Тилорон як засіб вибору для профілактики і лікування гострих респіраторних вірусних інфекцій

Важко переоцінити медико-соціальну значимість гострих респіраторних вірусних інфекцій (ГРВІ), які не тільки лідирують у структурі захворюваності населення, а й провокують виникнення вторинних бактеріальних інфекцій (пневмонії, отиту і ін.) І загострення хронічних легеневих захворювань (астми, хронічної обструктивної хвороби легень та ін.) [1-4]. Разом з тим тільки для вірусів грипу з більш ніж двохсот збудників ГРВІ розроблені і широко використовуються профілактичні вакцини. За даними останніх системних оглядів і метааналізу, ефективність специфічної імунопрофілактики грипу суттєво варіює від сезону до сезону аж до повної відсутності, що пов'язано з високою антигенною мінливістю вірусів [5, 6]. Єдиною групою противірусних хіміопрепаратів, застосування яких з урахуванням чутливості до них циркулюючих в останні роки збудників грипу визнано раціональним провідними експертами світу, є інгібітори нейрамінідази. Однак ступінь їх дієвості залишається предметом дискусії, особливо щодо розвитку ускладнень цього захворювання [7-9]. Крім того, широке використання осельтавіміра і занамівіру неминуче веде до селекції та експансії резистентних штамів вірусів грипу, в тому числі номенклатурно ідентифікованих як A (H1N1) pdm2009, які вже виявляються серед пацієнтів [10]. Відносно безлічі інших ГРВІ, зокрема респіраторно-синцитіальних, рино-, корона- і метапневмовірусних інфекцій, а також парагрипу, навіть в найбільш розвинених країнах світу ефективних вакцин і противірусних хіміопрепаратів, впроваджених в клінічну практику, поки немає. Основні пропущені виклики, що стоять перед практичними лікарями і розробниками засобів специфічної профілактики і лікування вірусних інфекцій дихальних шляхів, були предметом недавнього детального розгляду [11]. Недосяжність ефективного контролю сезонної захворюваності на ГРВІ за допомогою вакцинації і етіотропної хіміотерапії говорить про необхідність застосування препаратів, що впливають на найбільш універсальні вроджені механізми противірусного захисту, на етапах сезонної / екстреної профілактики і лікування цих захворювань [12].

Центральним ланкою противірусного імунної відповіді на інвазію збудників ГРВІ є інтерферони (ІФН). Якщо ІФН II типу (ІФН-γ) головним чином активує адаптивні клітинні реакції щодо вірус-інфікованих клітин, то ІФН I (ІФН-α / β і ін.) І III типів (ІФН-λ) забезпечують вроджений противірусний відповідь, індукуючи експресію більш ніж 300 так званих ІФН-стимульованих генів (interferon stimulated genes, ISG), багато з продуктів яких мають прямій або опосередкованій противірусну активність [13-15]. Важливим є те, що ці продукти блокують всі ключові етапи життєвого циклу респіраторних вірусів, починаючи від їх проникнення в клітину і закінчуючи брунькуванням / вивільненням дочірніх віріонів (табл. 1). Крім того, ІФН I типу потенцируют адаптивні клітинні противірусні реакції [13].

В ході еволюційної гонки озброєнь з удосконалюються механізмами противоинфекционного відповіді багато збудники ГРВІ придбали здатність пригнічувати вроджені захисні механізми, в тому числі вироблення і біологічну функцію ІФН I типу. Ключові молекулярні механізми імуносупресивної дії вірусів грипу, парагрипу, респіраторно-синцитіальним вірусу і деяких інших патогенів дихальних шляхів розкриті (рис. 1).

Вищесказане говорить про необхідність корекції викликаних респіраторними вірусами розладів вродженої захисту, зокрема, дефектів системи ІФН.

Однак роль ІФН I і III типів при ГРВІ неоднозначна, і функція цих цитокінів не обмежується противірусної захистом [11]. Доведено, що надлишкова продукція ІФН I і III типів є одним з основних факторів розвитку вторинних бактеріальних інфекцій, в тому числі пневмококової пневмонії [3], і вірус-індукованих загострень астми [18]. З цієї причини завдання імунокорекції на різних етапах вірусної інфекції дихальних шляхів істотно розрізняються.

При впровадженні вірусу в організм і в перші години клінічних проявів ГРВІ раціональною стратегією представляється заповнення недостатньої / пригніченою продукції ІФН I типу за рахунок екзогенного введення цих цитокінів або стимуляції їх вироблення. Навпаки, на піку запальних проявів і на пізніх етапах вірусної інфекції, коли, незважаючи на імуносупресивні властивості патогенів, високий рівень продукції ІФН і деяких інших прозапальних цитокінів стає фактором пошкодження і розвитку ускладнень, метою иммуномодуляции є придушення вироблення цих ендогенних флогогенних медіаторів.

Доцільність тимчасової супрессии надлишкової продукції ендогенних медіаторів пошкодження макроорганізму в гостру фазу захворювань неодноразово підкреслювалася нами [19-22] і зараз вже не викликає дискусії.

Можливість використання тилорону (2,7-біс- [2- (діетиламіно) етокси] флуорен-9-вона) дигідрохлориду - першого в світі і, мабуть, найбільш вивченого перорального синтетичного індуктора ІФН [23] - як універсального іммунокорректора, який в залежності від режиму введення, вихідного стану макроорганізму, стадії інфекційного процесу надає різноспрямовані ефекти на продукцію ІФН та інших прозапальних цитокінів, обговорювалася раніше [11]. Ці властивості дозволяють тилорону зміщувати баланс пошкодження і інтенсивності імунної відповіді в сприятливу для організму зону, в якій ймовірність розвитку важких форм ГРВІ та їх ускладнень мінімізується або, принаймні, істотно знижується (рис. 2).

У зв'язку з цим описана ще в 1970-ті рр. здатність тилорону при щоденних повторних введеннях викликати оборотний стан гипореактивности, при якому подальша стимуляція продукції цитокінів не відбувається, є аж ніяк не негативним якістю, як вважали деякі фахівці 30-40 років тому [24], а, навпаки, вельми корисною властивістю при використанні цього препарату на піку запальних проявів ГРВІ.

Очевидно, саме з тимчасовим зниженням надлишкової вироблення ІФН та інших прозапальних речовин в значній мірі пов'язана ефективність тилорону у дорослих і дітей як засобу лікування грипу та інших ГРВІ, підтверджена в цілій серії клінічних досліджень. Важливим є те, що цей імуномодулятор при терапевтичному використанні не тільки зменшував тривалість і вираженість основних симптомів вірусних інфекцій дихальних шляхів, а й знижував частоту і тяжкість ускладнень цих захворювань [25].

Не менш виражена здатність тилорону запобігати виникненню ГРВІ при профілактичному прийомі. У цьому випадку дія препарату зумовлена ​​його класифікаційним властивістю індукувати вироблення ІФН I і II типів і ряду інших цитокінів, що забезпечують вроджену противірусну захист і стимулюючих клітинні адаптивні імунні реакції щодо вірус-інфікованих клітин.

Описана висока профілактична ефективність Лавомаксу, що включає в якості активного інгредієнта тилорону дигидрохлорид, у працівників великого лікувально-профілактичного закладу (Московського науково-дослідного онкологічного інституту імені П. А. Герцена), що входять до групи підвищеного ризику ГРВІ, в період високої сезонної захворюваності. Застосування Лавомаксу по 125 мг per os 1 раз на тиждень протягом 6 тижнів призводило до чотириразового зниження захворюваності і п'ятикратного скорочення середньої тривалості ГРВІ протягом періоду прийому препарату і двох тижнів додаткового спостереження в порівнянні з такою ж за чисельністю і порівнянної за іншими ознаками контрольною групою (табл. 2). Серед захворілих обох груп переважаючими збудниками були віруси парагрипу та аденовіруси, а в цей період по місту Москві, крім зазначених патогенів, частою знахідкою при ГРВІ був респіраторно-синцитіальних вірус (дані Росспоживнагляду), який виявлено і у одного учасника випробування. Ці дані говорять про широкий спектр профілактичної дії тилорону щодо респіраторних вірусів. В ході дослідження зареєстровано два випадки небажаних явищ. В одному випадку на кожен прийом препарату у випробуваного відзначався рідкий стілець 2-3 рази протягом першої доби. Ці прояви не вимагали відміни індуктора ІФН. В іншому випадку в учасника дослідження виявлено, що зудять шкірні висипання, які посилилися після другого прийому Лавомаксу і стали причиною припинення прийому препарату [26].

З грудня 2006 року по травень 2007 року на базі Обласної клінічної лікарні міста Тули і Міської поліклініки міста Новомосковська вивчений профілактичний ефект Лавомаксу в порівнянні з дією субодиничних протигрипозних вакцин (Грипол, Інфлувак). За учасниками дослідження спостерігали протягом 6 тижнів застосування препарату за вищевказаною схемою і ще 12 додаткових тижнів. Прийом тилорону здоровими добровольцями (n = 340) приводив до восьмикратний зниження захворюваності на ГРВІ (рис. 3) і скорочення більш ніж на одну третину середньої тривалості випадку респіраторної інфекції (рис. 4) в порівнянні з контрольною групою (n = 260), учасники якої не отримували специфічних і неспецифічних превентивних засобів. При цьому профілактична дієвість індуктора ІФН щодо грипоподібних захворювань з лабораторно НЕ верифікованим збудником була порівнянна з такою, зареєстрованої в групі добровольців (n = 340), які за 2 тижні - 9 місяців до включення в дослідження були схильні до протигрипозної імунізації. Використання Лавомаксу в обмеженій групі учасників дослідження (n = 40), які пройшли вакцинацію Гриппол або Інфлувак, не виявило синергізму цих засобів специфічної та неспецифічної імунопрофілактики в зниженні захворюваності та середньої тривалості ГРВІ, що частково можна пояснити невеликою чисельністю цієї групи.

В ході даного досвіду застосування Лавомаксу не зареєстровано жодного небажаного явища.

У цій роботі верифікацію респіраторних патогенів не проводили. Однак з урахуванням того, що серед учасників виявлена ​​висока ефективність протигрипозних вакцин, можна припустити, що захворюваність на ГРВІ у осіб, включених в дослідження, в період спостереження була в значній мірі пов'язана з вірусами грипу. Це можна розглядати як аргумент на підтримку тези про здатність Лавомаксу запобігати грип.

Проведене в НДІ вірусології ім. Д. І. Іванівського вивчення впливу Лавомаксу на репродукцію збудників грипу типу А (А / Aichi 1/68 (H3N2) і A (H1N1) pdm09) і респіраторно-синцитіальним вірусу в культурах чутливих до цих патогенів клітин (відповідно клітин нирки собаки MDCK та епітеліоїдних клітин людини HEp-2) виявило пряму противірусну дію препарату. Детальний опис методики цього дослідження і його результатів стане предметом окремої публікації; в рамках цього повідомлення наведено лише дані, що стосуються придушення репродукції вірусів при внесенні Лавомаксу в культуру клітин в «лікувальному» режимі (через 2 години після зараження). Ступінь пригнічення реплікації двох штамів збудників грипу, що відносяться до двох найбільш актуальним сероподтіпам, і респіраторно-синцитіальним вірусу, що оцінюється по зниженню їх інфекційного титру, була помірною і коливалася в межах 1,5-1,8 Δlg TCID50 (рис. 5). При цьому концентрації, в якій тілорон виявляв віростатіческого дію (5 і 10 мкг / мл), не тільки не надають цитопатичної дії на заражені клітини, а й є цілком досяжними в плазмі крові і тканинах людини при пероральному прийомі препарату в терапевтичній дозі. Ці дані корелювали з результатами визначення противірусної активності Лавомаксу в умовах тих же моделей in vitro за допомогою імуноферментного аналізу: придушення репродукції А / Aichi 1/68 (H3N2), A (H1N1) pdm09 і респіраторно-синцитіальним вірусу при «лікувальному» використанні препарату ( 10 мкг / мл) становила 48,2 ± 5,3, 28,6 ± 6,0 і 45,3 ± 5,7% відповідно.

Внесок виявленої помірною віростатіческого активності тилорону в його терапевтичну дію при ГРВІ ще належить з'ясувати.

Разом з тим представлені дані заслуговують на пильну увагу, так як вони не тільки зміцнюють переконання в доцільності використання цього індуктора ІФН при ГРВІ, а й розкривають можливості для збільшення його клінічної ефективності шляхом вдосконалення і персоналізації режиму застосування з урахуванням знову виявленого противірусної дії. Ще однією відправною точкою для оптимізації тактичних схем призначення і більш широкого використання тилорону в клінічній практиці може стати новий погляд на механізми його фармакологічних ефектів з позицій модуляції балансу пошкодження організму і виразності вродженого імунної відповіді.

Таким чином, тілорон сьогодні може бути визнаний засобом вибору для профілактики і лікування ГРВІ, в тому числі грипу, а розглянуті в цьому повідомленні властивості препарату говорять про перспективи розширення сфери його клінічного застосування в умовах дефіциту ефективних противірусних хіміопрепаратів та вакцин.

література

1. Seto WH, Conly JM, Pessoa-Silva CL et al. Infection prevention and control measures for acute respiratory infections in healthcare settings: an update // East Mediterr Health J. 2013; 19 (Suppl. 1): S39-47.
2. Rudan I., O'Brien KL, Nair H. et al. Epidemiology and etiology of childhood pneumonia in 2010: Додати estimates of incidence, severe morbidity, mortality, underlying risk factors and causative pathogens for 192 countries // J Glob Health. 2013; 3 (1): 10401. doi: 10.7189 / jogh.03.010401.
3. Bosch AATM, Biesbroek G., Trzcinski K. et al. Viral and bacterial interactions in the upper respiratory tract // PLoS Pathog. 2013; 9 (1): e1003057. doi: 10.1371 / journal.ppat.1003057.
4. Gavala M., Bertics PJ, Gern JE Rhinoviruses, allergic inflammation, and asthma // Immunol Rev. 2011 року; 242 (1): 69-90. doi: 10.1111 / j.1600-065 X.2011.01031.x.
5. Manzoli L., Ioannidis JPA, Flacco ME et al. Effectiveness and harms of seasonal and pandemic influenza vaccines in children, adults and elderly: a critical review and re-analysis of 15 meta-analyses // Hum Vaccin Immunother. 2012; 8 (7): 851-862. doi: 10.4161 / hv.19917.
6. Osterholm MT, Kelley NS, Sommer A., Belongia EA Efficacy and effectiveness of influenza vaccines: a systematic review and meta-analysis // Lancet Infect Dis. 2012; 12 (1): 36-44. doi: 10.1016 / S1473-3099 (11.70295-X.
7. Hsu J., Santesso N., Mustafa R. et al. Antivirals for treatment of influenza: a systematic review and meta-analysis of observational studies // Ann Intern Med. 2012; 156: 512-524.
8. Jefferson T., Jones MA, Doshi P. et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children // Cochrane Database Syst Rev. 2012; 1: CD008965. doi: 10.1002 / 14651858.CD008965.pub3.
9. Michiels B., Van Puyenbroeck K., Verhoeven V. et al. The value of neuraminidase inhibitors for the prevention and treatment of seasonal influenza: a systematic review of systematic reviews // PLoS ONE. 2013, 8 (4): e60348. doi: 10.1371 / journal.pone.0060348.
10. Dixit R., Khandaker G., Ilgoutz S. Emergence of oseltamivir resistance // Infectious Disorders - Drug Targets. 2013; 13 (1): 35-45.
11. Калюжин О. В. Гострі респіраторні вірусні інфекції: сучасні виклики, новий погляд на місце індукторів інтерферонів в профілактиці і терапії // Лікуючий Лікар. 2013. 9: 78-84.
12. Караулов А. В., Калюжин О. В. Імунотропних препарати: принципи застосування та клінічна ефективність. М .: МЦФЕР; 2007.
13. Fensterl V., Sen GC Interferons and viral infections // Biofactors. 2009 року; 35 (1): 14-20. doi: 10.1002 / biof.6.
14. Караулов А. В., Калюжин О. В. Цитокіни: біологічну дію і клінічне застосування. В кн .: Успіхи клінічної імунології та алергології / Под ред. А. В. Караулова. Т. 1. М .: РАПН, 2000: 193-205.
15. Levy DE, Marie IJ, Durbin JE Induction and function of type I and III interferon in response to viral infection // Curr Opin Virol. 2011 року; 1 (6): 476-486. doi: 10.1016 / j.coviro.2011.11.001.
16. Van de Sandt CE, Kreijtz JHCM, Rimmelzwaan GF Evasion of influenza A viruses from innate and adaptive immune responses // Viruses. 2012; 4 (9): 1438-1476. doi: 10.3390 / v4091438.
17. Hermesh T., Moltedo B., Lopez CB, Moran TM Buying time-the immune system determinants of the incubation period to respiratory viruses // Viruses. 2010 року; 2 (11): 2541-2558. doi: 10.3390 / v2112541.
18. Miller EK, Hernandez JZ, Wimmenauer V. et al. A mechanistic role for type III IFN-λ1 in asthma exacerbations mediated by human rhinoviruses // Am J Respir Crit Care Med. 2012; 185 (5): 508-516.
19. Абід М. Т., Баштаненко А. Ф., Нелюбов М. В. та ін. Регуляція імунних реакцій в лікуванні хронічних і гострих запальних захворювань // Якутський медичний журнал. 2004; № 3 (7): 58-60.
20. Абід М. Т., Калюжин О. В., Нелюбов М. В. Імунотерапія гострих і хронічних запальних захворювань // Tera Medica Nova. 2001; № 2: 3-7.
21. Караулов А. В., Калюжин О. В., Ликов В. Ф. Підходи до імунотерапії запальних захворювань // Кремлівська медицина. Клінічний вісник. 2002; № 1: 62-64.
22. Караулов А. В., Сокуренко С. І., Калюжин О. В., Евсегнеева І. В. Спрямована регуляція імунних реакцій в профілактиці і лікуванні захворювань людини // Імунопатологія, алергологія, Інфектологія. 2000; 1: 7-13.
23. Krueger RF, Mayer GD Tilorone hydrochloride: an orally active antiviral agent // Science. 1970; 169: 1213-1214.
24. Stringfellow DA Production of the interferon protein: hyporesponsiveness // Tex Rep Biol Med. 1977; 35: 126-131.
25. Максимов М. Л. Раціональний вибір індуктора інтерферонів для лікування і профілактики гострих вірусних інфекцій // Довідник поліклінічного лікаря. 2012; № 7: 9-12.
26. Литкіна І. Н., Гренкова Т. А. Профілактична ефективність препарату Лавомакс при грипі та ГРВІ // Лікар. 2010 року; № 4: 64-67.

О. В. Калюжин, доктор медичних наук, професор

ГБОУ ВПО Перший МГМУ ім. І. М. Сеченова МОЗ РФ, Москва

Контактна інформація: [email protected]

Купити номер з цією статтею в pdf