізнявся різноманітністю флори, що обумовлює специфічність запального процесу, особливості перебігу захворювання, а також визначає тактику антибактеріальної терапії.

У 69,6% обстежених хворих (16 пацієнтів) в мокроті був ідентифікований S.aureus (як интермитирующий, так і хронічний), у 21,7% пацієнтів (5 хворих) - Ps. аeroginosa, Candidaaibicans визначалася у кожного третього дитини з муковісцидозом (34,7%). У 2016 році у 2 хворих (8,7%) інфекційний процес індукувався B. сepacia, причому в однієї дитини з розвитком Сепація- синдрому.

Змішана форма захворювання у обстежених пацієнтів діагностовано у 78,3% (18) хворих, переважно легенева у 5 пацієнтів (21,7%) Середній маса-ростовий індекс склав 91,14 ± 6,22% від д. (Від 63 до 116 ).

Беручи до уваги, що якість і тривалість життя пацієнтів з кістофіброза підшлункової залози в першу чергу визначаються ступенем і характером ураження бронхолегеневої системи, ми проаналізували дані спірометрії, які є основними інформативними, об'єктивними показниками функціонального стану дихальної системи. Середні показники ОФВ1 і ФЖЕЛ склали 78,16 ± 4,16% від що повинна і 80,14 ± 2,19% від що повинна відповідно. Вік хворих зі зниженням ФЖЕЛ менш 80% від що повинна в середньому склав 13,6 ± 0,6 років.

Залучення печінки в патологічний процес за даними різних авторів коливається від 22 до 86%. До теперішнього часу генез цих змін до кінця не вивчений. Подібно поразки в бронхолегеневої системі, в зв'язку з недостатністю хлорного каналу, печінкові секрети обезвоживаются, стають в'язкими і погано розчинними. Обструкція жовчних ходів сприяє формуванню холестатичної жовтяниці, гіпокінезії або навіть не функціонуючого жовчного міхура, жовчних каменів [4,7]. Поразка гепатобіліарної системи, за даними ультразвукового дослідження, було встановлено нами більш ніж у 1/3 пацієнтів: збільшення і ущільнення печінки - в 30,8% випадків (7 пацієнтів), ознаки гепатозу - 17,4% (4 пацієнтів), з переходом в цироз і портальною гіпертензією - 13,1%. Цукровий діабет був діагностований лише у одного пацієнта і носив стероїдозалежними характер.

Бронхолегеневий аспергилез не зафіксовано жодного у одного пацієнта в Астраханській області.

Всі пацієнти отримували базисну терапію включає: микросферические ферменти (Креон); традиційні 9.муколітіческіе препарати при МВ, що застосовуються всередину і інгаляторнимі (N-ацетилцистеїн, амброксолу гідрохлорид, 5-7% розчин NaCl), Дорназа-альфа (Пульмозім); бронходілятатори (Сальбутамол, Беродуал); гепатотропні препарати у вигляді урсодезоксихолевої кислоти (Урсофальк, Урсосану), кінезітерапію, комплекс вітамінів. Всі пацієнти в період загострення отримували курси внутрішньовенної адресному антибактеріальної терапії, яка призначалася з урахуванням чутливості патогенної флори, яка визначається при дослідженні мікробіологічного пейзажу мокротиння. Хворі з хронічним висівом Ps. Aeroginosa отримують тривало інгаляційної терапію аміноглікозидами (ТОБІ, бромітоб) [13].

Відомо, що сучасні макроліди при тривалому застосуванні в малих дозах володіють імунотропних дією, прямим протизапальний ефект, зменшують продукцію прозапальних цитокінів ФНП-α, ІЛ-8; пригнічують внутрілегочний викид нейтрофілів і нейтрофільних хемотаксичних активність, зменшують утворення іммунокомплексов антиген / антитіло на поверхні епітеліальних клітин в дихальних шляхах, де в якості антигену виступає біофільми, який утворює захист мікроколоній синьогнійної палички [7,8,9,13]. З огляду на вищевикладене, в базисну терапію хворих включений азитроміцин в субтерапевтических дозах через день.

Застосування нами в останні роки нових підходів до лікування муковісцидозу, що включають проведення інгаляційної антибактеріальної терапії в поєднанні з пульмозімом і гіпертонічний розчин NaCl, кінезіотерапії, низькими дозами макролідів, а також рання діагностика захворювання, сприяють зменшенню кількості загострень хронічного бронхолегеневого процесу, поліпшення стану здоров'я і тривалості життя пацієнтів з МВ.

У той же час при організації допомоги хворим на муковісцидоз ми стикаємося з низкою проблем, переважно організаційного характеру. А саме: відсутність у стаціонару, незважаючи на надання як амбулаторної, так і стаціонарної допомоги, статусу центру; Відсутність фахівця з кінезіотерапії, а також можливості командної роботи фахівців різного профілю з пацієнтом; заміна оригінальних препаратів на дженеріческіе.

Висновок

Таким чином, в ході дослідження виявлено, що в регіоні спостерігається виразний ріст хворих на муковісцидоз, пов'язаний з поліпшенням діагностичної бази, запровадженням неонатального скринінгу, а також підвищенням кваліфікаційного рівня фахівців. Група хворих в регіоні відрізняється гетерогенність за генетичним і мікробіологічному діагнозу, що диктує особливості перебігу та прогноз захворювання. Пацієнти Астраханській області забезпечуються повним спектром препаратів, необхідних для проведення як базисної терапії, так і купірування бронхолегеневої загострення. Незважаючи на досягнуті успіхи, залишаються питання організаційного характеру, рішення яких допоможе поліпшити якість надання медичної допомоги даній категорії хворих, що, в свою чергу, дозволить поліпшити стан здоров'я і тривалість життя пацієнтів на цю недугу.

бібліографічна ПОСИЛАННЯ

Сергієнко Д.Ф., Красовський С.А. СТАН ПРОБЛЕМИ муковісцидоз в Астраханській області // Сучасні проблеми науки та освіти. - 2016. - № 6.;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=25664 (дата звернення: 08.07.2019).

Пропонуємо вашій увазі журнали, что видають у видавництві «Академія природознавства»

(Високий імпакт-фактор РИНЦ, тематика журналів охоплює всі наукові напрямки)