Органопротектівние властивості гіпотензивної терапії як профілактика розвитку «судинної» коморбидности

1. Вплив ранньої Фармакологічної органопротекціі на Розвиток ускладнень артеріальної гіпертензії в умовах...
2. матеріали дослідження
3. Методи дослідження
4. Результати дослідження
5. Висновки

Пошкодження органів-мішеней в результаті тривалого підвищення артеріального тиску (АТ) є самостійним і незалежним від ступеня артеріальної гіпертензії (АГ) фактором, який сприяє розвитку захворювань, супутніх їй, а також їх кумулятивних несприятливих наслідків.

Сценарій течії АГ (вплив захворювання на якість життя і прогноз хворого; наявність ускладнень і т. Д.) Залежить від багатьох чинників, в тому числі від своєчасно розпочатої фармакологічної органопротекціі, яка здатна комплексно впливати на основні ланки патогенезу АГ (-ангіотензин-альдостеронову , симпатоадреналову, калікреїн-кінінової системи, а також на натрій-залежний механізм підвищення артеріального тиску).

На ранніх стадіях АГ у пацієнтів з високим ризиком розвитку її ускладнень для тривалої терапії логічно вибирати гіпотензивні препарати, що володіють достатнім гіпотензивний ефект вже при призначенні низьких доз (профілактика гіпотонії і мінімізація небажаних явищ лікування), а також максимально вираженими органопротектівнимі властивостями. При цьому перевагу слід віддавати низькодозового фіксованим комбінаціям, які, безсумнівно, підвищують комплайенс і дисципліну хворих.

Основними принципами комбінування гіпотензивних препаратів є: потенціірованіе гіпотензивного ефекту одного речовини іншим; розширення спектра органопротекціі, так актуальною в зв'язку з поразкою при АГ ряду органів-мішеней; синергізм плейотропних впливів; а також максимально повне гальмування фундаментальних «китів» патогенезу АГ, а саме: симпатичної нервової системи (СНС), ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) і натрій-обсяг-залежного механізму підвищення артеріального тиску [1].

Пам'ятати про прихильність до лікування слід з першого контакту з хворим, так як задатки адекватного комплайенса повинні бути сформовані в порівняно молодому віці, коли пацієнти ще не вважають за потрібне регулярно приймати медикаменти і впевнені, що впораються з початковими проявами своїх захворювань (так званими «факторами ризику ») за допомогою відмови від шкідливих звичок, ведення спортивного способу життя і сили волі.

Безперечними перевагами різнобічних фіксованих комбінацій в терапії коморбідних хворих є, перш за все, відчутне підвищення прихильності пацієнта до лікування, поліпшення його переносимості і можливість привнести в нього додаткові медикаментозні агенти за рахунок зменшення числа таблеток і інших лікарських форм, прийнятих пацієнтом протягом доби.

Крім того, застосування фіксованих комбінацій, що містять в своєму складі збалансовані дози лікарських речовин, які не взаємодіють між собою на різних рівнях, звільняє лікаря від очевидних сумнівів у правильності своїх призначень з позиції безпечного поєднання даних медикаментів.

Закономірно, що подібні високоорганопротектівние фіксовані комбінації повинні бути присутніми в лікарських формулярах лікувально-профілактичних установ і призначатися хворим як з початковими проявами АГ, так і пацієнтам з високим ризиком розвитку її ускладнень.

Одним із сучасних багатокомпонентних низькодозового вітчизняних лікарських засобів, спрямованих на підвищення комплайенса хворих АГ 1-й і 2-го ступеня, є препарат Гіпотеф.

Непідробний інтерес дослідників і лікарів до даного препарату пов'язаний перш за все з його унікальним складом і здатністю до комплексної цито- і органопротекціі.

Вплив ранньої Фармакологічної органопротекціі на Розвиток ускладнень артеріальної гіпертензії в умовах низької прихильності до лікування (ФОРСАЖ)

Метою дослідження було визначити вплив ранньої фармакологічної органопротекціі на перебіг основного захворювання, якість життя і прогноз хворих на артеріальну гіпертензію 1-2 ступенів.

Завдання дослідження:

• вивчити спектр органопротектівних властивостей різних лікарських препаратів (в т. ч. комбіновані), що застосовуються в терапії АГ;
• вивчити особливості органопротекціі, наданої фіксованою низькодозового комбінацією еналаприлу, метопрололу тартрату, індапаміду та винпоцетина (препарат Гіпотеф);
• визначити ефективність і безпеку даної фіксованої комбінації.

матеріали дослідження

Автори провели ретроспективний аналіз медичної документації 517 амбулаторних пацієнтів працездатного віку (середній вік 51,8 ± 4,3 року) з верифікованим діагнозом АГ 1-й і 2-го ступеня і додатковими факторами ризику розвитку серцево-судинних захворювань (ССЗ) (в т . ч. надлишкова маса тіла, дисліпідемія, часті стреси на роботі і вдома, малорухливий спосіб життя, куріння і т. д.).

Дані пацієнти не переносили кардіо- та цереброваскулярних катастроф (інсульт, інфаркт міокарда, транзиторна ішемічна атака, гострий коронарний синдром, тромбоемболія легеневої артерії), а також хірургічних втручань на судинах; не мали важких декомпенсованих захворювань, хронічних звичних інтоксикацій (крім куріння), а також ознак активної інфекції, включаючи гнійні процеси, туберкульоз і інфекційний ендокардит.

Відповідно до сучасних рекомендацій Європейського товариства кардіологів (European Society of Cardiology, ESC) [2] і Російського кардіологічного товариства (РКО) [3] подібним пацієнтам слід займатися модифікацією свого способу життя, а також корекцією і усуненням факторів, що привертають до розвитку ССЗ. З метою первинної профілактики ССЗ їм рекомендується щодня отримувати планову консервативну терапію АГ, в складі якої повинні бути сучасні ефективні і безпечні антигіпертензивні препарати, що володіють органопротектівнимі і плейотропними властивостями (як в режимі монотерапії, так і у вигляді комбінацій (в т. Ч. Фіксованих) ).

Так, з 517 чоловік 284 пацієнта (54,9%) деякий час тому почали отримувати гіпотензивні препарати в режимі монотерапії, а 233 пацієнта (45,1%) - у вигляді комбінацій. З 233 осіб, які перебувають на комбінованої терапії, 113 пацієнтів (48,5%) лікувалися комбінаціями роздільних препаратів, а 120 пацієнтів (51,5%) - фіксованими комбінаціями. Деталізація основних класів гіпотензивних препаратів представлена ​​в табл. 1.

У спостережувану групу (група 1) увійшли додаткові 70 пацієнтів (40 чоловіків (57,1%) і 30 жінок (42,9%), середній вік 52,6 ± 3,9 року), які отримували фіксовану низькодозового комбінацію Гіпотеф, що включає 5 мг еналаприлу; 25 мг метопрололу тартрату; 0,75 мг індапаміду і 2,5 мг вінпоцетину). Дана фіксована комбінація була призначена пацієнтам їхніми лікарями на свій розсуд до включення в справжню неінтервенційних програму.

Для вивчення ефективності та безпеки терапії, що проводиться у пацієнтів групи 1, з пацієнтів, які увійшли в ретроспективний аналіз (n = 517), була сформована така ж за чисельністю група порівняння (група 2), до якої увійшли хворі (n = 70), зіставні з пацієнтами з групи 1 за віком (середній вік 50,1 ± 4,2 року), статтю (33 чоловіки (47,1%) і 37 жінок (52,9%)), ступеня тяжкості АГ, набору і вираженості факторів ризику , а також спектру, давності і тяжкості супутніх захворювань (p> 0,05).

Подальше спостереження автори проводили за 140 хворими: 70 пацієнтами групи 1 (комбінована гіпотензивна терапія 5 мг еналаприлу, 25 мг метопрололу тартрату, 0,75 мг індапаміду і 2,5 мг вінпоцетину) і 70 пацієнтами групи 2 (стандартна комбінована гіпотензивна терапія в середніх дозах один раз в день) (табл. 2).

Порівняння факторів ризику і соматичного статусу у спостережуваних пацієнтів представлено в табл. 3.

Після зіставлення тяжкості коморбідної патології з опитувальником CIRS сумарний бал для пацієнтів групи 1 склав 9,6, а пацієнтів групи 2 - 10,8 (p <0,05). Таким чином, в обох підгрупах тяжкість коморбидности була приблизно однакова і відповідала легкому ступені.

У зв'язку з основною і супутньою патологією всі пацієнти отримували комплексну медикаментозну терапію, яка була порівнянна в основній і контрольній групах (p> 0,05) (табл. 4).

Середня кількість міжнародних непатентованих найменувань (МНН), прийнятих одним хворим в групі 1 як доповнення до лікування основного захворювання, склало 2,7, а в групі 2 - 2,4 (p> 0,05).

Таким чином, починаючи з молодого і середнього віку у більшості пацієнтів присутній ряд факторів ризику, які не сприймаються ними як початкових проявів неускладненого перебігу їхніх потенційних захворювань, а також є множинні передумови для появи феноменів, що супроводжують майбутню коморбідних патології (полипрагмазия, низький комплаєнс, безконтрольний прийом медикаментів, відсутність самоконтролю симптомів захворювань).

Методи дослідження

Оцінку клінічних (частота серцевих скорочень (ЧСС)); рівень систолічного (САТ) і діастолічного (ДАТ) артеріального тиску; прихильність до терапії) і лабораторних (загальний і біохімічний аналіз крові) параметрів проводили початково, а також через 6 місяців (180 днів) і 12 місяців (360 днів) після підписання інформованої згоди. Оцінку інструментальних (основні показники ехокардіографії (ЕХО-КГ); системної артеріальної жорсткості (індекс CAVI); ультразвукової доплерографії (УЗДГ) магістральних артерій голови; добового моніторування АТ (ДМАТ)) параметрів проводили початково, а також через 12 місяців (360 днів) після підписання інформованої згоди.

Синопсис спостережної програми представлений в табл. 5.

Скринінгові процедури мали на увазі загальноклінічний огляд хворого, збір скарг та анамнезу, виявлення АГ 1-й і 2-го ступеня на тлі загальноприйнятих факторів ризику (паління, дисліпідемія, стреси, схильність до тахікардії, малорухливий спосіб життя і т. Д.), А також отримання письмової інформованої згоди пацієнта на участь в цьому наглядовій дослідженні, що включає вказівку на мінімальне навантаження на хворого.

Збір інформації про небажані явища починався з моменту підписання пацієнтом інформованої згоди.

Статистичну обробку результатів здійснювали в програмах Microsoft Excel і Statistica (version 6.0) із застосуванням таких статистичних методик: обчислення середнього значення, обчислення стандартного відхилення, розрахунок достовірності та критерію Стьюдента, побудова діаграм та гістограм.

Відмінності між групами вважали достовірно значущими при p <0,05.

Результати дослідження

За 360 днів амбулаторного спостереження в порівнюваних групах зазнало зміна більшість моніторіруемих параметрів.

У жодній із спостережуваних груп / підгруп випадків смерті (від будь-якої причини), а також випадків розвитку судинних «катастроф» зафіксовано не було.

У всіх моніторіруемих хворих АГ за час спостереження відзначалося виразне зниження цифр як систолічного (САТ), так і діастолічного (ДАТ) артеріального тиску (рис. 1 і 2).

Як видно з рис. 1, в групі 1 динаміка зниження САД склала 11,1%, (p <0,05), а в групі 2 - 10,7% (p <0,05). Відмінності в зниженні САД між що спостерігаються групами були недостовірними (p> 0,05).

Як випливає з рис. 2, в групі 1 ДАТ знизилося на 10,3% (p <0,05), а в групі 2 - на 10,1% (p <0,05). Відмінності в зниженні ДАТ між що спостерігаються групами були недостовірними (p> 0,05).

Для більш повної оцінки гіпотензивного ефекту порівнюваних комбінацій двічі за рік всім пацієнтам було проведено ДМАТ, результати якого представлені в табл. 6.

Як випливає з табл. 6, в обох спостережуваних групах відзначалося достовірне зниження денного і нічного САД, нічного ДАТ, пульсового АТ (ПАД), добового індексу (СІ) САТ і ДАТ, індексу часу (ІВ) САТ і ДАТ, а також денний варіабельності САТ (p <0 , 05). Різниця між групами по динаміці даних показників було незначним (p> 0,05).

Таким чином, комбінація еналаприлу, індапаміду, метопрололу тартрату і винпоцетина при правильному режимі дозування, титрации дози і дотриманні комплайенса пацієнтами показала гіпотензивний ефект, який можна порівняти з таким більшості сучасних комбінацій (в т. Ч. Фіксованих).

Повертаючись до режиму дозування, початково цю комбінацію 56 осіб отримували у вигляді прийому один раз в день, а 14 пацієнтів - двічі в день. До 180-го дня було відзначено, що подвоєння дози препарату потрібно ще 23 хворим, а до 360-го дня - ще 21 пацієнту. В результаті до завершення спостереження Гіпотеф двічі на добу брали 58 (82,9%) з 70 хворих, при цьому ні у одного моніторіруемого пацієнта не було відзначено різке або надмірного зниження артеріального тиску, а також випадків гіпотонії, що свідчить про безпеку даної комбінації в терапії АГ.

З 70 пацієнтів групи 2 до 360-го дня призначену один раз в день комбіновану гіпотензивну терапію довелося видозмінювати 48 хворим (68,6%): посилювати ранковий прийом введенням додаткового прийому одного з компонентів лікування ввечері і / або ділити фіксовану комбінацію на окремі компоненти, при цьому в групі 2 констатовано 3 випадки гіпотонії (p> 0,05), що не спричинили відмову від призначеної терапії, але зажадали корекції режиму її дозування і кратності прийому.

З огляду на дані результати, слід зробити висновок про м'який гіпотензивний ефект препарату Гіпотеф, який обумовлений низькими дозами його складових, а також, ймовірно, про його недостатню ефективність в якості препарату вибору у хворих, які потребують посилення раніше призначеної гіпотензивної терапії, в т. Ч. у пацієнтів з погано контрольованою, рефрактерної і важкої АГ 3-го ступеня.

Говорячи про прихильність до лікування, до 360-го дня спостереження регулярного прийому раніше призначені гіпотензивні препарати продовжували справно приймати 106 з 140 пацієнтів з АГ 1-й і 2-го ступеня. Значить, від проведеної терапії повністю (самостійна припинення вживання препарату і / або заміна препарату лікарем) або частково (пропущений черговий прийом ліків) в цілому відмовилися 34 пацієнта: 15 осіб (44,1%) з групи 1 і 19 осіб (55, 9%) з групи 2 (рис. 3).

Як випливає з рис. 3, чотирьохкомпонентної фіксована комбінація зберігала комплайенс пацієнтів на високому рівні на 11,8% ефективніше більшості подвійних комбінацій (p <0,05).

Таким чином, відносно комплайенса фіксовані комбінації в черговий раз зафіксували свою перевагу перед монотерапією, при цьому комбінаціям з більшою кількістю компонентів пацієнти, по-видимому, віддають більшу перевагу, ніж подвійним комбінаціям, що пов'язано з бажанням хворих приймати меншу кількість таблеток в день.

За рік спостереження за 140 пацієнтами сталося 16 неускладнених гіпертонічних кризів, які зажадали заміни терапії: 7 випадків (43,8%) в групі 1 і 9 випадків в групі 2 (56,2%). Екстрена госпіталізація з приводу раптового неускладненого підвищення артеріального тиску була потрібна 2 з 7 пацієнтів в групі 1 і 3 з 9 пацієнтів в групі 2. Відмінності за частотою розвитку неускладненого гіпертонічного кризу і пов'язаної з ним екстреної госпіталізації були недостовірними (p> 0,05).

Як видно з табл. 6, за час спостереження пацієнти обох груп відзначали зниження ЧСС, однак більш виразним воно було в групі 1, що одержувала Гіпотеф (рис. 4).

Як видно з рис. 4, в групі 1 динаміка зниження ЧСС склала 13,5% (p <0,05), а в групі 2 - 6,3% (p> 0,05). Різниця ступеня зниження ЧСС між що спостерігаються групами склало 7,2% (p <0,05), що, з великою ймовірністю, обумовлено наявністю в терапії пацієнтів групи 1 бета-адреноблокатора.

Таким чином, з огляду на достатній негативний хронотропний ефект 25 мг метопрололу тартрату, однією з клініко-фармакологічних ніш даної комбінації є АГ 1-й і 2-го ступеня у пацієнтів зі схильністю до тахікардії.

За 360 днів амбулаторного спостереження двічі у всіх пацієнтів були оцінені такі ехокардіографічні параметри, як фракція викиду (ФВЛШ) та маса міокарда лівого шлуночка (ММЛЖ), їх динаміка відображена на рис. 5 і 6.

Як видно з даних, представлених на рис. 5 і 6, в залежності від варіанту терапії за час амбулаторного спостереження (початково і через 360 днів) практично не розрізнялися як річна динаміка ФВЛШ (збільшення на 2,6% в групі 1 (p> 0,05), збільшення на 3,5 % в групі 2 (p> 0,05)), так і ММЛЖ (зменшення на 0,8% в групі 1 (p> 0,05), зменшення на 0,6% в групі 2 (p> 0,05) ).

Таким чином, фіксована низькодозового комбінація еналаприлу, індапаміду, метопрололу тартрату і винпоцетина продемонструвала власні Кардіопротектівние властивості (контроль артеріального тиску, нормалізація варіабельності АТ, контроль ЧСС, зменшення числа екстрасистол, уповільнення прогресування ремоделювання лівого шлуночка, профілактика систолічної дисфункції), зіставні з такими у основних раціональних гіпотензивних комбінацій, доступних для призначення в даний час.

На додаток до інструментальних методів обстеження всім пацієнтам двічі за допомогою вимірювання серцево-лодижечно судинного індексу (CAVI) була оцінена динаміка системної артеріальної жорсткості (рис. 7).

Як видно з кривих на рис. 7, у пацієнтів з АГ 1-й і 2-го ступеня і наявністю факторів ризику серцево-судинних захворювань і їх ускладнень, вихідні значення індексу CAVI були підвищені трохи. На тлі модифікації способу життя та комбінованої гіпотензивної терапії, що включає в себе блокатори кальцієвих каналів, споріднені діуретики та інші препарати, здатні зменшувати судинну жорсткість, даний показник зменшився протягом року в обох групах. Так, в групі 1 системна артеріальна жорсткість знизилася на 22,1% (p <0,05), а в групі 2 - на 15,3% (p <0,05). Динаміка зниження показників серцево-лодижечно судинного індексу між групами склала 6,8% (p <0,05).

На додаток до індексу CAVI всім хворим за період спостереження двічі проведена УЗДГ магістральних судин голови та шиї (загальні сонні артерії (ЗЗА), среднемозгового артерії (СМА), хребетні артерії (ПА)), яка виявила відсутність негативної церебральної динаміки, пов'язаної із збереженням на колишньому рівні їх просвіту, товщини і структури стінок, а також лінійної швидкості кровотоку (табл. 7).

Таким чином, Гіпотеф за умови корекції способу життя і усунення негативного впливу факторів ризику здатний надавати власні ангио- і церебропротектівние ефекти (зниження системної і церебральної артеріальної судинної жорсткості, вазодилатація магістральних судин голови і шиї), зіставні і перевищують такі у більшості сучасних гіпотензивних комбінацій, що робить його препаратом вибору для профілактики і базової терапії когнітивних порушень.

Вивчення лабораторної динаміки більшості показників загального та біохімічного аналізів крові продемонструвало безпеку сучасних гіпотензивних препаратів, в т.ч. в складі комбінацій щодо негативного впливу на них (табл. 8).

Так, на тлі гіпотензивної терапії середні величини показників, представлених в табл. 8, не зазнали достовірних змін як всередині будь-якої групи, так і при зіставленні груп. При цьому, як випливає з табл. 8, єдиним параметром, що змінилися за 360 днів терапії в позитивну сторону, була швидкість клубочкової фільтрації (СКФ), яка збільшилася на 9,6% в групі 1 (p <0,05) і на 9,8% в групі 2 (p <0,05). Відмінності між групами по динаміці СКФ були недостовірними (p> 0,05).

Таким чином, фіксована комбінація еналаприлу, індапаміду, метопрололу тартрату і винпоцетина показала здатність до опосередкованої нефропротекції (підвищення швидкості клубочкової фільтрації), порівнянної з такою у широкого кола сучасних гіпотензивних лікарських засобів.

У той же час слід пам'ятати, що нирками здійснюється елімінація 20% незміненого еналаприлу (+ до 40% його метаболітів), 5% незміненого индапамида (+ до 80% його метаболітів) і лише 5% метопрололу тартрату, що, з одного боку, вимагає індивідуального підбору і титрации їх доз (крім метопрололу тартрату) при лікуванні хворих з нирковою дисфункцією, а, з іншого боку, від початку низькі дози інгредієнтів в складі препарату Гіпотеф можуть бути додатковим аргументом на користь його ниркової безпеки.

Висновки

У хворих середнього (працездатного) віку АГ 1-й і 2-го ступеня, що мають множинні фактори ризику розвитку серцево-судинних захворювань і їх ускладнень, стартова терапія фіксованої комбінацією, що містить низькі дози еналаприлу, індапаміду, метопрололу тартрату і винпоцетина (в складі препарату Гіпотеф, прийнятого всередину один або два рази на день), [4] забезпечує належну прихильність до лікування; ефективно і м'яко знижує артеріальний тиск; володіє високим профілем безпеки щодо ліпідного, вуглеводного і водно-електролітного профілів; а також характеризується рядом органопротектівних властивостей, що сприяють:

• підвищення ефективності початкової терапії ішемічної хвороби серця (уповільнення прогресування системної судинної жорсткості, зменшення частоти серцевих скорочень);
• профілактиці формування хронічної серцевої недостатності (уповільнення ремоделювання міокарда лівого шлуночка, зменшення кількості екстрасистол та інших випадків перебоїв в роботі серця);
• запобігання розвитку хронічної ішемії головного мозку (уповільнення прогресування церебрального атеросклерозу, забезпечення церебральної вазодилатації);
• первинну профілактику судинних «катастроф» (контроль стабільності АТ, зменшення варіабельності АТ, контроль частоти серцевих скорочень, підвищення СКФ);
• поліпшенню якості життя хворих (полегшення клінічного перебігу АГ; попередження раннього ураження органів-мішеней; зменшення числа медикаментів, прийнятих протягом дня).

література

1. Wald DS, Law M., Morris JK et al. Combination Therapy Versus Monotherapy in Reducing Blood Pressure: Meta-analysis on 11000 Participants from 42 Trials // The American Journal of Medicine. 2009 122, 290-300.
2. ESH / ESC Guidelines for the management of arterial hypertension // European Heart Journal. 2013, 34, 2159-2219 (doi: 10.1093 / eurheartj / eht151);
3. Клінічні рекомендації «Діагностика і лікування артеріальної гіпертензії» Російського медичного товариства з артеріальної гіпертонії, 2013.
4. Скотарів А. С., Селезньова М. Г., Хамурзова М. А. Обгрунтоване призначення комбінованої терапії (на прикладі артеріальної гіпертензії) як завдання клінічного фармаколога // Лікуючий Лікар. 2016, № 2, с. 30-35.

А. С. Скотников *, 1, кандидат медичних наук
М. А. Хамурзова **

* ФГБОУ ВО Перший МГМУ ім. І. М. Сеченова МОЗ РФ, Москва
** ГБУЗ ДП № 6 ДЗМ, Москва

1 Контактна інформація: [email protected]

Купити номер з цією статтей в pdf