Нова технологія протирецидивної гормональної терапії гіперпластичних процесів ендометрія у жінок пізнього репродуктивного віку

1. Матеріал і методи дослідження
2. Результати та обговорення
3. висновки
4. Медико-соціальна ефективність

Проблема лікування жінок з гіперпластичними процесами в ендометрії (ГПЕ) протягом багатьох десятиліть залишається актуальною, так як вони мають важливе медико-біологічне і соціально-економічне значення, будучи найбільш частою причиною маткових кровотеч в пізньому репродуктивному і періменопаузальном періодах. Незважаючи на широке поширення даної патології, існуючі методи консервативної терапії недостатньо ефективні [1]. Неослабний інтерес до даної проблеми визначається схильністю гіперплазії ендометрія до тривалого, рецидивуючого перебігу, відсутністю специфічних, патогномонічних симптомів, складністю диференціальної діагностики. Гіперплазія ендометрію відноситься до числа проліферативних процесів, які при тривалому перебігу без лікування можуть служити фоном для розвитку злоякісних поразок слизової оболонки матки. Згідно з даними клінічної статистики, в поточному десятилітті спостерігається прогресивне збільшення частоти раку тіла матки, який займає 4-е місце серед інших форм злоякісних новоутворень у жінок. На думку деяких авторів, гіперплазію ендометрія страждають до 50% жінок пізнього репродуктивного віку, а серед всіх пацієнток з поліпами ендометрія 85% спостережень припадає на пізній репродуктивний вік. Виникнення інвазивного раку тіла матки у хворих з рецидивуючою формою ГПЕ відмічено в 20-30% випадків [2, 3].

Патогенез ГПЕ характеризується складною взаємодією загальних системних процесів і локальних змін в ендометрії. У світлі сучасних концепцій в основі розвитку ГПЕ лежить гормональний дисбаланс, який виражається абсолютною або відносною гіперестрогенеміі [4-6]. Ендометрій є найбільш чутливою тканиною-мішенню статевих гормонів. Дослідження останніх років показали, що провідну роль у розвитку ГПЕ грає чутливість слизової оболонки матки до стероїдних гормонів [2, 7-9]. Для протирецидивної терапії ГПЕ застосовують гормональні препарати, склад і дозу яких вибирають в залежності від результатів гістологічного дослідження зіскрібка ендометрію, поєднаних гінекологічних та соматичних захворювань, віку жінки і індивідуальної переносимості препарату. У практичній охороні здоров'я у пацієнток пізнього репродуктивного віку найбільш часто використовуються синтетичні гестагени. Однак, за літературними даними, відсутність ефекту від гестагенотерапіі при ГПЕ варіює від 25,9% до 78,0% [6, 10].

Резервом підвищення ефективності терапії ГПЕ є індивідуальний вибір препаратів. Для здійснення Персоналізація підбору гормональної терапії ми запропонували використовувати силу зв'язування препарату з рецепторами прогестерону з тканини ендометрія конкретної пацієнтки. Дане припущення грунтується на тезі, що сила зв'язування ліганда з рецептором визначає ефект від лікування, тобто чим вище зв'язування гестагенів з прогестерон-зв'язуючими ділянками, тим кращий ефект очікується від лікування.

З метою перевірки даної гіпотези на кафедрі молекулярної фармакології і радіобіології ім. академіка П. В. Сергєєва ГБОУ ВПО РНІМУ ім. Н. І. Пирогова спільно з МОНІІАГ було проведено дослідження специфічного зв'язування рецепторів прогестерону з синтетичними гестагенами у жінок пізнього репродуктивного віку з гіперпластичними процесами ендометрія. Проведені в відділенні гінекологічної ендокринології дослідження показали, що вибір гестагену з урахуванням індивідуальної чутливості ендометрію до препарату дозволив значно знизити частоту рецидивів залозистої гіперплазії ендометрія [4, 5, 7]. За результатами дослідження була розроблена нова медична технологія і отриманий патент на винахід «Спосіб гестагенотерапіі гіперпластичних процесів ендометрія» [11].

Матеріал і методи дослідження

У дослідження увійшли 164 жінки пізнього репродуктивного віку. Критеріями включення в дослідження були: наявність ГПЕ (простий залозистої гіперплазії і / або залізистих поліпів ендометрія), відсутність важкої соматичної патології і виражених метаболічних порушень, що перешкоджають проведенню протирецидивної гормональної терапії.

Клінічні методи дослідження включали загальне стандартне гінекологічне обстеження жінок: огляд шийки матки в дзеркалах, вагінальне бімануальногодослідження, трансвагінальне ультразвукове сканування органів малого тазу (на 5-8 день менструального циклу), мазок на флору і ЗПСШ. Ультразвукове сканування органів малого тазу у пацієнток пізнього репродуктивного віку проводилося на базі НКО МОНІІАГ, апаратом Siemens Sequoia 512 з використанням вагінального датчика від 6 до 8 мГц, в режимі двомірної візуалізації.

Тканина ендометрія для визначення цитозольних рецепторів статевих стероїдів отримували під час вискоблювання стінок порожнини матки при використанні серійного апарату Circon Acmi на базі ендоскопічного відділення МОНІІАГ або шляхом Ендора-біопсії.

Рівень рецепторів прогестерону і специфічне зв'язування стандартних гестагенів з прогестерон-зв'язуючими ділянками визначали в цитоплазмі біоптатів ендометрія за методом [12].

Цитозольні фракцію отримували стандартним методом за допомогою ультрацентрифугирования (105 000 g, Ультрацентрифуга UP-65 M, 60 '). Рівень рецепторів прогестерону (РП) і специфічне зв'язування гестагенів з прогестерон-зв'язуючими ділянками визначали в цитоплазмі біоптатів ендометрія радіолігандного методом [13].

Білок визначали методом Лоурі.

Статистичну обробку матеріалу проводили на персональному комп'ютері, в роботі використовувалася програма GraphPad Prism 5.0 і стандартні методи статистичного аналізу.

Результати та обговорення

З 136 обстежених пацієнток з ГПЕ 73 (54%) були з рецидивуючим перебігом (в анамнезі від 1 до 6 роздільних діагностичних вискоблювання (РДВ) слизової стінок матки і цервікального каналу), у решти 63 жінок (46%) гіперплазія ендометрію була виявлена ​​вперше.

До контрольної групи увійшли 28 жінок (без зміненого ендометрія), в групу з ГПЕ увійшли 73 пацієнтки, при гістологічному дослідженні у 51 (37,5%) пацієнтки були діагностовані залізисті поліпи ендометрію, а у 85 - проста залозиста гіперплазія ендометрію.

У пацієнток з ГПЕ в 112 випадках (82%) були гормонзавісімих захворювання геніталій (міома матки і / або ендометріоз різної локалізації), 58% обстежуваних жінок мали надлишкову масу тіла (ІМТ ≥ 25).

37 (27,2%) пацієнткам з ГЕ проводили гістероскопію з РДВ в II фазу менструального циклу в умовах МОНІІАГ. 99 (73%) жінкам РДВ з або без гистероскопии було проведено за місцем проживання.

Рівень РП в ендометрії змінювався в залежності від нозологічної форми гіперплазії. Так, при поліпах ендометрію середня величина цього параметра знизилася в 1,4 рази в порівнянні з нормою і склала в середньому 16,9 ± 3,7 фмоль / мг білка, а при залізистої гіперплазії ендометрія - в 1,2 рази і дорівнювала 19, 2 ± 5,6 фмоль / мг білка (р ≤ 0,05).

Як тестованих гестагенів використовувалися: медроксипрогестерона ацетат, норетистерон, дидрогестерон. Наведені гестагени обрані за принципом відмінностей структури і наявності доступних лікарських форм. Рівень рецепторів прогестерону в цитоплазмі ендометрія, як і сила специфічного зв'язування з гестагенами, варіювали в широких межах. При цьому усереднені дані показали, що найбільшу силу зв'язування продемонстрував медроксипрогестерона ацетат (64,6 ± 7,2 при поліпах ендометрію і 73,8 ± 5,2 при гіперплазії (р ≤ 0,001)), найменшу - норетистерон (52,7 ± 4 , 1 при поліпах ендометрію і 60,3 ± 2,6 при гіперплазії (р ≤ 0,001)).

При дослідженні були виділені наступні групи: контрольна група (I група) - 28 пацієнток; жінки з рецидивуючим перебігом ГПЕ, яким була призначена гормональна противорецидивная терапія за методом сліпої вибірки (II група) - 41 пацієнтка; жінки з рецидивуючим перебігом ГПЕ, яким призначалася гормональна противорецидивная терапія з урахуванням результатів зв'язує активності гестагенів з прогестерон-зв'язуючими ділянками (III група) - 32 пацієнтки.

II групі була призначена гормональна противорецидивная терапія з використанням препаратів, до складу яких входять тестовані гестагени. Ефективність терапії пацієнток даної групи (відсутність рецидивів протягом 6 місяців після закінчення лікування) порівнювали з результатами індивідуального тестування аффинитета рецепторів прогестерону, отриманих з ендометрія пацієнток до початку лікування.

III групі була призначена гормональна терапія з урахуванням результатів зв'язує активності гестагенів з прогестерон-зв'язуючими ділянками цитозоля ендометрія конкретної пацієнтки.

Всі пацієнтки, які мають рецидивуючий перебіг захворювання, отримували:

• дігідрогестерон по 10 мг 2 рази на добу, з 5 по 25 день циклу протягом 6 місяців;
• норетистерон - по 1 таблетці 2 рази на добу, з 5 по 25 день циклу протягом 6 місяців;
• медроксипрогестерона ацетат - 1 ін'єкція в / м через 28 днів протягом 3 місяців.

Оцінка ефективності гормональної терапії проводилася за клінічними симптомами, а також за результатами трансвагинального ультразвукового сканування органів малого таза на 3-му і 6-му місяцях гормональної терапії. Ультразвукове дослідження проводили на 4-8 день менструального циклу, товщина ендометрію вважалася нормальною при значеннях 0,3-0,6 см, якщо ж вона перевищувала дані значення, то проводилася гістероскопія для уточнення діагнозу.

В результаті клініко-лабораторного дослідження показано, що в II групі частота рецидивів склала 17,1%, в той час як в III групі частота рецидивів склала 6,3%.

Порівняльний аналіз протирецидивної ефективності синтетичних гестагенів в проведеному дослідженні показав, що кількість рецидивів при використанні норетістерона було максимально і склало 18 через 3 місяці в II групі, тоді як при терапії медроксипрогестерона ацетатом рецидивів виявлено не було через 3 і 6 місяців.

висновки

Таким чином, нами рекомендується алгоритм проведення персоналізованої протирецидивної гормональної терапії за схемою, представленої на рис. 2.

Медико-соціальна ефективність

Зниження частоти рецидивів гіперпластичних процесів ендометрія у жінок пізнього репродуктивного віку веде до:

• поліпшенню якості життя жінок;
• можливості реалізації репродуктивної функції;
• зниження завантаженості хірургічних ліжок в стаціонарі;
• зниження матеріальних витрат на лікування хворих в стаціонарі;
• зменшення кількості днів непрацездатності на рік.

Таким чином, запропонована медична технологія являє собою підбір індивідуальної гормональної терапії гіперпластичних процесів ендометрія на підставі індивідуальної оцінки зв'язують властивостей рецепторів прогестерону ендометрія.

Робота виконана в рамках програми розвитку НДУ ГБОУ ВПО РНІМУ їм Н. І. Пирогова, 2010-2019, пріоритетний напрямок розвитку ПНР-2, персоналізована медицина.

література

1. Вихляева Е. М. Керівництво по ендокринної гінекології. М., 2006, с. 424-487.
2. Мгдесян К. К. Клінічне значення визначення рецепторів стероїдних гормонів в прогнозуванні ефективності гормонотерапії гіперпластичних процесів ендометрія. Автореферат дис. ... канд. мед. наук. М., 2002; 24.
3. Commeely OM, Lydon JP, De Mayo F., O'Malley BW Reproductive functions of the progesterone receptor // J. Sooc. Gynec. Invest. 2000; 7 (1): 25-32.
4. Гаспарян М. Д., Карева Е. Н., Горенкова О. С. та ін. Оптимізація гормональної протирецидивної терапії гіперпластичних процесів в ендометрії у жінок пізнього репродуктивного віку // Ріс. Вісн. акуш.-гін. 2007; № 5: 31-35.
5. Горенкова О. С. Диференційований підхід до гестагенотерапіі гіперпластичних процесів ендометрія у жінок пізнього репродуктивного віку. Автореферат дис. ... канд. мед. наук. М., 2005; 24.
6. Сметник В. П., Тумилович Л. Г. Неоперативна гінекологія. М .: Медичне інформаційне агентство, 2000; 592.
7. Краснопільський В. І., Гаспарян М. Д., Карева Е. М. та інших. Рецепція статевих стероїдів при гіперпластичних процесах в ендометрії у жінок пізнього репродуктивного віку // Ріс. Вісн. акуш.-гін. 2005; № 2: 7-9.
8. Сергєєв П. В., Шимановський М. Л., Петров В. І. Рецептори фізіологічно активних речовин. Москва-Волгоград, 1999; 400.
9. Стрижова Н. В., Сергєєв П. В., Лисенко О. М. та ін. Роль статевих гормонів і їх рецепторного апарату при виборі методів лікування у пацієнток з гіперпластичними процесами ендометрія в поєднанні з міомою матки // Акуш. і гін. 1998; № 3: 30-33.
10. Perez-Medina T., Bajo J., Folgueira G. et al. Atypical endometrial hyperplasia treatment with progestagens and gonadotropin-releasing hormone analogues: long-term follow-up. Madrid, spain. Gynec. Oncol. 1999; 73 (2): 299-23-04.
11. Сергєєв П. В., Краснопільський В. І., Гаспарян Н. Д. та ін. Спосіб гестагенотерапіі гіперпластичних процесів ендометрія. Патент на винахід № 2312354 від 10 грудня 2007.
12. Керівництво з експериментального (доклінічного) вивчення нових фармакологічних речовин. Під ред. В. П. Фісенко. М .: ІІА Ремедиум, 2000; 327.
13. Бассалик Л. С. Рецептори стероїдних гормонів. М., 1987.

В. І. Краснопольський *, доктор медичних наук, професор, член-кореспондент РАМН
Н. Д. Гаспарян *, доктор медичних наук, професор
Л. С. Логутова *, доктор медіціінскіх наук, професор
Е. Н. Карева **, доктор медичних наук, професор
О. С. Горенкова *, кандидат медичних наук
Д. А. Тихонов **

* ГБУЗ Московської області МОНІІАГ,
** ГБОУ ВПО РНІМУ ім. Н. І. Пирогова, Москва

Контактна інформація про авторів для листування: [email protected]

Купити номер з цією статтею в pdf