Досвід застосування індол-3-карбінолу в лікуванні доброякісних дисплазій молочних залоз

1. Характеристика індол-3-карбінол-містять БАДів
2. Отримані результати та їх обговорення
3. Висновки

Доброякісна дисплазія молочних залоз - найпоширеніше захворювання серед жіночого населення. Даною патологією страждає 30-67% жінок репродуктивного віку, а у жінок з гінекологічними захворюваннями дисгормональная дисплазія зустрічаються в 78-95% випадків [1, 2].

З огляду на загальні патогенетичні основи розвитку доброякісних і злоякісних захворювань молочної залози, велику увагу приділяють лікуванню доброякісних дисплазій як передракові захворювання. Імовірність малігнізації багато в чому залежить від ступеня проліферації клітин молочної залози. Так, при непролиферативной формі захворювання малигнизация зустрічається в 0,87% випадків, при дисплазії з помірною проліферацією - в 2,34%, при вираженій проліферації - в 31,4% [3].

Основним чинником, що підсилює активність клітин молочної залози, вважається збільшення рівня естрогенів як в крові, так і самої тканини молочної залози. Естрадіол стимулює диференціювання, проліферацію і розвиток епітелію проток молочної залози, гальмує апоптоз. Крім того, наявність гормонального дисбалансу, який проявляється у вигляді відносної гіпопрогестеронеміі, підсилює пролиферативное вплив естрогенів на тканину [2, 4].

Естрогени активно зв'язуються з рецепторами на мембранах аркуатного ядра, що викликає зменшення рівня дофаміну, що приводить до гіперпролактинемії. Крім того, виявлено пряму стимуляція секреції пролактину естрогенами, що активізують експресію гена, що відповідає за синтез пролактину. Підвищення рівня пролактину тягне за собою збільшення числа естрогенових і прогестеронових рецепторів, що підвищує пролактінсвязивающую здатність альвеолярних клітин молочної залози і сприяє їх проліферації [5].

Естроген, потрапивши в клітину, активує естрогеновий рецептор, що сприяє його проникненню в ядро. Потрапивши в ядро, цей комплекс стимулює експресію естрогензалежних генів. До них відносяться судинний ендотеліальний фактор росту (VEGF), циклин-залежна кіназа (CDK), інсуліноподібний фактор росту (IGF) та інші білки, що підвищують чутливість клітин молочної залози до проліферації [5, 6].

Судинний ендотеліальний фактор росту стимулює пухлинний ангіогенез і є фактором виживання для незрілих пухлинних судин. При раку молочної залози гіперекспресія VEGF спостерігається в 58% випадків [7, 8].

Чутки, які в кровотоці естрогени неминуче проходять через печінку, де піддаються метаболізму за участю цитохрому Р450. В метаболізм естрогенів залучені переважно три ізоформи цитохрому Р450 - CYP 1А2, CYP 1В1, CYP3А4. Перша каталізує приєднання гідроксилу в положення 2 вуглецю в молекулі естрадіолу (Е1) і утворює 2-гідроксипохідне (2-ОНЕ1), друга изоформа - в положення 4 і 4-гідроксипохідне (4-ОНЕ1) і третя ізоформа в положення 16 з утворенням 16- альфа-гідроксипохідне (16-альфа-ОНЕ1). Було показано, що естрон і естрадіол є тільки 10-15% від усієї кількості естрогенових похідних, а 85-90% - це метаболіти естрогенів (переважно гідроксипохідних) [7]. До того ж метаболіти естрогенів мають більшу проліферативною активністю, ніж сам естроген. 2-гідроксіестроген синтезуються за участю ферменту CYP1A1 в печінці та інших тканинах, в найбільшій кількості вони містяться в тканини молочної залози. Ці метаболіти мають слабку естрогенним дією (48% активності естрадіолу) і саме в зв'язку з цим не роблять пролиферативного дії на клітини. 16-гідроксіестроген - за участю цитохрому 3А4 утворюється 16-альфа-ОНЕ1. Мітогеном цього метаболіту в 8 разів вище за таку естрадіолу, так як 16-альфа-ОНЕ1 може ковалентно і необоротно зв'язуватися з локусами ендоплазматичноїмережі, поряд зі зв'язуванням з ядерними естрогенових рецепторів, що забезпечує стимуляцію протягом днів, а не годин, при цьому ефект зберігається до моменту деградації зв'язуючих білків. 4-гідроксіестрон (4-оне), який є іншим метаболітом естрогену, також як і 16-альфа-ОНЕ1, володіє естрогенною активністю (79% активності естрадіолу). Канцерогенну мутагенну дію 4-гідроксіестрона може пояснюватися впливом його токсичних хінолових метаболітів, індукцією утворення вільних супероксидних радикалів і пошкодженням ДНК клітин. Таким чином, збільшення продукції цих метаболітів розглядається як свідчення якісних змін в стероїдогенезу і фактор розвитку деяких злоякісних новоутворень [17].

Пошук препаратів для лікування доброякісних дисплазій молочної залози привів до розробки засобів, що містять індол-3-карбінол, що знижують проліферативну активність естроген-залежних клітин і володіють протипухлинною активністю.

Характеристика індол-3-карбінол-містять БАДів

У лікуванні доброякісних дисплазій молочної залози ми використовували три біологічно активних добавки до їжі, що містять індол-3-карбінол: Стеллу, Індінол і Естровел (табл. 1).

Стелла випускається у вигляді триколірних капсул по 400 мг. Капсула жовтого кольору містить 100 мг індол-3-карбінолу, що міститься в овочах сімейства хрестоцвітних. Індол-3-карбінол володіє наступними ефектами:

1) стимулює 2-гідрокси шлях детоксикації естрогенів;
2) модулює рецептори естрогенів (антагоніст альфа-рецепторів естрогенів);
3) стимулює апоптоз ракових клітин;
4) пригнічує ангіогенез пухлини;
5) антиоксидантну.

Капсула зеленого кольору містить 60 мг епігаллокатехін-3-галлата, що міститься в зеленому чаї. Епігаллокатехін-3-галлат володіє наступними ефектами:

1) зменшує вироблення ферменту ароматази, що сприяє перетворенню андрогенів в естрогени;
2) вибірково зменшує швидкість росту судин в новоутвореннях, тобто пригнічує вироблення судинного ендотеліального фактора росту (VEGF).

Капсула червоного кольору містить 60 мг ізофлавонів сої (генистеина і дзадзеіна), які володіють наступними ефектами:

1) стимулюють 2-гідроксилювання естрогенів;
2) конкурентно зв'язуються з рецепторами естрогенів;
3) знижують секрецію 4-гідрокси-естрогенів;
4) підвищують продукцію секс-зв'язуючого глобуліну.

Приймати Стеллу рекомендується для нормалізації обміну естрогенів (відновлення нормального співвідношення 2-гідроксіестроген і 16-альфа-гідроксіестроген і зменшення вироблення 4-гідроксіестрогенов), для поліпшення функціонального стану жіночої репродуктивної системи і зменшення ризику виникнення гормонозалежних захворювань жіночої репродуктивної системи, таких як міома, мастопатія , ендометріоз і в складі комплексної терапії останніх. Рекомендовані дози: по 1 капсулі жовтого кольору вранці, 1 капсулі зеленого кольору вдень і 1 капсулі червоного кольору ввечері - протягом 1 місяця. При необхідності прийом можна продовжити до 3-6 місяців, 1-2 рази на рік з рівними інтервалами [18].

Індінол випускається в капсулах по 300 мг. Кожна капсула містить 90 мг індол-3-карбінолу і допоміжні речовини, в тому числі магнію стеарат 3 мг.

Приймати Індінол слід для профілактики і в комплексному лікуванні доброякісних захворювань молочних залоз. Також рекомендується прийом Індінол при поєднанні доброякісних дисплазій молочних залоз з іншими захворюваннями жіночої репродуктивної системи: ендометріоз, фіброміомою матки, гіперплазією ендометрія, дисплазією шийки матки, генітальний конділоматоза.

Естровел випускається в таблетках по 500 мг. Він містить індол-3-карбінол (25 мг в таблетці), екстракт ціміфугі рацімоза (30 мг в таблетці), екстракт кореня дикого ямсу (50 мг), ізофлавони сої (25 мг), вітаміни В6, Е, фолієву кислоту і інші допоміжні компоненти в невеликих кількостях.

Ціміфуга рацімоза і корінь дикого ямсу з давніх часів використовуються для лікування клімактеричних розладів у жінок. Ізофлавони сої відносяться до фітоестрогенів і компенсують негативні ефекти естрогену при його надлишку. Тому крім терапевтичної дії на тканину молочної залози Естровел сприяє нормалізації нестабільного артеріального тиску, зменшує інтенсивність нападів головного болю, знижує частоту припливів у жінок з нейровегетативними розладами при клімаксі. Рекомендована доза Естровела по 1-2 таблетки на день протягом 2 місяців.

У багатьох містах Росії відсутні великі мамологічні центри. Виявлення, диспансерне спостереження і лікування хворих з дисгормональной дисплазією молочної залози здійснюється дільничними акушерами-гінекологами. У свою чергу аналіз амбулаторних карт диспансерної групи хворих показав, що лікування захворювань молочних залоз проводиться не завжди адекватно їх об'єктивному стану, змін на УЗД і мамографії і наявності супутньої гінекологічної патології. Тому дослідження в області застосування індол-3-карбінол-містять БАДів допоможуть більш раціонального лікування жінок із захворюваннями молочних залоз.

Мета дослідження: провести аналіз ефективності лікування жінок різних вікових груп з дисгормональной дисплазією молочних залоз індол-3-карбінол-містять БАДами.

Пацієнти і методи. Всього проліковано індол-3-карбінол-містять БАДами (в складі комплексної терапії) 192 жінки, які перебувають на обліку у мамолога з діагнозом «доброякісна дисгормональная дисплазія молочних залоз». Вік пацієнток від 17 до 56 років. Тривалість спостереження у маммолога від 1 року до 19 років. Всім хворим виконували УЗ-дослідження молочних залоз. Жінкам 40 років і старше - УЗ-дослідження і мамографію.

У 1-у групу ввійшли 52 жінки у віці від 17 до 35 років. Група брала Стеллу протягом 3 місяців.

2-у групу склали 103 пацієнтки віком від 17 до 50 років, які одержували Індінол. Пацієнток репродуктивного віку було 48, преклимактерического і клімактеричного віку - 55.

У 3-ї групи увійшли 37 жінок у віці від 50 до 56 років, які лікувалися Естровелом.

Оцінка результатів терапії включала аналіз інтенсивності болю в молочних залозах, стан структури тканини молочної залози при огляді та пальпації і зміна тканини молочної залози при УЗ-дослідженні.

Оцінку інтенсивності болю проводили за допомогою вербальної шкали в балах від 0 до 4:

• 0 балів - немає болю;
• 1 бал - слабкий біль;
• 2 бали - помірний біль;
• 3 бали - сильний біль;
• 4 бали - нестерпний біль.

Стан тканини молочної залози оцінювали за даними огляду та пальпації в балах від 0 до 6 [11]:

• 0 балів - відсутність патологічного процесу;
• 1 бал - слабо виражений дифузний фіброаденоматозом;
• 2 бали - помірно виражений дифузний фіброаденоматозом;
• 3 бали - виражений дифузний кістозний або фіброзний фіброаденоматозом;
• 4 бали - різко виражений дифузний кістозний або фіброзний фіброаденоматозом;
• 5 балів - локалізується фіброаденоматозом на тлі дифузного;
• 6 балів - локалізований фіброаденоматозом на тлі дифузного.

Отримані результати та їх обговорення

У 1-у групу ввійшли жінки репродуктивного віку. Всі пацієнтки скаржилися на сильні болі в молочних залозах перед місячними за 7-10 днів (78%) або помірні болі, не пов'язані з циклом (22%). При огляді частіше зустрічалися кулькоподібних ущільнення в молочних залозах - 5 балів (63%) і середньозернисті ущільнення - 4 бали (37%). У 80% випадків при огляді тканину молочної залози щільна, набрякла. При УЗ-дослідженні у всіх жінок картина відповідала змішаної (фіброзно-кістозної) формі мастопатії. Максимальні розміри кіст 14,5 мм.

Жінкам 1-ї групи призначали капсули Стелла по 1 шт. 3 рази на день протягом 1 місяця (згідно з інструкцією і добровільної сертифікації, в перекладі на індол-3-карбінол 100 мг). Дане лікування проводили в складі комплексної терапії, яка включала вітаміни і мікроелементи. При сильному больовому синдромі застосовували крем Мастофіт евалар місцево 2 рази в день, 7-10 днів на місяць.

Всі жінки лікування перенесли добре. Багато відзначили сучасний колірний дизайн таблеток, що підвищувало мотивацію хворих до послідовного лікування. Поліпшення стану настало у 72% жінок. Болі в молочних залозах, як передменструальні, так і не пов'язані з циклом, зменшилися до слабовираженних, хоча повністю больовий синдром не був купейний. 26% хворих не відзначили будь-якого значного поліпшення стану. І 1 хвора (2%) після лікування скаржилася на посилення болю в молочних залозах перед місячними.

При огляді поліпшення стану молочних залоз відзначено у 86% жінок. Тканина молочної залози стала м'якшою і однорідної (3-4 бали). Кулькоподібних ущільнення збереглися у 27% хворих. При контрольному УЗД будь-яких істотних змін не відзначено: зберігався фіброз тканини, розміри кіст не зменшилися. Пацієнткам рекомендовано продовжити курс до 3-6 місяців.

Всі жінки 2-ї групи пред'являли скарги на болі в молочних залозах. Жінок репродуктивного віку турбували болі перед місячними за 10-14 днів. Інтенсивність болю пацієнтки характеризували як помірні (40%) і сильні (60%). При огляді структура молочних залоз плотнозерністая, неоднорідна, що відповідало 3-4 балами (56%) і 5 балами (44%). На УЗД - у жінок репродуктивного віку фіброзні зміни і кісти від 0,7 до 1,2 см. У жінок пре- і клімактеричного віку при УЗ і мамографічному дослідженні відзначалася фіброзно-кістозна або фіброзна форма мастопатії з явищами жирової інволюції.

При призначенні Індінол передбачалися корекція дози і тривалості лікування. В інструкції, що додається до упаковки, рекомендована доза по 1 капсулі в день 2-3 тижні. Але в літературі, присвяченій лікуванню захворювань молочної залози, що застосовуються дози коливаються від 2 до 4 капсул в день з тривалістю прийому від 1 до 6 місяців [9, 12-14]. Є дані про залежність застосовуваних доз від ваги хворий. Так, жінкам до 60 кг достатньо приймати по 1 капсулі 3 рази на день, а жінкам більше 60 кг необхідно 2 капсули 2 рази на день [14]. Але таке збільшення дози і тривалості прийому вимагає додаткових фінансових витрат, що обмежує коло хворих, яким можна призначити лікування.

Ми вирішили зупинитися на середній дозі - по 300 мг (1 капсулі) 2 рази на день (в перекладі на індол-3-карбінол 180 мг). При сильному больовому синдромі додатково призначали крем Мастофіт евалар місцево на молочні залози 2 рази в день за 7-10 днів перед місячними.

Всі пацієнтки пройшли тримісячний курс лікування. Алергічних реакцій і побічних симптомів не спостерігалося. У 61% жінок репродуктивного віку значно зменшився передменструальний больовий синдром до слабкої болю за 3-5 днів до місячних. 52% жінок пре- і клімактеричного віку відзначили як зменшення або зникнення болю, так і зменшення таких відчуттів в молочних залозах, як печіння, поколювання, свербіж.

При огляді молочних залоз м'якша і однорідна структура тканини (2-3 бали) відзначалася у 83% жінок репродуктивного віку і 64% жінок пре- і клімактеричного віку. На контрольному УЗД видимих ​​позитивних змін у жінок тієї та іншої вікових груп не виявлено: кісти колишніх розмірів, фіброз в колишньому обсязі.

За даними літератури максимальний ефект в лікуванні хворих відзначається до 6-го місяця. Зникнення масталгії і мастодинії спостерігається у 70,4-90,5% хворих [12-14]. Причому 100% ефективність лікування відзначена у хворих з залозистої мастопатію [15]. Поліпшення мамографічної картини у 33,7% хворих спостерігається до 12-го місяця після лікування [16]. Тому жінкам даної групи було рекомендовано продовжити лікування Індінол.

Жінки 3-й групи пред'являли скарги на сильні (35%) і помірні (65%) болі в молочних залозах і симптоми, характерні для клімактеричного синдрому: припливи, жар, серцебиття, пітливість. Хворим призначили Естровел по 1 таблетці 2 рази на день протягом 3 місяців (відповідно до інструкції і добровільної сертифікації, в перекладі на індол-3-карбінол 50 мг). При сильному болі в молочних залозах місцево використовували крем Мастофіт евалар 2 рази в день за 7-10 днів перед місячними.

При огляді молочні залози мали дрібно- або середньозернисті структуру, плотноватого консистенцію (2-3 бали). При УЗД - фіброзні зміни тканини молочної залози на тлі інволюції. На маммограммах отримана аналогічна картина.

У наявній літературі, щодо застосування Естровела у жінок в період перименопаузи, відзначається добра переносимість і 100% ефективність щодо нейровегетативних симптомів [17].

Під час лікування наших жінок з 37 чоловік у однієї хворої відзначено загострення хронічного холецістопанкреатіта. Естровел довелося скасувати. Решта 36 жінок лікування перенесли добре. Після трьох місяців терапії 68% хворих відзначили поліпшення самопочуття: зменшилися болі і неприємні відчуття в молочних залозах. Сильні болі турбували тільки 8% хворих. Нейровегетативні симптоми стали менш вираженими у 68% жінок, і 32% відзначили зникнення припливів і спека. При огляді молочні залози стали м'якшими і однорідними (1-2 бали) у 62% жінок (табл. 2). Але при контрольному УЗД явної позитивної динаміки не виявлено.

Висновки

1. Індол-3-карбінол-містять БАДи мають високу ефективність у комплексному лікуванні хворих з доброякісною дисгормональной дисплазією молочних залоз.
2. Лікування індол-3-карбінол-містять БАДами добре переноситься жінками репродуктивного, преклимактерического і клімактеричного віку.
3. Поліпшення суб'єктивного стану у вигляді зменшення інтенсивності і тривалості болю в молочних залозах відзначено у 61-78% жінок репродуктивного віку і 52-68% жінок пре- і клімактеричного віку. Поліпшення об'єктивних показників у вигляді поліпшення структури тканини молочної залози відзначено у 83-86% жінок репродуктивного віку і 62-64% жінок пре- і клімактеричного віку.
4. Для досягнення максимальної ефективності від терапії і позитивної динаміки об'єктивного стану молочної залози за даними УЗД і мамографії необхідно продовжувати лікування (у складі комплексної терапії) індол-3-карбінол-містять БАДами до 6 місяців.

література

1. Летягін В. П., Висоцька І. В., Кім Є. А. Погодіна Е. М., Максимов К. В. Фітотерапія дифузійної фіброзно-кістозної хвороби. М .: АБВ-прес, 2008. 28 с.
2. Мустафін Ч. К., Кузнєцова С. В. Дисгормональні хвороби молочної залози. Клінічне керівництво / За ред. Пінхосевіча Е. Г. М., 2009. 126 с.
3. Василевський А. В., Козловська Н. А., Ількевич А. Г. та ін. Доброякісні і злоякісні захворювання молочної залози: Посібник для студентів і лікарів. Під ред. Л. А. Путирскій, Ю. Л. Путирскій. М .: ТОВ «Мед. інформ. агентство », 2008. 336 с.
4. Чистяков С. С., Сельчук В. Ю., Гребенникова О. П. та ін. Рак і доброякісні пухлини молочної залози: Навчальний посібник для системи післявузівської професійної освіти. Під ред. С. С. Чистякова. М .: Авторська академія, 2009. 120 с.
5. Гілязутдінов І. А., Хасханов Р. Ш. Доброякісні пухлини молочних залоз: Керівництво для лікарів. Казань: Медлітература, 2007. 216 с.
6. Висоцька І. В. Сучасні можливості терапії фіброзно-кістозної хвороби // Пухлини жіночої репродуктивної системи. 2009. № 1-2. С. 44-46.
7. Возний Е. К., Белоногов А. В., Сатирів Е. Ф., Юргіна О. В. Рак молочної залози (сучасні підходи). Клінічна маммология. Тематичний збірник. 1-е видання. М .: ТОВ «Фірма Стром» », 2005. 181-189.
8. Speirs V., Atkin SL Production of VGEF and expression of the VEGF receptors Аді-1 and KDR in primary cultures of epithlial and stromal cells derived from breast tumors // Br J Cancer. 1999. № 80 (5-6). 898-903.
9. Кисельов І. В., Ляшенко А. А. Індінол - регулятор проліферативних процесів в органах репродуктивної системи. М .: ЗАТ «МіраксФарма», 2008. 48 с.
10. Сидоренко Л. Н. Молочна залоза. Як уберегти себе від раку. Книга для кожної жінки. СПб: Фоліо-Пресс. 1998. 704 с.
11. Рахімжанова Р. І., Сулейменова Е. В., Майер К. М., Соломонового А. М. Досвід застосування Індінол при лікуванні різних форм мастопатії в Казахстані. Організаційні, медичні та технічні аспекти клінічної мамології. Матер. 5 Всерос. науково-практ. конф. з міжнар. участю. М., 2007. 130-132.
12. Рожкова Н. І., меские Е. В. Оцінка ефективності препарату Індінол при лікуванні різних форм мастопатії. Організаційні, медичні та технічні аспекти клінічної мамології. Матер. 5 Всерос. науково-практ. конф. з міжнар. участю. М., 2007. 149-152.
13. Рожкова Н. І., Бурдина Л. М., Сметник В. П. та співавт. Комплексне алопатичне і гомеопатичне лікування мастопатій // Вісник Російської асоціації радіологів. 2009. № 1. 148-152.
14. Зулькарнаева Е. Т., Хакимова Р. Х., Лапан Е. І., благодеть І. Л. Індінол-3-карбінол в лікуванні доброякісних захворювань молочної залози // Пухлини жіночої репродуктивної системи. 2008. № 3. С. 50-54.
15. Кулагіна Н. В. Терапія фіброзно-кістозної хвороби молочних залоз у пацієнток з міомою матки // Пухлини жіночої репродуктивної системи. 2010. № 1. С. 40-43.
16. Кульчавеня Е. В., Бріжатюк Е. В., Бреусов А. А. Ефективність біологічно активної добавки естровел в комплексній терапії жінок, хворих на хронічний цистит, в період перименопаузи // Акушерство і гінекологія. 2009. № 3. С. 69-71.
17. Bradlow HL, Telang NT, Sepkowic DW et al. // J Endocrinol. 1996; 150: 259-265.
18. Інформаційний лист РОАГ. М., 2009.

Е. А. Сухарева *, кандидат медичних наук
Л. А. Пономарьова **, доктор медичних наук, професор
С. В. Козлов **, доктор медичних наук, професор

* МУЗ Міська поліклініка № 1, Сизрань
** ГБОУ ВПО СГМУ ім. В. І. Розумовського Мінздоровсоцрозвитку Росії, Самара

Контактна інформація про авторів для листування: [email protected]

Купити номер з цією статтею в pdf