ВПЛИВ вроджених тромбофілії НА ВАГІТНІСТЬ І МОЖЛИВІСТЬ КОРЕКЦІЇ

1. бібліографічна ПОСИЛАННЯ

1 Рудзевич А.Ю. 1 Кукарская І.І. 1 Фільгус Т.А. 1

1 ГОУ ВПО «Тюменський державний медичний університет»

У статті подано результати основних досліджень і систематичних оглядів, що дозволяють судити про ефективність виявлення вроджених тромбофілії і застосуванні гепаринів для профілактики пов'язаних із тромбофіліями ускладнень. Сучасне акушерство не володіє достатніми доказами ефективності корекції гемостазу при тромбофілії. Існує впевненість в необхідності обстеження на тромбофилии і застосування гепаринів при наявності факторів ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), однак слід враховувати тільки клінічно значущі стани, які зустрічаються нечасто. Аргументація необхідності виявлення спадкових тромбофілії для профілактики інших ускладнень вагітності слабка або відсутня зовсім. Існує потреба в проведенні нових і більш якісних рандомізованих досліджень про вплив тромбофилии на вагітність і можливості застосування антикоагулянтів і антиагрегантів. До появи результатів таких досліджень обстеження на наявність спадкових тромбофілії з метою профілактики ранніх і пізніх ускладнень вагітності має бути дуже стриманим. Групи, в яких можливо обговорювати доцільність виявлення тромбофілії, мабуть, становлять жінки зі звичним невиношуванням, з ускладненнями плацентарного характеру (затримка внутрішньоутробного росту, антенатальна загибель плода, прееклампсія). Обстеження в таких групах на наявність вроджених тромбофілії і профілактика ускладнень, можливо, носять більше психологічний характер, ніж клінічне значення. Обстеження на тромбофилии не повинні включати обстеження на мутації порушення фолатного циклу, які зустрічаються часто і в даний час не підтверджують своє клінічне значення.

тромбофілія

вагітність

гепарин

НМГ

гепарин при вагітності

тромбофілія у вагітних.

1. Marshall AL Diagnosis, Treatment, and Prevention of Venous Thromboembolism in Pregnancy, Postgraduate Medicine. 2015. 126: 7, 25-34, DOI: 10.3810 / pgm.2014.11.2830.

2. Сухих Г.Т., Філіппова О.С., Білокриницький Т.Є. і ін. Профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень в акушерстві та гінекології. Клінічні рекомендації (протокол). - РОАГ, 2014. - 32 с.

3. Thrombosis and Embolism during Pregnancy and the Puerperium, the Acute Management of (Green-top Guideline No. 37b). - RCOG, 2015. - 32 р.

4. ACOG American College of Obstetricians and Gynecologists Practice Bulletin No 124. Inherited thrombophilias in pregnancy. Obstet Gynecol. 2011 року.

5. Springel EH Thrombophilias in Pregnancy. Medscape https://emedicine.medscape.com/article/2056429-overview#showall Updated: 2016. May 12. 118 (3): 730-40. doi: 10.1097 / AOG.0b013e3182310c6f.

6. Den Heijer M., Lewington S., Clarke R. Homocysteine, MTHFR and risk of venous thrombosis: a meta-analysis of published epidemiological studies. J. Thromb. Haemost. 2005. Feb. 3 (2): 292-9.

7. McColl MD, Ellison J., Reid F. et al. Prothrombin 20210 G -> A, MTHFR C677T mutations in women with venous thromboembolism associated with pregnancy. BJOG. 2000. Apr. 107 (4): 565-9.

8. Robertson L., Wu O., Langhorne P. et al. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Br. J. Haematol. 2006. Jan. 132 (2): 171-96.

9. Croles F. Nanne et al. Pregnancy, Thrombophilia, and the Risk of a First Venous Thrombosis: Systematic Review and Bayesian Meta-Analysis. The BMJ 359. (2017): j4452. PMC. Web. 26 Apr. 2018.

10. Simcox EL, Ormesher L., Tower C., Greer IA Thrombophilia and Pregnancy Complications Int. J. Mol. Sci. 2015. Dec. 16 (12): 28418-28428.

11. Rey E., Kahn SR, David M., Shrier I. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. Lancet. 2003. 361: 901-8.

12. Lykke JA, Bare LA, Olsen J. et al. Thrombophilias and adverse pregnancy outcomes: Results from the Danish National Birth Cohort. J. Thromb. Haemost. 2012. 10: 1320-1325. doi: 10.1111 / j.1538-7836.2012.04773.x.

13. Rodger MA, Hague WM, Kingdom J. et al. Antepartum dalteparin versus no antepartum dalteparin for the prevention of pregnancy complications in pregnant women with thrombophilia (TIPPS): A multinational open-label randomised trial. Lancet. 2014. 384: 1673-1683. doi: 10.1016 / S0140-6736 (14) 60793-5.

14. Rodger MA, Betancourt MT, Clark P. et al. The association of factor V Leiden and prothrombin gene mutation and placenta-mediated pregnancy complications: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. PLoS Med. 2010. 7 (6): e1000292.

15. Preston FE, Rosendaal FR, Walker ID et al. Increased fetal loss in women with heritable thrombophilia. Lancet. 1996. 348: 913-916. doi: 10.1016 / S0140-6736 (96) 04125-6.

16. Clark P., Walker ID, Langhorne P. et al. Scottish Pregnancy Intervention Study (SPIN) Collaborators. SPIN (Scottish Pregnancy Intervention) study: a multicentre randomized controlled trial of low-molecular-weight heparin and low dose aspirin in women with recurrent miscarriage. Blood. 2010. 115 (21): 4162-4167.

17. Kaandorp SP, Goddijn M., van der Post JAM et al. Aspirin plus heparin or aspirin alone in women with recurrent miscarriage. N Engl J Med. 2010. 362 (17): 1586-1596.

18. Visser J., Ulander VM, Helmerhorst FM et al. Thromboprophylaxis for recurrent miscarriage in women with or without thrombophilia. HABENOX: a randomised multicentre trial. Thromb Haemost. 2011. 105: 205-301.

19. Laskin CA, Spitzer KA, Clark CA et al. Low molecular weight heparin and aspirin for recurrent pregnancy loss: results from the randomized, controlled HepASA trial. J Rheumatol. 2009. 36: 279-87.

20. The Use of Antithrombotics in the Prevention of Recurrent Pregnancy Loss. Scientific Impact Paper. 2011. No. 26 June. RCOG, 2011. 7 р.

21. Martinelli I., Ruggenenti P., Cetin I. et al. Heparin in pregnant women with previous placenta-mediated pregnancy complications: a prospective, randomized, multicenter, controlled clinical trial. Blood. 2012. 119: 3269-3275.

22. De Vries JI, van Pampus MG, Hague WM et al. Low-molecular-weight heparin added to aspirin in the prevention of recurrent early-onset pre-eclampsia in women with inheritable thrombophilia: The FRUIT-RCT. J. Thromb. Haemost. 2012.10: 64-72. doi: 10.1111 / j.1538-7836.2011.04553.x.

23. Gris JC, Chauleur C., Molinari N. et al. Addition of enoxaparin to aspirin for the secondary prevention of placental vascular complications in women with severe pre-eclampsia. The pilot randomised controlled NOH-PE trial. Thromb. Haemost. 2011 року; 106: 1053-1061. doi: 10.1160 / TH11-05-0340.

24. Rodger MA, Walker MC, Smith GN et al. Is thrombophilia associated with placenta-mediated pregnancy complications? A prospective cohort study. J. Thromb. Haemost. 2014. Apr. 12 (4): 469-78. doi: 10.1111 / jth.12509.

25. Rodger MA, Gris JC2, de Vries JIP3 et al. Low-molecular-weight heparin and recurrent placenta-mediated pregnancy complications: a meta-analysis of individual patient data from randomised controlled trials. Lancet. 2016. Nov 26. 388 (10060): 2629-2641. doi: 10.1016 / S0140-6736 (16) 31139-4. Epub 2016 Oct 6.

26. Skeith L., Carrier M., Kaaja R. et al. A meta-analysis of low-molecular-weight heparin to prevent pregnancy loss in women with inherited thrombophilia. Blood. 2016. 127 (13): 1650-1655.

27. Kupferminc MJ, Eldor A., ​​Steinman N. et al. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy. N Engl J Med. 1999. Jan 7. 340 (1): 9-13.

28. Peng F., Labelle LA, Rainey BJ, Tsongalis GJ Single nucleotide polymorphisms in the methylenetetrahydrofolate reductase gene are common in US Caucasian and Hispanic American populations. Int J Mol Med. 2001. Nov. 8 (5): 509-11.

29. RCOG 2017 Recurrent Miscarriage, Investigation and Treatment of Couples (Green-top GuidelineNo. 17) - RCOG, 2011. Last update 2017. 18 р.

Загальновідомо, що вагітність і післяпологовий період пов'язані з підвищеним ризиком венозної тромбоемболії (ВТЕ). Вагітні жінки мають приблизно 5-кратний підвищений ризик ВТЕ у порівнянні з невагітними жінками, а в післяпологовому періоді ризик ВТЕ збільшується (до ≥ 20 разів). Небезпечний період розвитку ВТЕ триває приблизно до 12 тижнів після пологів. Материнська смертність, пов'язана з ВТЕ, становить близько 10% від всієї материнської смертності в розвинених країнах [1].

Існують свідоцтва зниження частоти тромботичних ускладнень вагітності при призначенні гепаринів окремо або спільно з аспірином в групах ризику. Наявність вроджених або придбаних тромбофілії є важливою складовою оцінки такого ризику. Показання до обстеження на наявність тромбофилии і схема ведення таких пацієнтів викладені в протоколі РОАГ [2], який застосовується повсюдно. Призначення гепаринів відповідно до загальноприйнятої в акушерстві стратегії, наприклад в протоколах РОАГ [2], RСOG [3] і ACOG [4], відбуваються далеко не у всіх випадках виявлення спадкової тромбофілії, а обстеження на тромбофілією необхідно проводити тільки у жінок, що мають свідчення. У той же час існує думка, що застосування гепаринів має бути розширене для вагітних з наявністю вродженої тромбофілії для профілактики інших ускладнень вагітності, не пов'язаних з ВТЕ. До таких ускладнень можна віднести: звичне невиношування, прееклампсию, відшарування нормально розташованої плаценти, затримку внутрішньоутробного росту плода. У цій статті викладені матеріали, що демонструють ефективність або неефективність застосування гепаринів і антиагрегантів для запобігання таких ускладнень.

Поширеність тромбофілії і їх внесок в ризик розвитку ВТЕ

Клінічно значущі тромбофилии в залежності від сполученого з ними ризику ВТЕ розподілені за двома групами: група тромбофілії високого ризику (таблиця 1) і група низького ризику (таблиця 2). Ми також вказуємо на поширеність зазначеної тромбофилии в європейській популяції і ризик розвитку ВТЕ.

Таблиця 1

Поширеність і рівень тромботического ризику у вагітних при вроджених тромбофілії високого ризику (за матеріалами огляду Medscape) [5]

Поширеність в європейській популяції

тромботичний ризик

Тромботичний ризик при обтяженому анамнезі

Гомозиготний фактор V Лейден

0,25%

1,5%

17%

Гомозиготна мутація протромбіну G20210A

0,06%

2,8%

17%

Поєднання гетерозиготною мутації F5 Leiden з протромбінового мутацією

*

4-5%

*

Дефіцит антитромбіну - III

1/2500

3-7%

40%

Таблиця 2

Поширеність і рівень тромботического ризику у вагітних при вроджених тромбофілії низького ризику (за матеріалами огляду Medscape) [5]

Поширеність в європейській популяції

тромботичний ризик

Тромботичний ризик при обтяженому анамнезі

Гетерозиготний фактор V Лейден

5%

0,3%

10%

Гетерозиготна протромбінового мутація G20210A

2-3%

Менше 0,5%

10%

Дефіцит білка S

0,03-0,13%.

0,1%

6-7%

Дефіцит білка С

0,2-0,3%

0,1-0,8%

2-7%

Тактика призначення гепарину при тромбофілії викладена в протоколі РОАГ, відзначимо лише, що дослідження на тромбофилии повинні бути обмежені: виявленням мутації Лейдена, мутації протромбіну і виявленням дефіциту протеїнів С і S, антитромбіну-3 (АТ-3). При відсутності обтяженого анамнезу тільки тромбофилии високого ризику є показанням для призначення гепарину вагітним [2-4]. Не має значення виявлення інших тромбофілії, в тому числі і мутації фолатного циклу [6-8].

Опублікований в 2017 р оновлений систематичний огляд 36 досліджень (впливу встановленої тромбофилии без попередньої ВТЕ) [9] підтвердив підвищений ризик ВТЕ у вагітних з тромбофілією з групи високого ризику, в дослідженні також зроблені висновки про більш значний вплив дефіциту протеїну С і S на ризик ВТЕ, ніж передбачалося раніше, можливо, що в подальшому це може вплинути на подальші клінічні протоколи.

Вплив тромбофилии на ранні ускладнення вагітності

Багато акушери-гінекологи як одну з причин звичного невиношування вагітності розцінюють наявність вродженої тромбофілії. Поняття спонтанних і рецидивуючого викидня необхідно розділяти, перший зазвичай не пов'язаний зі здоров'ям жінки, він завершує 10-20% діагностованих вагітностей, трапляється у 25% сімейних пар. [10]. При обстеженні жінок зі звичним невиношуванням багатьма експертами прийнято рекомендувати обстеження на наявність вродженої тромбофілії, на цю позицію вказують результати деяких систематичних оглядів.

Метааналіз 31 ретроспективного дослідження показав [11], що існує зв'язок між успадкованими тромбофіліями і перериванням вагітності. За даними метааналізу, вроджена тромбофілія має тісний зв'язок з перериванням вагітності на пізніх термінах, ніж на ранніх. Була знайдена залежність між втратою вагітності і мутацією Лейдена, мутацією протромбіну, дефіцитом протеїну S. Метаанализ не знайшов зв'язку між втратою вагітності і дефіцитом протеїну С, АТ-3, і мутацією метілентетрагідрофолата (MTHFR). Можлива відсутність зв'язку між дефіцитом протеїну С і АТ-3 автори пов'язують з малим числом спостережень цих двох рідкісних мутацій в аналізованих дослідженнях.

В огляді 79 досліджень і метааналізу, опублікованих Robertson et al. в 2005 році, зроблено висновок про те, що гетерозиготний фактор V Leiden та протромбінового мутації можуть бути пов'язані з приблизно дворазовим ризиком викидня, IUFD, прееклампсії і 4-8-кратним ризиком відшарування плаценти [8].

Вплив тромбофилии на пізні ускладнення вагітності

При проведенні оцінки пізніх ускладнень вагітності більшість систематичних оглядів зіткнулися з проблемою різних класифікацій прееклампсії, а також різних норм для оцінки ваги і біометричних показників новонародженого при діагностиці обмеженого зростання плоду.

У великому датському національному когортного дослідження проведена оцінка впливу мутації Leiden, мутації протромбіну, MTHFR та C677T на розвиток ускладнень [12]. Оцінка 2032 випадків тромбофилии проти тисячу вісімсот п'ятьдесят одна випадку контролю виявила, що мутація Лейдена збільшувала ризик ускладнень, за даними комбінованого результату (OR 1.4, 95% CI 1.1-1.8), збільшувала ризик тяжкої прееклампсії (OR 1,6, 95% CI 1.1-2.4) і обмеження росту плода (OR 1.4, 95% CI 1.1-1.8). Мутація протромбіну G20210A не була пов'язана з будь-яким несприятливим результатом, а MTHFR C677T асоціювалася з невеликим підвищенням ризику тяжкої прееклампсії (OR 1,3 95% CI 1.1-1.6). Метааналіз показав, що фактор Leiden пов'язаний з підвищеним ризиком пізнього викидня і чотириразовим збільшенням ризику втрати в другому і третьому триместрі [8]. Однак через обмежену кількість даних в рамках систематичного огляду результати вагітності як для гомозиготних, так і гетерозиготних мутацій Лейдена були проаналізовані як одна група. Ще одне велике проспективне когортне дослідження і подальший оновлений метааналіз демонстрували, що мутації Лейдена або протромбіну не пов'язані з несприятливими результатами вагітності, крім слабкого зв'язку між фактором Лейдена і втратою вагітності [13], повторюючи результати аналізу проведеного 4 роками раніше [14]. Інші успадковані тромбофилии, пов'язані з мертвонародження, включають дефіцит антитромбіну-III (ОР 5.2, 95% ДІ 1,5-18,1), дефіцит білка С (OR 2,3, 95% ДІ 0,6-8,3) і дефіцит білка S (OR 3,3, 95% ДІ 1,0-11,3) [15].

Ефективність гепаринов при успадкованих тромбофілією для профілактики не пов'язаних з ВТЕ ускладнень

На тлі публікації результатів деяких досліджень, що демонструють зв'язок між тромбофіліями (вродженими чи набутими) і невиношуванням, стала популярна теорія про застосування гепарину, окремо або в поєднанні з аспірином, для лікування жінок зі звичним невиношуванням. Пропонувалося застосовувати лікування тільки на підставі наявності звичного невиношування без підтвердження наявності тромбофілії. Для оцінки ефективності такого лікування було запущено кілька РСІ. Публікація чотирьох добре проведених рандомізованих контрольованих випробувань: у Великобританії [16], Нідерландах [17], Фінляндії [18] і Канаді [19] надала цінні нові дані. За результатами цих досліджень у 2011 році Британське Королівське товариство акушерів-гінекологів випускає окремий протокол, в якому визнає неефективність такого підходу [20], даний протокол був залишений без зміни в 2015 р, і до теперішнього часу акушери не можуть продемонструвати якісні дані, що виправдує зворотне.

Якщо екстраполюватися від необхідності застосування гепаринів у жінок з високим ризиком ВТЕ і вагітних з антифосфоліпідним синдромом, то в даний час не накопичено достатнього достатніх доказів необхідності застосування гепаринів у жінок з успадкованими тромбофіліями. Дані, отримані в дослідженнях, залишаються суперечливими.

У 2010 році було припинено РСІ [21] за участю 135 жінок, попередня вагітність яких ускладнилася прееклампсією, HELLP, внутрішньоутробної загибеллю плоду, обмеженням зростання плоду або відшаруванням нормально розташованої плаценти. У дослідженні не підтвердився ефект НМГ для профілактики рецидиву ускладнень в наступну вагітність.

У РСІ [22] c участю 139 вагітних, що мають попереднє розродження до 34 тижнів, пов'язане із затримкою росту плода і / або гіпертензивними порушеннями, оцінювалася ефективність НМГ і аспірину, що застосовуються з терміну менше 12 тижнів. Дослідження демонструвало зниження на 8,7% ризику розродження до 34 тижнів.

Подібне РСІ [23] оцінювало дію еноксапарину у 112 жінок на додаток до аспірину, проти 112 вагітних в групі контролю, які отримують один аспірин. Всі ці жінки мали раніше важку прееклампсію, але не мали антифосфоліпідного синдрому. Частина з них, 12-16% в обох групах, мали спадкову тромбофілії. У дослідженні показано статистично значуще зниження ризику розвитку прееклампсії.

Інше дослідження за участю 292 вагітних, що мають в попередній вагітності прееклампсію, плацентарні порушення або тромбофілії, не виявило ефекту від застосування НМГ [24].

Наступні два найбільш великих систематичних огляду, мабуть, представляють найбільш достовірні дані про ефективність застосування гепарину. Огляд Rodger зі співавторами і Skeith L. з співавторами дають оцінку двом популярним моделям: лікування на підставі анамнезу та лікування на підставі анамнезу при лабораторному підтвердженні тромбофилии.

Метааналіз Rodger з співавторами в 2016 році [25] в черговий раз не знайшов підтвердження ефективності призначення гепарину жінкам, в анамнезі яких були ускладнення, пов'язані з плацентою або звичне невиношування. В даному метааналізу автори проводили запит і обробку 963 окремих пацієнтів, які входили в узагальнює РСІ.

Метааналіз восьми досліджень, опублікований в 2016 році, до складу якого 483 пацієнта з успадкованими тромбофіліями і звичним невиношуванням, не показав ніякої користі НМГ в запобіганні невиношування вагітності [26]. Це найбільш великий метааналіз, в який включені тільки ті дослідження, де гепарини призначалися не тільки на підставі анамнезу, а й при наявності підтвердженої тромбофілії.

Інші тромбофилии, значення яких невідомо

Мутації MTHFR (метілентетрагідрофолатредуктази) є поширеною причиною підвищеного рівня гомоцистеїну, який раніше був ідентифікований як фактор ризику для ВТЕ; проте останні дані вказують, що це слабкий фактор ризику. [6]. Гомозиготність поліморфізму C677T присутній у 8-16% в європейській популяції, тоді як гомозиготность для поліморфізму A1298C присутній в 4-6% європейської популяції [27] [28]. Ці мутації не показали збільшення ризику ВТЕ [7].

Великий метааналіз не показав Ніякого зв'язку между мутаціямі MTHFR и гіпергомоцістеїнемією и ВТЕ во время вагітності [8]. У цьому мета-аналізі мутація MTHFR не демонструвати вплив ні на спонтанний викидень, ні на ризик звичного невиношування. Підтримується позиція відмови від визначення мутації гена PAI-1 і визначення дефіциту протеїну Z і APO-E. [5] В даний час не існує переконливих даних, які доводять необхідність їх визначення. Введення нових обстежень може бути обгрунтовано тільки результатами якісних клінічних досліджень, представлених медичному співтовариству, але не теоретичними обґрунтуваннями. Аналогічну позицію займає більшість професійних асоціацій, наприклад RCOG 2017 ACOG [4; 29]. В даний час більшість акушерів-гінекологів в світі не практикують обстеження на тромбофилии, крім F2, F5, протеїн C і S і АТ-III. Цієї позиції відповідає і протокол РОАГ [2]

Висновки

Існує впевненість в необхідності обстеження на тромбофилии і застосування гепаринів при наявності факторів ризику розвитку ВТЕ, проте слід враховувати тільки клінічно значущі стани, які зустрічаються нечасто. Аргументація необхідності виявлення спадкових тромбофілії для профілактики інших ускладнень вагітності слабка або відсутня зовсім. Існує потреба в проведенні більш якісних, ніж наявні в даний час, рандомізованих досліджень, до появи результатів яких обстеження на наявність спадкових тромбофілії з метою профілактики ранніх і пізніх ускладнень вагітності має бути дуже стриманим. Групи, в яких можливо обговорювати доцільність таких обстежень, мабуть, становлять жінки зі звичним невиношуванням, з ускладненнями в анамнезі плацентарного характеру (затримка внутрішньоутробного росту, антенатальна загибель плода, прееклампсія). Обстеження в таких групах на наявність вроджених тромбофілії і профілактика ускладнень, можливо, носять більше психологічний характер, ніж клінічне значення. Обстеження на тромбофилии не повинні включати обстеження на мутації порушення фолатного циклу, які зустрічаються часто.

бібліографічна ПОСИЛАННЯ

Рудзевич А.Ю., Кукарская І.І., Фільгус Т.А. ВПЛИВ вроджених тромбофілії НА ВАГІТНІСТЬ І МОЖЛИВІСТЬ КОРЕКЦІЇ // Сучасні проблеми науки та освіти. - 2018. - № 4 .;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=27781 (дата звернення: 21.06.2019).

Пропонуємо вашій увазі журнали, что видають у видавництві «Академія природознавства»

(Високий імпакт-фактор РИНЦ, тематика журналів охоплює всі наукові напрямки)