Принципи доказової медицини в лікуванні артеріальної гіпертензії: ан

1. дослідження ALLHAT
2. Дослідження ASCOT-BPLA
3. література

У Стокгольмі (Швеція) 4. вересня 2005 на 49-му Європейському конгресі кардіологів вперше були оприлюднені результати багатоцентрового рандомізованого контрольованого дослідження щодо запобігання серцево-судинних ускладнень у хворих з гіпертонічною хворобою - ASCOT-BPLA, яке змінило наше уявлення про препарати першої лінії в лікуванні гіпертонічної хвороби. Отже, перед кардіологами України виникає питання: чи зміняться стандарти лікування артеріальної гіпертонії?

М.Н. Долженко, д.м.н., професор, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, м Київ

А якщо так, то якими вони будуть? Наскільки кардинально слід змінити рекомендації з лікування артеріальної гіпертензії? І чи потрібно це робити?

Перш ніж відповісти на всі ці питання, розглянемо принципи формування стандартів лікування артеріальної гіпертонії в епоху доказової медицини.

Відомо, що з 90-х років минулого століття лікування хворих з серцево-судинною патологією ґрунтується на принципах доказової медицини, на результатах досліджень якої створені відповідні міжнародні і національні рекомендації. Виходячи з метааналізу результатів контрольованих досліджень по лікуванню артеріальної гіпертензії був зроблений висновок, що основною метою в лікуванні даного захворювання є зниження артеріального тиску. Це дозволяє поліпшити прогноз, знизити смертність і можливі наслідки серцево-судинних ускладнень.

На жаль, в метааналіз увійшли результати різних по дизайну і характеру проведення досліджень. Так, в одних дослідженнях використовувалися тіазидні діуретики в порівнянні як з плацебо, так і з блокаторами бета-адренергічних рецепторів, метилдопою і раувольфією. А в інших - застосовувалися блокатори бета-адренергічних рецепторів. Оскільки подальший аналіз не показав достовірних відмінностей в клінічних ефектах тіазиднихдіуретиків і блокаторів бета-адренергічних рецепторів, ці класи гіпотензивної терапії стали препаратами першого вибору, а всі інші медикаментозні засоби порівнювалися з ними.

Відповідно до висновку V Об'єднаного комітету США щодо запобігання, визначення та лікування підвищеного артеріального тиску (1993) тіазидні діуретики і блокатори бета-адренергічних рецепторів повинні були залишатися препаратами першої лінії в лікуванні артеріальної гіпертензії. Тільки при резистентності артеріального тиску до даної терапії рекомендувалося до базисної терапії додавати інгібітори АПФ, блокатори кальцієвих каналів, альфа-адреноблокатори та блокатори рецепторів ангіотензину II.

Однак уже в 1997 році блокатори бета-адренергічних рецепторів були виключені з числа препаратів вибору у літніх хворих (рішення VI Об'єднаного комітету США).

Таким чином, в лікуванні артеріальної гіпертензії американські лікарі віддавали перевагу виключно сечогінну препаратів як медикаментозним засобам першої лінії. Для пацієнтів до 60 років можливим було використання блокаторів бета-адренергічних рецепторів.

У дослідженні TOMHS (1990), яке проводилося в Європі, порівнювали гіпотензивну ефективність п'яти класів гіпотензивних засобів з плацебо: диуретика - хлорталідона; блокатора бета-адренергічних рецепторів - ацебутолола; інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) - еналаприлу; блокатора кальцієвих каналів - амлодипіну; альфа-адреноблокатора - доксазозина. При цьому доведена клінічна ефективність всіх антигіпертензивних препаратів в зниженні артеріального тиску в рівній мірі [2].

Таким чином, всі ці класи гіпотензивних препаратів рівнозначно застосовувалися при лікуванні артеріальної гіпертензії у європейській популяції.

І все-таки головним завданням сучасної медицини, заснованої на доказах, є створення такої антигіпертензивної терапії, яка б дозволила не тільки знизити рівень артеріального тиску, але також поліпшити прогноз і розвиток ускладнень від серцево-судинних захворювань. Для цього необхідно було проведення нових міжнародних рандомізованих досліджень.

Останнім часом при лікуванні артеріальної гіпертонії розглядається доцільність застосування додатково до блокаторів бета-адренергічних рецепторів і тіазидних діуретиків інгібіторів АПФ, а також блокаторів кальцієвих каналів. Питання про використання альфа-адреноблокаторів відпало саме собою після того, як вони достовірно поступилися ефективність діуретиків, що було доведено в одній з достроково завершених гілок дослідження ALLHAT. До речі, не стоїть питання і про доцільність застосування в якості засобів першої лінії блокаторів рецепторів ангіотензину II, оскільки докази про їх вплив на поліпшення прогнозу у хворих з серцево-судинними захворюваннями поки отримані в недостатній кількості досліджень [8].

Відносно інгібіторів АПФ можна сказати, що даний клас препаратів практично всіма дослідниками, та й практикуючими лікарями був прийнятий, як засіб першої лінії для лікування артеріальної гіпертензії. Після ряду досліджень, особливо у хворих з цукровим діабетом, достовірно була доведена доцільність застосування інгібіторів АПФ у хворих з артеріальною гіпертензією [6].

Результати досліджень по вивченню блокаторів кальцієвих каналів виявилися суперечливими, що можна пояснити перш за все їх неоднорідністю. Відомо, що прямі антагоністи кальцію, що зв'язують Са на рівні мембран (верапаміл, дилтіазем), зменшують частоту серцевих скорочень, тому мало відрізняються за цим параметром від блокаторів бета-адренергічних рецепторів [4, 9].

Що ж стосується найбільш ефективних за рівнем зниження артеріального тиску довготривалих дигидроперидинов, дані досліджень залишалися суперечливими. Так, відзначено високу здатність цього класу препаратів знижувати ризик інсультів, проте було доведено, що вони можуть підвищувати ризик інфарктів та серцевої недостатності [1, 5]. Внаслідок цього застосування даного класу препаратів у ряду хворих було проблематичним і розглядалося як доповнення до базисної терапії.

Отже, основною метою в лікуванні артеріальної гіпертонії є жорсткий контроль рівня артеріального тиску. У колишні роки медикаментозна терапія була спрямована на зниження артеріального тиску до 160/95 мм рт. ст., і тому в даному випадку можна говорити про монотерапії в лікуванні гіпертонічної хвороби. У дослідженнях останніх років показано, що ризик розвитку серцево-судинних ускладнень статистично достовірно зростає як у чоловіків, так і у жінок з артеріальним тиском 129/84 мм рт. ст. в порівнянні з особами з оптимальним рівнем артеріального тиску (менше 120/80 мм рт. ст.) Цей ризик ще більше зростає у осіб з високим нормальним артеріальним тиском (130-139 / 85-89 мм рт. ст.) в порівнянні з такими з нормальним артеріальним тиском.

На жаль, нормалізоване на плацебо-ефект гіпотензивну дію монотерапії по систолі АТ зазвичай не перевищує 11-12 мм рт. ст., що явно недостатньо. Тому прийшли до висновку про доцільність застосування комбінованої антигіпертензивної терапії, при якій рекомендується використання двох або навіть трьох препаратів декількох класів ліків. І сьогодні стоїть питання про комбінації ліків, які можуть одночасно знайти своє місце в лікуванні артеріальної гіпертонії.

дослідження ALLHAT

Головною перевіркою переваг різних груп препаратів за впливом на прогноз і захворюваність пацієнтів з артеріальною гіпертонією є пряме порівняння основних класів ліків, які застосовуються для лікування артеріальної гіпертонії, що і стало завданням двох досліджень - ALLHAT і ASCOT-BPLA.

Дослідження ALLHAT - класичне тривалий подвійне сліпе порівняльне дослідження в паралельних групах з жорсткими кінцевими точками завершилося в 2002 році [6]. У нього було включено 42 418 хворих старше 55 років з артеріальною гіпертензією ускладненого перебігу. Пацієнти були рандомізовані в чотири групи наступним чином:

• група хворих (15 255 осіб), які отримували тіазиди - хлорталидон в дозі 12,5-25 мг / добу;
• група хворих (9061 осіб), які отримували альфа-адреноблокатор доксазозин. Ця гілка дослідження була завершена достроково, оскільки альфа-блокатор в порівнянні з тіазиднимидіуретиками достовірно підвищував ризик розвитку хронічної серцевої недостатності на 104%, а загальне число серцево-судинних ускладнень - на 25%;
• група хворих (9054 осіб), які отримували інгібітор АПФ лізиноприл в дозі 10-40 мг / добу;
• група хворих (9048 осіб), які отримували блокатор кальцієвих каналів амлодипін в дозі 2,5-10 мг / сут.

Загальна первинна кінцева точка

• Смерть від коронарної хвороби серця
• Нефатальний гострий інфаркт міокарда

Вторинні кінцеві точки

• Загальна смертність
• Будь-які прояви коронарної хвороби серця, включаючи смерть від коронарної хвороби серця, нефатального гострий інфаркт міокарда, процедури реваскуляризації, загострення стенокардії
• Фатальні і нефатального інсульти
• Будь-які серцево-судинні ускладнення, включаючи все, що увійшло в попередні вторинні кінцеві точки плюс хронічна серцева недостатність, в тому числі важка (яка вимагала госпіталізації і фатальна), а також захворювання периферичних судин

Крім того, в якості показників безпеки лікування розглядалися деякі інші параметри, з яких необхідно виділити число кровотеч, випадків розвитку хронічної ниркової недостатності і злоякісних новоутворень.

Слід зазначити, що всі результати представлені у вигляді порівняння застосування блокаторів кальцієвих каналів або інгібітору АПФ з діуретиками. Порівняння груп лікування амлодипіном і лізиноприлом не проводилося. Результати дослідження ALLHAT представлені в таблиці 1 .

За первинної кінцевої точки - смерті від коронарної хвороби серця і нефатального гострого інфаркту міокарда відмінностей між трьома групами не було. Зустрічальність цих подій у всіх трьох групах відрізнялася всього на 0,2%.

Як видно з таблиці 1 , Ніяких відмінностей між групами не було відзначено: ні по головній вторинної кінцевої точки - показником загальної смертності, ні за частотою будь-яких проявів ІХС.

Слід зазначити, що лікування блокатором кальцієвих каналів - амлодипином супроводжувалося меншим числом інсультів в порівнянні з тіазиднимидіуретиками, але відмінності статистично були не достовірні. Несподівано число інсультів в групі лікування інгібітором АПФ лізиноприлом виявилося вище, ніж при застосуванні хлорталідона (на 15%, р = 0,02), а також інгібітором АПФ лізиноприлом. У підгрупі хворих з артеріальною гіпертензією на тлі инсулинонезависимого цукрового діабету збільшення числа інсультів при лікуванні ігібітром АПФ було мінімальним і недостовірним (+ 7%), в той час як в підгрупі без діабету - високодостоверним (+ 23%).

Найбільшу ефективність у запобіганні частоти всіх ускладнень серцево-судинної системи показали діуретики. На жаль, інгібітор АПФ лізиноприл збільшував загальне число серцево-судинних ускладнень на 10% (р = 0,001) в порівнянні з діуретиками. Це відноситься як до хворих з цукровим діабетом, так і без нього.

Що стосується розвитку хронічної серцевої недостатності блокатори кальцієвих каналів на 38% (р = 0,001) для всіх випадків і на 35% (р = 0,001) для важких, що призвели пацієнтів до смертельного результату або госпіталізації, збільшували частоту розвитку декомпенсації в порівнянні з діуретиками.

Абсолютно несподівано інгібітор АПФ лізиноприл поступився хлорталідону за частотою розвитку хронічної серцевої недостатності. Всі випадки декомпенсації при лікуванні інгібіторами АПФ виникали на 19% частіше (р = 0,001), ніж при застосуванні тіазидних діуретиків. Очевидно, що поступаючись діуретиків, інгібітори АПФ перевершують блокатори кальцієвих каналів за кількістю розвитку хронічної серцевої недостатності (відповідно, 8,7% випадків декомпенсації проти 10,2%), особливо важких випадків (відповідно, 6,9% проти 8,4%) .

Які висновки були зроблені на підставі матеріалів, отриманих з дослідження ALLHAT?

• Діуретики при лікуванні артеріальної гіпертонії перевершують блокатор кальцієвих каналів амлодипін і інгібітор АПФ лізиноприл за впливом мінімум на одну з головних ускладнень серцево-судинної системи і при цьому менш дорогі. Внаслідок цього тіазидні діуретики повинні розглядатися в якості засобів першої лінії для лікування артеріальної гіпертензії.
• Блокатор кальцієвих каналів амлодипін (Норваск, фірма Pfizer) довів право входити в число засобів першої лінії в лікуванні артеріальної гіпертензії - за винятком хворих з гіпергідратацією і високим ризиком розвитку хронічної серцевої недостатності.
• Інгібітор АПФ (лізиноприл) не підтвердив переваг перед іншими класами ліків в лікуванні артеріальної гіпертензії, тому застосування інгібіторів АПФ може бути виправдане лише у хворих з артеріальною гіпертензією та цукровим діабетом.

Але життя не стоїть на місці, і тепер нам стали доступні результати нового многоцентрового рандомізованого контрольованого дослідження щодо запобігання серцево-судинних ускладнень у хворих з гіпертонічною хворобою - ASCOT-BPLA.

Дослідження ASCOT-BPLA

Дослідження ASCOT-BPLA - багатоцентрове проспективне рандомізоване порівняльне дослідження з профілактики ішемічної хвороби серця та інших серцево-судинних ускладнень артеріальної гіпертензії. Дане дослідження проводилося протягом 6 років за участю 19 342 пацієнтів з Великобританії, Ірландії та скандинавських країн [3, 7].

З історії відомо, що ініціатором дослідження ASCOT є екс-президент Британського товариства з гіпертонії професор лондонського Імперського коледжу Петер Північ, який у вересні 1991 року в м Дубліні на зборах Британського товариства з гіпертонії запропонував створити робочу групу з проведення даного дослідження, що і було зроблено. В кінці 1991 року дослідники звернулися до провідних світових фармацевтичних компаній за підтримкою Трайл: Bristol-Mayers Squibb, MSD, ICI, Glaxo, Pfizer, Hoechst and Byer. В результаті переговорів в січні 1993 року компанія Pfizer вклала в дослідження ASCOT 12 мільйонів фунтів стерлінгів і надала для проведення дослідження блокатор кальцієвих каналів - амлодипін (норваск).

Залишався відкритим питання про вибір інгібітора АПФ для проведення дослідження. Оптимальним варіантом був вибір препарату з частотою прийому 1 раз на добу. Таким чином, в дослідження було включено інгібітор АПФ периндоприл (престариум).

Основною метою дослідження є порівняння ефекту лікування нефатального інфаркту міокарда та фатальних випадків серцево-судинних захворювань стандартної антгіпертензівной терапією (бета-блокатори і діуретики) із сучасною схемою лікування (блокатори кальцієвих каналів і інгібітори АПФ). В якості представника блокатора кальцієвих каналів був обраний оригінальний амлодипін (фірма Pfizer), а інгібітору АПФ - периндоприл (фірма Servier). Дизайн дослідження включав в себе 6 етапів в призначенні лікарських препаратів:

• Перший етап: блокатор кальцієвих каналів амлодипін 5 мг порівнювали з блокатором бета-адренергічних рецепторів атенололом 50 мг
• Другий етап: збільшення дози блокатора кальцієвих каналів амлодипіну до 10 мг, а блокатора бета-адренергічних рецепторів атенололу до 100 мг
• Третій етап: до амлодипіну додали інгібітор АПФ периндоприл 4 мг, а до атенололу - тіазидний діуретик з препаратами калію в дозі 1,25 мг
• Четвертий етап: збільшення дози інгібітору АПФ (до амлодипіну був доданий інгібітор АПФ периндоприл в дозі 8 мг), а до атенололу - тіазидний діуретик з препаратами калію в дозі 2,5 мг
• П'ятий етап: додавання доксазазіна в дозі 4 мг до обох груп порівняння
• Шостий етап: додавання доксазазіна 8 мг до обох груп порівняння

Таким чином, обрані дві основні схеми прийому препаратів - амлодипін + периндоприл і атенолол + діуретик.

Первинними кінцевими точками дослідження були нефатальний інфаркт міокарда, включаючи безболевую форму, і серцево-судинна смертність.

Вторинні точки дослідження

• Фатальний і нефатальний інсульт
• Будь-які прояви коронарної хвороби серця, включаючи смерть від коронарної хвороби серця, нефатального гострий інфаркт міокарда, процедури реваскуляризації, загострення стенокардії
• Нефатальний інфаркт міокарда і серцево-судинна смертність
• Загальна кількість серцево-судинних подій і втручань
• Серцево-судинна смертність
• Загальна смертність
• Хронічна серцева недостатність

Третинні кінцеві точки

• Безбольовая форма інфаркту міокарда
• нестабільна стенокардія
• стенокардія напруги
• Захворювання периферичних судин
• жізнеопасние аритмії
• Розвиток цукрового діабету
• Розвиток ниркової недостатності
• Первинні точки дослідження, які потягли за собою реваскуляризаційних заходи; кардіоваскулярна смерть, інфаркт міокарда, інсульт

Критерії включення пеціентов

• Скринінгове і базове АТ
  • 160/100 мм рт. ст. при відсутності лікування
  • 140/90 мм рт. ст. після лікування одним або більше препаратами
• Вік 40-79 років
• В анамнезі відсутні інфаркт міокарда або клінічно значуща ІХС
• Три і більше факторів ризику серцево-судинних захворювань

Характеристики пацієнтів, включених у дослідження ASCOT-BPLA, наведені в таблиці 2 .

Які побічні ефекти спостерігалися при проведенні даних схем лікування? Дані представлені в таблиці 3 .

Згідно з даними таблиці є статистично достовірні відмінності в кількості побічних ефектів між схемами лікування амлодипін + периндоприл і атенолол + діуретик. З оцінки виду побічних ефектів слід, що для схеми лікування амлодипіном + периндоприлом характерно розвиток кашлю, екземи, скутості суглобів, периферичних набряків, для схеми лікування атенололом + диуретиком - розвиток брадикардії, болі в грудях, діареї, запаморочення, задишка, еректильної дисфункції, слабкості , летаргії, оніміння кінцівок, системного запаморочення. Сукупна кількість побічних ефектів, що приводили до скасування лікування, статистично достовірно спостерігалося у хворих, які лікувалися за схемою атенолол + діуретик ( табл. 4 ).

Отже, які ж результати дослідження ASCOT-BPLA? Перш за все, результати виявилися настільки значущими, що в жовтні 2004 року було прийнято рішення про дострокове припинення дослідження, оскільки спостерігалися достовірні негативні результати в групі, що одержує бета-блокатор і діуретик, в порівнянні з пацієнтами, які отримують блокатори кальцієвих каналів і інгібітор АПФ. Основні результати дослідження представлені в таблиці 5 .

Слід зазначити, що по завершенні дослідження більшість пацієнтів - 78%, (14 974 з 19 242) отримували комбіновану терапію з двох антигіпертензивних препаратів. У той же час 15% пацієнтів (тисяча чотиреста один з 9634) отримували лікування тільки амлодипином, а 9% (857 з 9608) - монотерапію атенололом.

Отже, щодо первинної кінцевої точки - нефатальний інфаркт міокарда (включаючи безболевую форму) і серцево-судинна смерть - можна сказати, що не спостерігалося статистично достовірного зниження в групі хворих, які отримували схему амлодипін + периндоприл.

У той же час, як видно з таблиці 5 , Зазначалося статистично достовірне зниження кількості подій по всьому вторинним кінцевим точкам, виключаючи фатальних і нефатальних серцеву недостатність в групі хворих, які отримували схему амлодіпіін + периндоприл, а саме:

• Будь-які прояви коронарної хвороби серця, включаючи смерть від коронарної хвороби серця, нефатального гострий інфаркт міокарда, процедури реваскуляризації, загострення стенокардії - на 13%
• Нефатальний інфаркт міокарда і серцево-судинна смертність - на 13%
• Загальна кількість серцево-судинних подій + реваскуляризация - на 16%
• Серцево-судинна смертність - на 24%
• Загальна смертність - на 11%
• Фатальний і нефатальний інсульт - на 23%

Відносно теоретичних кінцевих точок можна сказати, що було виявлено статистично значуще зниження їх кількості в групі хворих, які отримували блокатор кальцієвих каналів + інгібітор АПФ:

• Нестабільна стенокардія - на 32%
• Захворювання периферичних судин - на 35%
• Розвиток цукрового діабету - на 30%
• Розвиток ниркової недостатності - на 15%

Ретроспективна оцінка сукупної кінцевої точки - серцево-судинна смерть + інфаркт міокарда + інсульт - показала достовірне зниження частоти цих подій в групі, яка лікувалася за схемою амлодипін + периндоприл на 16%, а первинних кінцевих точок + реваскуляризация - на 14%.

Як пояснити такі разючі відмінності в результатах двох рандомізованих багатоцентрових порівняльних досліджень?

Відомо, що в дослідженні ASCOT-BPLA 95,3% пацієнтів становили європейці (біла раса), а в дослідженні ALLHAT брали участь 35% афро-американців і 20% жителів Карибських островів, що певною мірою і зумовило результати дослідження.

Крім того, не слід забувати про результати дослідження EUROPA [10], в якому спостерігалося зниження частоти кінцевих точок дослідження при застосуванні периндоприлу у хворих на ішемічну хворобу серця:

• Серцево-судинна смертність, нефатальний інфаркт міокарда, зупинка серця - на 20%
• Серцево-судинна смертність + нефатального інфаркт міокарда - на 19%
• Фатальний і нефатальний інфаркт міокарда - на 24%
• Хронічна серцева недостатність - на 39%

У багатоцентровому подвійному сліпому плацебо контрольованому дослідженні PROGRESS у хворих з артеріальною гіпертензією та без неї ризик розвитку фатального інсульту знижувався на 43%, ризик розвитку головних серцево-судинних подій - а 15%, а інфаркту міокарда - на 33% [11].

Які висновки слід зробити після аналізу результатів дослідження ASCOT-BPLA? Кожен лікар повинен оцінити переваги комбінованої терапії в лікуванні артеріальної гіпертензії. Кроме того:

• Блокатор кальцієвих каналів (амлодипін) в поєднанні з інгібітором АПФ (периндоприлом) при лікуванні артеріальної гіпертонії перевершує бета-адреноблокатор (атенолол) і тіазиди за впливом на головні ускладнення серцево-судинної системи, загальної смертності та розвиток цукрового діабету. Внаслідок цього дане поєднання препаратів повинно розглядатися в якості засобів першої лінії для лікування артеріальної гіпертензії у осіб європейської популяції.

В результаті дослідження ASCOT-BPLA ми можемо підтвердити висновок, зроблений після дослідження ALLHAT: блокатор кальцієвих каналів амлодипін (Норваск, фірма Pfizer) довів право входити в число засобів першої лінії в лікуванні артеріальної гіпертензії, за винятком хворих з гіпергідратацією і високим ризиком розвитку хронічної серцевої недостатності.

Крім того, інгібітор АПФ периндоприл (ПРЕСТАРІУМ, фірма Servier) також входить в число засобів першої лінії в лікуванні артеріальної гіпертензії. Бета-адреноблокатори (атенолол) в поєднанні з тіазиднимидіуретиками не підтвердив переваг перед іншими класами ліків в лікуванні артеріальної гіпертензії у осіб європейської популяції.

На завершення пропонуємо коментар вченого зі світовим ім'ям, професора Юсуфа Саліма (м Гамільтон, Канада), які він представив після викладу результатів ASCOT-BPLA на Європейському конгресі кардіологів (2005). Основна теза його виступу: «Я вірю в ASCOT-BPLA». Розбіжності в дослідженнях ASCOT-BPLA і ALLHAT, за результатами якого препаратами першої лінією в лікуванні артеріальної гіпертензії є діуретики і до якого професор С. Юсуф мав непосредственноеое ставлення, він пояснив різницею в американській і європейській популяціях.

література

1. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A., de Leeuw PW, Mancia G., Rosenthal T., Ruilope LM Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT) // Lancet 2000; 356: 366-72.
2. Grimm RH Jr., Grandits GA, Cutler JA, Stewart AL, McDonald RH, Svendsen K., Prineas RJ, Liebson PR Relationships of quality-of-life measures to long-term lifestyle and drug treatment in the Treatment of Mild Hypertension Study / / Arch Intern Med. 1997; 157: 638-48.
3. Dahlof B., Sever PS, Poulter NR et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Published online September 4, 2005.
4. Hansson L., Hedner T., Lund-Johansen P., Kjeldsen S., Lindholm LH, Syvertsen JO, Lanke J., de Faire U., Dahlof B., Karlberg BE Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and ? -blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study // Lancet 2000; 356: 359-65.
5. Hansson L., Lindholm LH, Ekbom T., Dahlof B., Lanke J., Schersté B., Wester P.-O., Hedner T., de Faire U. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study // Lancet 1999; 354: 1751-6.
6. HOPE study investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients // N. Engl J. Med. 2000; 342: 145-53.
7. Poulter NP, Sever. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial // Caric Print Limited 2005; 108.
8. Pressel SL, Davis BR, Wright JT, The ALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic // J AMA 2002; 288: 2981-97.
9. Zanchetti A., Agabiti Rosei E., Dal Palu C., Leonetti G., Magnani B., Pessina A. The Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS): results of long-term randomized treatment with either verapamil or chlorthalidone on carotid intima-media thickness // J. Hypertens 1998; 16: 1667-76.
10. EURopean trial. On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study) // Lancet 2003 ; 362: 782-8.
11. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack // Lancet 2001; 358: 1033-41.

Читайте також