Можливості гепатопротекторів при псоріазі

Незважаючи на різноманітність нозологічних форм хронічних уражень печінки (вірусний гепатит, алкогольний, токсичний, «жирова хвороба печінки» і ін.), Структурні і функціональні порушення в печінці дуже схожі при різній патології, і їх прогресування зазвичай закінчується печінковою недостатністю і цирозом печінки, а у деяких хворих - навіть гепатомой. Гепатити представляють складність не тільки в діагностичному плані, але і при лікуванні, що обумовлено провідною роллю печінки в метаболізмі всього організму, і її поразку негативно відбивається на функції інших органів і систем [1, 2].

Незважаючи на різну етіологію, хронічні гепатити характеризуються схожими морфологічними змінами у вигляді дифузного запально-дистрофічного ураження печінки з гістіолімфоплазматіческой інфільтрацією портальних полів, гіперплазією купферовских клітин, помірним фіброзом в поєднанні з дистрофією печінкових клітин при збереженні дольковой структури. Гістологічні зміни, як правило, залежать від тяжкості ураження печінки. Вони також неспецифічні для різних етіологічних факторів (алкогольного, вірусного, токсичного і ін.). Прогресування хронічного гепатиту веде до посилення фіброзу і перебудові архітектоніки печінки з розвитком вузлів. Це формує цироз печінки з портальною гіпертензією, наростаючою печінковою недостатністю та іншими порушеннями [3]. Одними з універсальних механізмів клітинного ушкодження є вільнорадикальні процеси. Під впливом різних етіологічних факторів, що викликають хронічну патологію печінки, відбувається посилення процесів перекисного окислення ліпідів.

На практиці, як показують дослідження, у молодих чоловіків клінічні симптоми хронічних захворювань печінки в більшості випадків нечисленні, а у половини пацієнтів - відсутні. На наявність патології печінки часто вказують лише підвищені показники аланінамінотрансферази, а й нормальні показники її ще не гарантують відсутності змін в печінці.

Серед численних причин і механізмів, які призводять до пошкодження і захворювань печінки, ожиріння, цукровий діабет 2-го типу і гіперліпідемія визнаються найбільш частими причинами розвитку, зокрема, стеатоза і стеатогепатиту і є прогностичними факторами більш вираженого гістологічного ураження печінки [4]. Але в той же час супутні захворювання печінки у таких пацієнтів мають потенційно серйозний вплив на терапію ожиріння, гіперглікемії, гіперхолестеринемії і артеріальної гіпертензії. Найбільш часті причини неалкогольний жирової хвороби печінки і неалкогольного стеатогепатиту можуть бути представлені в двох групах.

1. Метаболічні фактори:

• ожиріння (особливо вісцерального типу);
• цукровий діабет 2-го типу;
• гіперліпідемія (особливо гіпертригліцеридемія);
• метаболічний синдром.

2. Лікарські препарати:

• метотрексат;
• аміодарон;
• тамоксифен;
• аналоги нуклеотидів;
• інші.

Таким чином, печінка при метаболічному синдромі виступає в ролі органу-мішені з розвитком неалкогольний жирової хвороби печінки і сама зумовлює високий атерогенний потенціал метаболічного синдрому, активно беручи участь в патогенезі атерогенной дисліпідемії. Тісний зв'язок між гіперліпідемією та жировою інфільтрацією печінки визначає зростаюче значення медикаментозного лікування дисліпідемій у пацієнтів з неалкогольний жирової хворобою печінки.

Якщо говорити в цілому про патологію печінки, необхідно розуміти, що будь-яке захворювання цього органу і погіршення його функціональної ефективності неминуче позначається негативно на функціях інших органів і систем. І навпаки, багато захворювань інших органів і систем так чи інакше відбиваються на функціональному стані печінки. У великій мірі ці взаємозв'язки з «двостороннім рухом» спостерігаються при захворюваннях шкіри, особливо хронічного характеру. Яскравим прикладом може служити звичайний псоріаз, зустрічається в середньому по світу у 3-4% людей різного віку. Сьогодні псоріаз все частіше і частіше називають псориатической хворобою [5], підкреслюючи цим часте і закономірне поєднання псоріатичних висипань на шкірі із захворюваннями інших органів і систем (псоріатичний артрит, хвороба Крона, виразковий коліт, цукровий діабет, гіпертонічна хвороба та ін.), Які прийнято називати коморбидность при псоріазі [6]. Згідно великим статистичними дослідженнями хворі на псоріаз вмирають на 3-4 роки раніше людей без псоріазу. Пік смертності хворих на псоріаз в Великобританії доводиться на 77-78 років, тоді як британці без псоріазу зазвичай вмирають на 81-82 році життя [7]. І у всіх випадках основною причиною смерті, як і очікувалося, є серцево-судинні захворювання.

На думку ряду дослідників (Wenk і співавт., 2011) при псоріазі є вельми високий ризик розвитку патології печінки. Відомо, що у хворих на псоріаз закономірно спостерігається високий рівень ІЛ-1, що призводить до розвитку інсулінорезистентності, яка, в свою чергу, лежить в основі системного запалення з активацією прозапальних адіпокіни і розвитком ознак метаболічного синдрому, компонентом якого стає неалкогольний жировий гепатоз.

Треба сказати, сьогодні існують переконливі докази того, що серед численних коморбидность псоріазу метаболічний синдром є провідним як по частоті, так і за ризиком розвитку кардіоваскулярних наслідків, аж до інфаркту міокарда [8]. Таким чином, ці обстеження хворого на псоріаз, спрямоване на виявлення метаболічного синдрому, сьогодні видається завданням саме дерматолога як провідного фахівця будь-якого псориатического хворого [9].

Крім значного ризику розвитку пошкоджень і захворювань печінки через метаболічного синдрому та інших коморбідних станів при псоріазі, існує небезпека гепатотоксичних впливів в результаті застосування специфічних дерматологічних хіміопрепаратів для лікування псоріатичного хворого за показаннями і відповідно до існуючих офіційними рекомендаціями і стандартами [10].

Давно відомий факт, що небезпека розвитку медикаментозного пошкодження печінки представляють фотосенсибілізатори, що застосовуються при ПУВА-терапії у хворих на псоріаз, яка, до речі, вважається одним з найефективніших терапевтичних заходів при важких поширених формах псоріазу. У зв'язку з цим ризиком супутні гострі і хронічні захворювання печінки у хворих на псоріаз є протипоказанням для проведення ПУВА-терапії. Як наслідок, перед початком такого лікування необхідно, як мінімум, провести біохімічне дослідження крові (трансамінази, лужна фосфатаза, тригліцериди, холестерин) і при незначних відхиленнях в цих показниках фотохіміотерапії проводити можна, але з одночасним призначенням максимально ефективного гепатопротектора.

Згідно вітчизняним і міжнародним клінічним рекомендаціям першою лінією системної терапії важких форм псоріазу, особливо в поєднанні з псоріатичний артрит, є метотрексат, що володіє, як відомо, прогнозованою гепатотоксичностью. Шкідлива дія метотрексату на тканину печінки давно доведено, в тому числі за допомогою описаних гістологічних змін при його застосуванні [11]. Ці морфологічні зміни включають звуження просвіту печінкових проток, зменшення кількості і руйнування мікровілл, руйнування біліарних епітеліальних мітохондрій, наявність фокусів внутрішньоклітинного набряку, зміни апарату Гольджі з клітинної атрофією, розшарування базальної мембрани і ін. Весь цей набір патоморфологічних змін неминуче позначається на функціональному стані печінки, що природно вимагає призначення гепатопротекторів при проведенні терапії метотрексатом у хворих на псоріаз.

Взагалі гепатотоксическим дією серед найбільш часто вживаних системних дерматологічних препаратів при інших дерматозах, крім метотрексату і фотосенсибилизаторов, мають азатіоприн, часто застосовуваний при пухирчатці і лімфоми; синтетичні ретиноїди, які призначаються при важких вуграх, Дискератоз, псоріазі; гризеофульвин, як і раніше незамінний при тріхомікоз; циклоспорин А, показаний при наполегливих формах псоріазу та атопічного дерматиту. І цим списком не обмежується коло системних дерматологічних хіміопрепаратів з гепатотоксічческім ефектом, в тому числі і при їх комбінованому застосуванні за механізмом лікарського взаємодії, далеко не завжди достатньо добре відомого.

Таким чином, як виявляється, чи не в більшій частині випадків призначення високоефективних на рівні доказових досліджень хіміотерапевтичних системних засобів при важких хронічних, іноді жизнеугрожающих дерматозах, існує ризик розвитку гепатотоксичності і пошкоджень печінки, що є вагомою підставою для настійних рекомендацій одночасного застосування препаратів з гепатопротектівним ефектом. Гепатопротектори - це фармакологічна група різнорідних лікарських засобів, які перешкоджають руйнуванню клітинних мембран і стимулюють регенерацію гепатоцитів [12].

До гепатопротекторним препаратів відносять групу лікарських засобів з різними механізмами дії, спрямованими на нормалізацію функціональної активності печінки, потенцирование репаративної-регенеративних процесів, відновлення гомеостазу і підвищення стійкості органу до дії патогенних факторів [13]. До таких лікарських засобів відносяться біофлавоноідние препарати природного походження. Більше 200 років з цією метою застосовують різні препарати, виготовлені з розторопші плямистої (Silybum marianum). В останні роки з неї виділено багато компонентів, що володіють гепатопротекторну властивостями. Силімарин - загальна назва хімічно пов'язаних ізомерів флавонолігнана з плодів розторопші. Основними биофлавоноидами в Силімарин є: силибинин, силідіанін, силікристин, ізосілібінін, серед яких силибинин володіє найбільшою біологічною активністю.

Особливу увагу варто звернути на оригінальний гепатопротектор Легалон®. Він містить в своєму складі найбільшу кількість силібініну (77%), тому вважається найбільш ефективним гепатопротектором, які мають широкий спектр дії на велику частину патогенетичних механізмів хронічних захворювань печінки. Численні дослідження довели, що силибинин, що міститься в препараті Легалон®, сприяє значному підвищенню вмісту відновленого глутатіону в печінці, тим самим підвищуючи захист органу від окисного стресу, підтримуючи її нормальну дезінтоксикаційну функцію.

Протизапальний і імунорегулюючих ефекти обумовлюють антіфіброзним дію силібініну. Легалон®, запобігаючи дію фактора некрозу пухлин (ФНП-α) на клітини Купфера, уповільнює активацію зірчастих клітин, знижує колагеноутворення. Є дані про уповільнення темпів прогресування фіброзу печінки на тлі тривалого прийому силібініну.

Легалон® доцільно застосовувати у хворих з лікарсько-індуковані захворюваннями печінки з клінічними і біохімічними ознаками активності, профілактичними курсами при необхідності тривалого прийому гепатотоксичних препаратів (наприклад метотрексату, цитостатиків, нестероїдних протизапальних засобів, антиаритмічних засобів, антидепресантів, контрацептивів і т. Д.), при вимушеній полипрагмазии (особлива група ризику - жінки після 40 років). Лікарську терапію пацієнтам, із зазначенням в анамнезі на дифузні захворювання печінки будь-якої етіології або страждають алкогольною і нікотиновою залежністю, слід також проводити під прикриттям препарату Легалон®.

Доказ антіфібротіческого ефекту силімарину було отримано в результаті спеціально проведеного клінічного дослідження, в яке було залучено 998 хворих з хронічними захворюваннями печінки (стеатоз печінки, стеатогепатит і цироз печінки різної етіології) [14]. Протягом 12 тижнів хворі отримували силимарин по 140 мг 3 рази на день. В результаті терапії у 96% хворих були досягнуті клінічне поліпшення або ремісія захворювання, при цьому нормалізація показників індикатора фіброзу сталася у 47% хворих стеатоз, у 41% - стеатогепатит і у 26% - на цироз печінки. У значної частини хворих після терапії спостерігалася нормалізація кількості проколлагена як маркера фіброзу.

Відомо, що глутатіон сприяє виведенню токсинів печінки, є потужним природним антиоксидантом і стимулює обмін речовин. Як показано в дослідженнях [15], силімарин зв'язує вільні радикали, гальмує перекисне окислення ліпідів і стимулює синтез глутатіону, що в цілому лежить в основі антиоксидантного ефекту препарату Легалон®.

Крім того, протизапальну дію силімарину продемонстровано в роботах [16], що показують блокуючий вплив препарату на ферменти, які продукують медіатори запалення (лейкотриен В4 і простагландин Е2), а також шляхом взаємодії з клітинами Купфера, що приводить до придушення запального процесу.

Шляхом стимулювання синтезу рибосомних РНК і синтезу білка силимарин призводить до відновлення структурних одиниць гепатоцитів, що становить регенеративний ефект препарату, так необхідний при пошкодженнях печінки різної природи [17].

Нарешті, мембраностабілізуючий ефект силімарину здійснюється шляхом вбудовування його в мембрану гепатоцита з наступним відновлює біохімічним впливом. Це знаходить підтвердження в клінічних спостереженнях, які демонструють нормалізацію рівнів білірубіну у 82% хворих і АСТ у 60% після терапії силімарину [18].

Ось далеко неповний огляд доказових досліджень, переконливо демонструють Гепатопротективна гідності препарату Легалон®, що дозволяють з упевненістю віднести його до «ідеальних» гепатопротектора (табл. 1).

Таким чином, повертаючись до тяжких хронічних дерматозів, необхідно пам'ятати, що при підозрі або доведеному пошкодженні печінки медикаментозного походження і жировий гепатоз метаболічного характеру під час проведення системної терапії хворого рекомендується супроводжувати основне лікування призначенням препарату Легалон® в дозі 140 мг тричі на добу в якості лікувального впливу з переходом на підтримуючу дозу в 70 мг тричі на добу як профілактичну терапію протягом наступних 3-4 міс.

В якості висновку наводимо табл. 2 і 3 з метою демонстрації достоїнств і переваг оригінального препарату Легалон® перед іншими гепатопротекторами.

література

1. Степанов Ю. М., Залевський В. І. // Сучасна гастроентерологія, 2007, 6 (38), 14-21.
2. Adams LA, Lymp JF, Sauver J. et al. The natural histori of non_alcogolic fatty liver discase: A population-based cohort study // Gastroenterology. 2005. № 129. Р. 113-121.
3. Andersen T., Gluud C. Liver morphology in morbit obesity; a literature study // Int. J. Obes. 1984. Vol. 8. P. 107-115.
4. Braillion A., Capron JP, Herve MA et аl. Liver in obesity // Gut. 1985. Vol. 26. P. 133-139.
5. Кочергін Н. Г., Смирнова Л. М., Потекаев Н. Н., Билалова У. В. Псоріаз: коморбидности і комедікаціі // Лікар. 2009, № 5, с. 15-20.
6. Christophers E. Comorbidities in psoriasis // Clin. Dermatol. 2007; 25: 529-534.
7. Abuabara K. et al. // BJD 2010, v. 163, p. 585-592.
8. Gisondi P., Tessari G., Conti A. et al. Prevalence of metabolic syndrome in patients with psoriasis // Br. J. Dermatol, 2007, v. 157, p. 68-73.
9. Boehnke WH EADV Congress, 2014 року, D2 T11. 1 C.
10. Farrell GC Liver disease caused by drags, anesthetics, and toxins / Feldman M., Scharschmidt BE, Sleisenger MH (eds). Gastrointestinal disease. Philadelphia, PA $ WB Saunders, 2002. P. 1403-1447.
11. Farreli GC Drag-induced liver disease. Edinburgh: Churchill Livingstone. 1994.
12. Рук-во для практикуючих лікарів / За заг. ред. В. Т. Ивашкина, А. О. Буеверова. М., 2009. 296 с.
13. Журавльова Л. В., Кривоносова Е. М. // Сучасна гастроентерологія, 2013, 4 (72), 93-101.
14. Schuppan. Z. // Allg. Med. 1998. 74, 577-584.
15. Campos et al. // Planta Med. 1989. 55, 417-419.
16. Dehmlow et al. // Life Sci. 1996. 58, 749-754.
17. Sonnenbichler and Zeti in: Plant flavonoids in biology and medicine. 1986, 319-331.
18. Kiesewetter E. et al. // Leber Magen Darm. 1977. V. 7, p. 318-323.

Н. Г. Кочергін, доктор медичних наук, професор

ГБОУ ВПО Перший МГМУ ім. І. М. Сеченова МОЗ РФ, Москва

Контактна інформація: [email protected]

Купити номер з цією статтею в pdf