ЗМІНИ СЛИЗОВОЇ ОБОЛОНКИ ПРИ нейроендокринних ПУХЛИНАХ ЖЕЛУДКА

1. бібліографічна ПОСИЛАННЯ

1 Карнаухов Н.С. 2, 1 Кіт О.І. 1 Дерижанова І.С. 2 Новікова І.А. 1 Ульянова Є.П. 1 Тріфанов В.С. 1

1 ФГБУ «Ростовський науково-дослідний онкологічний інститут» Міністерства охорони здоров'я Росії

2 ФГБОУ ВО Ростовський державний медичний університет МОЗ РФ

Вивчено зміни слизової оболонки шлунка при 28 нейроендокринних пухлинах різного цітогенеза і ступеня диференціювання. Використовувалися звичайні і ІГХ методи для виявлення ендокрінноцітов і оцінки проліферативної активності Ki-67. За клініко-анатомічним ознаками виявлено 4 G-клітинних, 2 ЄС-клітинних, 1 D-клітинна (мультіцентрічная) і 21 ЕСL-клітинна пухлина. При G-клітинних пухлинах в слизовій оболонці фундального відділу була виражена гіперплазія і гіпертрофія парієтальних і головних клітин в поєднанні з тривало не гояться рецидивирующими ерозивно-виразковими пептическими ураженнями інших відділів шлунково-кишкового тракту. ЄС-клітинні пухлини виникали частіше в антро-пілоричному відділі на тлі хронічного атрофічного гастриту з типовою кишковою метаплазією і гіперплазію кишкових ЄС кліток відкритого типу. D-клітинні пухлини (Соматостатінома) шлунка супроводжувалися тотальною атрофією головних залоз фундального відділу з кишковою метаплазією і вираженої дифузної і аденоматозної гіперплазію D клітин слизової оболонки шлунка. В основі формування поліпів фундального відділу слизової оболонки при ECL-клітинних НЕО лежать своєрідні зміни покровно-ямкового і залозистогоепітелію у вигляді «глобоідной» гіперплазії, метаплазії і дисплазії з накопиченням великих глобул слизу в цитоплазмі клітин і трансформацією їх в перстневидно-клітинні елементи. У випадках низькодиференційованих нейроендокринних і змішаних адено- нейроендокринних карцином в пухлинах на тлі таких змін виникають вогнища перстневидно-клітинного раку. Виявлення «глобоідной гіперплазії» в біопсійного матеріалі дозволить запідозрити і в більш ранні терміни виявляти ECL-клітинні нейроендокринні пухлини шлунка різного ступеня диференціювання, а також початкові форми перстневідноклеточний раку і розробити адекватні методи профілактики і лікування.

перстневидно-клітинний рак

залізисті поліпи

дисплазія епітеліоцитів

метаплазия

«Глобоідной» гіперплазія

ecl клітини

нейроендокринні пухлини

слизова оболонка шлунка

1. Дерижанова І.С. Пухлини дифузійної ендокринної системи - карціноіди. - Ростов-на-Дону: Изд-во Ростовського ун-ту, 1991. - 288с.

2. Дерижанова І.С., Салмн А. Зміни слизової оболонки шлунка при раках шлунка різного генезу // Арх. Пат. - 1996. - № 4. - С. 32-35.

3. Кіт О.І. Нейроендокринні, клінічні і морфологічні аспекти раку шлунка. - Новочеркаськ: Изд-во «Лік», 2014. - 187 с.

4. Кіт О.І., Дерижанова І.С., Карнаухов Н.С., Новикова И.А., Ульянова Е.П., Тріфанов В.С. Скринінг нейроендокрінного компонента в раку шлунка // Сучасні проблеми науки та освіти. - 2016. - № 5; URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=25092.

5. Delle Fave G., O'Toole D., Sundin A., Taal B., et al. ENETS Consensus Guidelines Update for Gastroduodenal Neuroendocrine Neoplasms. Neuroendocrinology. 2016 року; 103 (2): 119-124.

6. La Rosa S, Inzani F, Vanoli A, Klersy C, Dainese L, Rindi G, Capella C. Bordi C, Solcia E. Histologic characterization and improved prognostic evaluation of 209 gastric neuroendocrine neoplasms // Human Pathology. 2011. 42 (10). P. 1373-1384.

7. LI Xin-gong, DING Hong-ji, LI Ai-ying, et al. Histologic study of Globoid Dysplasia in the Adjacent Gastric Mucosa of Signet Ring Cell Carcinoma // Chinese Journal of Clinical and Experimental Pathlogy. 1994. 01.

8. Rindi G, Arnold R, Bosman FT, et al Nomenclature and classification of neuroendocrine neoplasms of the digestive system. In: Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND (eds). WHO classification of tumours of the digestive system. IARC Press, Lyon: International Agency for Research on Cancer: 2010 pp. 13-15.

9. Vanella L, Zahner E, Annibale B. et al. Risk for gastric neoplasia in patients with chronic atrophic gastritis. A critical reappraisal // World J Gastroenter. 2012 18: 1279-1285.

Нейроендокринні пухлини шлунка (НЕО) - відповідно до класифікації ВООЗ, визначаються як пухлини дифузійної ендокринної системи. У минулому вони становили 2-3% всіх гастроінтестинальних карціноід і 0,3% всіх шлункових неоплазий. Згідно з останніми епідеміологічними даними частка НЕО шлунка в структурі НЕО ШКТ становить від 5% (в Канадських дослідженнях) до 23% (в Австрійських) [5]. Такі різні коливання обумовлені різним підходом в діагностиці НЕО в різних країнах і в різноманітності клініко-анатомічних особливостей, що диктує доцільність в пошуку нових діагностичних ознак. Залежно від клініко-патологічних ознак, стадії процесу, НЕО мають дуже різну поведінку, варіюючи від індолентних форм до жизнеугрожающих [3].

У слизовій оболонці шлунка (МОР) ідентифіковано 8 типів ендокринних клітин закритого і відкритого типів: G, які продукують гастрин, ECL, гістамінсохраняющіе, - найбільш численна група, P / D1, що містять грелін і обестатін; D, секретирующие соматостатин; ЄС (шлункові і кишкові), що виробляють серотонін, і А, які містять глюкагон. Є певні закономірності в розподілі ендокрінноцітов в МОР - антральні і прилеглі пилорические залози - зона розташування G, D, EC, A клітин; фундального - ECL, P / D1, EC, D; в осередках кишкової метаплазії превалюють EC клітини кишкового типу.

Відповідно класифікацій ВООЗ гастроентеропанкреатичних НЕО діляться на добре диференційовані (типи I, II, III ECL - клітинні і не ECL-клітинні) і погано (низько) диференційовані ендокринні карциноми (PDECs) [8]. Все НЕО 1 типу поводяться як доброякісні пухлини. НЕО 2,3 типів часто мають ознаки злоякісності і призводять хворих до смерті. Відзначено переходи від високо- до помірно-і низькодиференційованих пухлин [6].

Найбільш частими НЕО є ECL-клітинні пухлини (I-III типів).

Добре диференційовані шлункові пухлини (тип I ECL-клітинні НЕО) становлять велику частину ендокринних пухлин шлунка, зустрічаються частіше у жінок (співвідношення М: Ж - 1: 2,5). Пухлини розвиваються менш ніж у 1% хворих, на тлі гипергастринемии, викликаної хронічним атрофічним гастритом, типу А або гелікобактерний. Хворі, які мають I тип ECL-клітинних НЕО, також страждають пернициозной анемією або іншими аутоімунними захворюваннями. Пухлини такого типу зазвичай малі, часто множинні, складаються з відносно мономорфних клітин, що групуються в кластери або трабекули. Більшість пухлин розташовується в СО, дуже рідко відзначається інвазія в більш глибокі відділи шлункової стінки. Постійно при цьому спостерігається ECL-клітинна гіперплазія і дисплазія в навколишньому МОР. Тип II ECL-клітинних пухлин складає 6-8% всіх ендокринних пухлин шлунка, співвідношення чоловіків і жінок 1: 1. Вони розвиваються у хворих з гипергастринемией, викликаної гастрин-продукують пухлинами, що викликають розвиток синдрому Золлінгера - Еллісона (ЗЕС). Такі пухлини можуть супроводжуватися або не супроводжуватися синдромами МЕН 1 типу. Шлункові пухлини зазвичай множинні, пов'язані з гіперплазією ECL клітин з дисплазією або без неї. На противагу пухлин I типу в навколишньому СО шлунка немає хронічного атрофічного гастриту типу А. Пухлини II типу локалізуються зазвичай в області тіла і фундуса, але можуть розташовуватися і в антральному відділі. Ці пухлини більш часто злоякісні. Хворі з синдромом МЕН 1 типу і СЗЕ в 20-30% мають ризик розвитку НЕО II типу, в той час як при спорадичних СЗЕ ризик виникнення становить 0-1%.

Тип III ECL клітинних пухлин часто називають «спорадичними», так як вважається, що йому не передує будь-яка патологія шлунка, немає зв'язку з гипергастринемией. Вони складають 13-23% всіх гастроінтестинальних НЕО, частіше зустрічаються у чоловіків (співвідношення М: Ж - 2,8: 1). Вони зазвичай солітарні, але описані також і множинні пухлини. До моменту діагностики мають великі розміри і нерідко - метастази. Це найбільш злоякісний варіант з трьох типів ECL клітинних пухлин. Навіть найдрібніші ендокринні пухлини III типу можуть метастазировать. Багато авторів розглядають їх як високодиференційовані нейроендокринні раки [1].

Четверта група - погано диференційовані нейроендокринні карциноми, діляться по аналогії з пухлинами легких на дрібно- і крупноклеточние варіанти.

Передпухлинними процесами для ECL клітинних новоутворень є ECL клітинна гіперплазія і дисплазія. Однак гіперплазія ендокринних клітин виявляється не тільки при НЕО, але і при інших епітеліальних пухлинах шлунка [4].

Діагностика НЕО СО шлунка базується, головним чином, на результатах гістологічного дослідження біопсірованной матеріалу. Однак, з огляду на те, що ці новоообразованій часто розташовуються в глибоких відділах слизової оболонки, в біоптати потрапляє не пухлинна тканина, а навколишня МОР, що ускладнює своєчасне розпізнавання цих неоплазм. В анамнезі таких пацієнтів часто є вказівки на неодноразове проведення біопсій МОР, проте правильний діагноз нерідко ставиться лише після гістологічного дослідження операційного матеріалу. Зміни МОР при НЕО цього органу не можуть вважатися досить повно вивченими, в той же час вони відображають вплив продукованих пухлинними клітинами біологічно активних речовин на екзокринні елементи СО. Найбільш докладно вивчені зміни МОР при гастриномах і серотоніномах, але вони не описані при ECL клітинних пухлинах. Однак літературні дані свідчать, що при динамічному спостереженні за розвитком НЕО I типу, на тлі хронічного атрофічного гастриту в умовах гіперпластичних і диспластичних змін ECL клітин, в СО тіла шлунка часто виявляються гіперпластичні поліпи [10]. Будь-які особливості будови їх в порівнянні з іншими відділами шлунка не відзначені. Залишається неясним питання - випадковим або закономірним є їх розвиток при ECL-клітинних неоплазм. У той же час правильна оцінка змін СОШ, обумовлених дисгормональних порушеннями при НЕО, дозволить запідозрити і діагностувати ці новоутворення в більш ранні терміни.

Певні труднощі викликає також визначення цітогенеза НЕО. Більшість з них поєднують в собі кілька типів клітин і продукують не лише гормони, а й про-гормони і інші речовини, що не завжди дозволяє виявити їх при иммуногистохимическом дослідженні. Але аналізуючи зміни навколишнього МОР і проводячи ретельний клініко-анатомічний аналіз, можливо визначити цітогенез НЕО.

Мета дослідження. Вивчити зміни СО при НЕО шлунка різного цітогенеза і ступеня диференціювання.

Матеріали та методи. Досліджено біоптати слизової шлунка і операційний матеріал (ендоскопічно посічені пухлини і резецированной відділи шлунка) 28 хворих з НЕО шлунка. Шматочки пухлин і МОР з різних відділів за звичайною методикою заливалися в парафін. Гістологічні зрізи забарвлювалися гематоксиліном-еозином, алціановим синім в поєднанні з PAS-реакцією. Для виявлення нейроендокринних елементів і пролиферативного індексу використовувалися ІГХ методики з антитілами до хромогранина А (Thermo scientific, розведення 1: 400), сінаптофізіну (клон SP11, Thermo scientific, розведення 1: 100), NSE (клон V1-H14, DBS, розведення 1 : 75), Ki-67 (клон SP6, Thermo scientific, розведення 1: 200).

Результати. Вивчені пухлини розподілялися наступним чином: похідні G клітин - 4, ЄС - 2, D - 1, ЕСL клітин - 21; з них НЕО I типу - 6; 5 пухлин розцінені як доброякісні аденонейроендокрінние пухлини, 4 - НЕО III типу (високодиференційовані нейроендокринні карциноми), 2 - низькодиференційовані нейроендокринні карциноми, 4 - змішані аденонейроендокрінние карциноми. Слід зазначити труднощі розмежування окремих форм НЕО шлунка в практиці, так як не всі критерії їх характеристики відображені в класифікації НЕО шлунка і підшлункової залози ВООЗ 2010 г. Деякі класифікаційні форми, наприклад «доброякісна - адено- нейроендокринна пухлина» (синонім «муко-, або аденокарціноід »), представлені лише в попередніх класифікаціях. Є тавтологія - наприклад, при прогресії захворювання - «нейроендокринна пухлина перетворюється в карциному (теж пухлина)».

Клінічно НЕО при ендоскопічному дослідженні найчастіше розцінювалися як «поліпоз» (15 спостережень) або «пухлини» (6). Правильний діагноз після першої біопсії був поставлений лише в 25% спостережень, після повторних біопсій - ще в 28,5%, в інших випадках - лише після дослідження операційного матеріалу. 26 раз в різні терміни до остаточного встановлення діагнозу хворим видаляли і гістологічно виявляли гіперплазіогенние залізисті поліпи. У 13 хворих нейроендокринні пухлини були множинними, поєднуючись з вираженою гіперплазією ендокрінноцітов в збережених залозах, нерідко з формуванням мікроопухолей в різних ділянках слизової оболонки.

G-клітинні пухлини розташовувалися в антро-пілоричному відділі, супроводжувалися розвитком пептичних ерозій і виразок СО шлунка, які ускладнюються кровотечами, що не піддаються лікуванню звичайними методами. У фундального відділі у всіх хворих була виражена гіперплазія і гіпертрофія обкладочнихклітин, що, поряд з клінічною картиною (підвищення рівня гастрину в крові, рецидивні виразки СО з кровотечами і перфорацією) було підтвердженням секреції пухлинними клітинами гастрину.

ЄС-клітинні пухлини виникали на тлі атрофічного гастриту з типовою класичної кишковою метаплазією СО. У цитоплазмі пухлинних клітин була груба зернистість, інтенсивно фарбуються з антитілами до хромогранина і дає слабо виражену або навіть негативну реакцію з антитілами до сінаптофізіну. В осередках кишкової метаплазії виявлялися типові кишкові ентерохромафінних клітини відкритого типу з довгими цитоплазматическими відростками, поширюється в просвіт залоз.

В одному спостереженні D-клітинних пухлин, які розвинулися на тлі МЕН I типу, що протікають з явищами синдрому «Соматостатінома» (ожиріння, діабет, жовчнокам'яна хвороба), була виражена атрофія СО фундального відділу з повною відсутністю спеціалізованих залоз і кишкової метаплазія, дифузійної та осередкової гіперплазію ендокрінноцітов з новоутворенням величезної кількості нейроендокринних пухлин різних розмірів - від мікроскопічних до 3-5-8 мм діаметром, що займають всю поверхню СО фундального відділу. При електронній мікроскопії в цитоплазмі пухлинних клітин виявлені типові соматостатінових гранули.

Все ЕСL-клітинні пухлини розташовувалися в зоні фундального залоз (тіло, дно шлунка), складалися з відносно мономорфних клітин, що формують тяжі, трабекули, залізисто-подібні структури. При всіх ЕСL- клітинних пухлинах постійно відзначалася своєрідна гіперплазія покровно-ямкового і залозистогоепітелію СО. Епітеліальні клітини були різко збільшені в розмірах за рахунок накопичення в цитоплазмі великих скупчень слизу ( «глобули»), розміри яких варіювали. Ці зміни відповідали поняттям «глобоідной гіперплазія», «глобоідной метаплазия», «глобоідной дисплазія», який вирізняється між собою числом і розмірами «глобули». У випадках «глобоідной гіперплазії» в цитоплазмі виявлялися численні вакуолі слизу, не виявляються в цитоплазмі звичайних циліндричних клітин покривно-ямкового і залозистогоепітелію; при «глобоідной метаплазії» в цитоплазмі формувалися дві-три великі вакуолі, що деформують клітку. При глобоідной «дисплазії» цитоплазма містила одну велику вакуоль, яка відтискувала ядро ​​до периферії, стискаючи його, що надавало схожість клітці з перснем, так в епітеліальних шарі виникали персневидноклітини клітини.

Такі клітини то повністю заміняли фовеолярний епітелій, то формували гіперплазіогенние поліпи над пухлинами. Слиз в цих клітинних елементах мала різний характер - то була різко PAS позитивної, то змішаної шлунково-кишкової. На цьому тлі з'являлися дуже великі келихоподібних клітини, то з кишковою алціанофільной, то зі змішаного характеру слизом. У 3 випадках низькодиференційованих нейроендокринних і змішаних адено- нейроендокринних карцином в пухлинах на тлі таких змін виникали осередки перстневидно-клітинного раку.

Аналогічні зміни виникали не тільки над пухлинними елементами, але і в прикордонних відділах МОР при хронічному гастриті з частковою атрофією фундального залоз і заміщення обкладальних і головних клітин псевдопілоріческімі залозами, постійно поєднуючись з гіперплазією ЕСL клітин в базальних відділах. Гіперплазований фовеолярний епітелій поширювався екзофітно вгору, формуючи папілярні структури, і ендофітний вниз, приймаючи штопорообразно вид, паралельно в шийках залоз відзначалася різко виражена проліферація низькодиференційованих клітин, чітко виявляється за допомогою маркера Ki-67.

Обговорення результатів. Ранее нами при вівченні фонових и передракових процесів в СОШ при раках різного генезу Було показано, что при ендокрінноклеточніх раках Частіше, чем при других формах, зустрічається гіперплазія и віражах гіперсекреція покровно-Ямкового епітелію, c Формування поліпів, и псевдопілоріческая метаплазия фундального залоза, что поєднується з вираженою гіперплазією ендокрінноцітов в цих зонах [1,2]. Термін «глобоідной» гіперплазія епітелію МОР був виділений за аналогією з подібними змінами в нейронах при хворобі накопичення - енцефалопатії Краббе (нейрональная «глобоідной» енцефалопатія). Увага до так званої «глобоідной» метаплазії і дисплазії МОР шлунка було залучено після того, як її знайшли в відділах, прикордонних до вогнищ перстневидно-клітинного раку (ПКР) [7]. На нашому матеріалі в усіх спостереженнях ЕСL-клітинних пухлин подібні зміни з формуванням перснеподібних клітин відзначені в покривно-ямкового і залозистому епітелії в прикордонних відділах МОР. У 3 випадках низькодиференційованих нейроендокринних і змішаних адено- нейроендокринних карцином на фоні ГД виникали осередки перстневидно-клітинного раку. Таким чином, ГД може зустрічатися як передпухлинні процес при різних видах дифузного раку.

Висновки

1. Зміни слизової оболонки при НЕО шлунка різного цітогенеза різноманітні, що пояснюється впливом продукованих пухлинними клітинами біологічно активних речовин на екзокринні елементи СО.
2. При G-клітинних пухлинах в МОР фундального відділу є виражена гіперплазія і гіпертрофія парієтальних і головних клітин в поєднанні з тривало не гояться рецидивирующими ерозивно-виразковими пептическими ураженнями інших відділів шлунково-кишкового тракту.
3. ЄС-клітинні пухлини виникають частіше в антро-пілоричному відділі на тлі хронічного атрофічного гастриту з типовою кишковою метаплазією і гіперплазію кишкових ЄС кліток відкритого типу.
4. D-клітинні пухлини (Соматостатінома) шлунка супроводжуються тотальної атрофією головних залоз фундального відділу з кишковою метаплазією і вираженої дифузної і аденоматозної гіперплазію D клітин МОР.
5. В основі формування поліпів фундального відділу МОР при ECL-клітинних НЕО лежать своєрідні зміни покровно-ямкового і залозистогоепітелію у вигляді «глобоідной» гіперплазії, метаплазії і дисплазії з накопиченням великих глобул слизу в цитоплазмі клітин і трансформацією їх в персневидноклітини клітини. У випадках низькодиференційованих нейроендокринних і змішаних адено- нейроендокринних карцином на фоні таких змін виникають вогнища перстневидно-клітинного раку.
6. Виявлення «глобоідной» гіперплазії, метаплазії і дисплазії епітеліоцитів в біопсійного матеріалі МОР дозволить запідозрити і в більш ранні терміни виявляти ECL-клітинні нейроендокринні пухлини шлунка різного ступеня диференціювання, а також початкові форми перстневідноклеточний раку.

бібліографічна ПОСИЛАННЯ

Карнаухов Н.С., Кіт О.І., Дерижанова І.С., Новикова И.А., Ульянова Е.П., Тріфанов В.С. ЗМІНИ СЛИЗОВОЇ ОБОЛОНКИ ПРИ нейроендокринних ПУХЛИНАХ шлунка // Сучасні проблеми науки та освіти. - 2016. - № 5 .;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=25268 (дата звернення: 25.07.2019).

Пропонуємо вашій увазі журнали, что видають у видавництві «Академія природознавства»

(Високий імпакт-фактор РИНЦ, тематика журналів охоплює всі наукові напрямки)